Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025). Chương 18. Hội chứng Cushing

 Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025) – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng Handbook of Inpatient Endocrinology, 2nd edition Tác giả: Rajesh K. Garg, James V. Hennessey, Jeffrey R. Garber. Nhà xuất bản: Springer, 2025 Chương 18: Hội chứng Cushing (Cushing’s Syndrome) Brandon P. Galm và Nicholas A. Tritos Cân nhắc xét nghiệm Hội chứng Cushing khi bệnh nhân có một loạt các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý, các triệu chứng hoặc đặc điểm bất thường so với tuổi (ví dụ, tăng huyết áp hoặc loãng xương ở bệnh nhân trẻ), có khối u tuyến yên, hoặc khối u tuyến thượng thận. Cân nhắc xét nghiệm hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS) trong bối cảnh có một loạt các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý (Bảng 18.1), mặc dù nhiều triệu chứng trong số đó không đặc hiệu, và trong bối cảnh có các triệu chứng hoặc đặc điểm bất thường so với tuổi của bệnh nhân, chẳng hạn như tăng huyết áp hoặc loãng xương không giải thích được ở một bệnh nhân trẻ tuổi. Các đặc điểm có tính phân biệt cao nhất (đặc hiệu nhưng không nhạy) là các vết rạn da màu đỏ/tím rộng >1 cm, yếu cơ gốc chi, Mặt đỏ bừng, các vết bầm tím tự phát, và béo phì trung tâm không cân đối. Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người bị CS lạc chỗ có biểu hiện sinh hóa nặng, có thể biểu hiện trong tình trạng dị hóa, với sụt cân, teo cơ, phù, và hạ kali máu nặng. Ngoài ra, hãy cân nhắc xét nghiệm CS nếu bệnh nhân có một tổn thương tình cờ ở tuyến yên gợi ý u tuyến. Hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị rằng những bệnh nhân có khối u thượng thận tình cờ nên được xét nghiệm CS, thường bằng nghiệm pháp ức chế dexamethasone 1 mg liều thấp (1 mg dexamethasone suppression test – DST). Bảng 18.1. Các đặc điểm của Hội chứng Cushing Phân loại Đặc điểm lâm sàng Chuyển hóa – Béo phì trung tâm – Tăng đường huyết / đái tháo đường – Tăng triglycerid máu – Mặt đỏ bừng (facial plethora) – Phân bố lại mỡ: bướu trâu, đầy hố trên đòn, mặt tròn Tim mạch – Tăng huyết áp – Nhồi máu cơ tim – Bệnh cơ tim – Đột quỵ – Huyết khối tĩnh mạch Dị hóa – Yếu cơ gốc chi – Loãng xương / mất xương – Vết rạn da (striae) – Vết bầm tím dễ xuất hiện – Da mỏng – Sụt cân Suy sinh dục – Giảm khả năng sinh sản – Giảm ham muốn tình dục – Kinh nguyệt không đều Tác dụng mineralocorticoid – Hạ kali máu – Nhiễm kiềm chuyển hóa – Tăng huyết áp – Phù Tăng androgen (nữ) – Mụn trứng cá – Rậm lông – Thiểu kinh Tâm thần – thần kinh – Trầm cảm – Cảm xúc không ổn định – Thay đổi nhận thức – Lơ mơ – Mất ngủ – Loạn thần Khác – Sỏi thận – Nhiễm trùng tái phát – Lồi mắt – Hoại tử vô mạch (xương) – Tăng sắc tố da (nếu phụ thuộc ACTH) Trẻ em – Giảm tốc độ tăng trưởng – Thay đổi thời điểm dậy thì Sử dụng Glucocorticoid ngoại sinh là nguyên nhân phổ biến nhất của Hội chứng Cushing trong dân số chung và luôn phải được xem xét đầu tiên trong quá trình đánh giá bệnh nhân nghi ngờ tăng cortisol máu. Việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh (exogenous glucocorticoids) là nguyên nhân phổ biến nhất của CS. Điều này bao gồm bất kỳ đường dùng nào, chẳng hạn như uống, bôi tại chỗ, hít, tiêm nội khớp, và đặt trực tràng. Hãy chắc chắn hỏi về các mũi tiêm khớp (bao gồm cả cột sống) trong vài tháng qua. Hãy chắc chắn hỏi về các chất ức chế mạnh cytochrome P450 (CYP450), đặc biệt là ritonavir hoặc cobicistat (liệu pháp kháng retrovirus), vì chúng làm tăng nguy cơ CS khi sử dụng steroid ngoại sinh. Cũng cần hỏi về các chất bổ sung thảo dược hoặc tự nhiên. Megestrol acetate (Megace®), một chất kích thích ăn ngon, có hoạt tính glucocorticoid và có thể gây ra CS. Bệnh nhân dùng steroid ngoại sinh có thể có vẻ ngoài giống Cushing với bằng chứng sinh hóa về suy thượng thận do ức chế trục tuyến yên-thượng thận, bao gồm nồng độ cortisol huyết thanh buổi sáng thấp hoặc không thể phát hiện được (nếu glucocorticoid ngoại sinh có ít phản ứng chéo với cortisol trong xét nghiệm) và ACTH huyết tương thấp. Glucocorticoid ngoại sinh có thể được phát hiện trong các mẫu nước tiểu được phân tích bằng sắc ký lỏng khối phổ song song, mặc dù xét nghiệm này hiếm khi cần thiết trong thực hành lâm sàng. Hội chứng Cushing Nội sinh có thể do các tổn thương của Tuyến yên (“Bệnh Cushing”), Tuyến thượng thận, hoặc các cơ quan khác (Khối u tiết ACTH lạc chỗ). Các nguyên nhân của CS nội sinh được trình bày trong Bảng 18.2. Bảng 18.2. Các nguyên nhân của Hội chứng Cushing nội sinh Loại Nguồn gốc Nguyên nhân (% tổng số) Đặc điểm lâm sàng Phụ thuộc ACTH Tuyến yên (≈70%) U tuyến yên (Bệnh Cushing; Cushing’s disease) – Nữ gấp 3–5 lần nam – Đỉnh tuổi: 20–30 – 90–95% là u nhỏ (microadenoma) Lạc chỗ ACTH (≈10%) Ung thư phổi tế bào nhỏ – Đỉnh tuổi: 40–50 – Đặc biệt ở người hút thuốc U carcinoid / u thần kinh–nội tiết (phế quản, tuyến ức, tiêu hóa) – Đỉnh tuổi: 20–30 Các nguyên nhân khác (hiếm) – Có thể kèm hội chứng cận ung thư khác Không phụ thuộc ACTH Thượng thận (≈20%) U tuyến thượng thận (≈60%) – Nữ gấp 4–8 lần nam – Đỉnh tuổi: 30–40 Ung thư biểu mô tuyến thượng thận (≈40%) – Nữ gấp 1–3 lần nam – Đỉnh tuổi: 40–50 – Thường là khối u lớn – Có thể đồng tiết androgen Tăng sản thượng thận dạng nốt hai bên (<1%) – Có thể mang tính gia đình – Liên quan đến phức hợp Carney – Bao gồm: tăng sản đại nốt hai bên, bệnh vỏ thượng thận dạng nốt sắc tố nguyên phát Việc xét nghiệm chẩn đoán nên được hoãn lại đến ngoại trú trừ khi bệnh nhân có các biểu hiện cấp tính hoặc các bệnh đồng mắc nghiêm trọng có khả năng liên quan đến tăng cortisol máu. Nên hoãn việc xét nghiệm CS đến môi trường ngoại trú, nếu có thể (ví dụ, khối u thượng thận hoặc tuyến yên tình cờ), vì nhiều xét nghiệm có thể khó diễn giải ở bệnh nhân nhập viện và có thể chưa được xác thực đầy đủ trong quần thể này. Tăng cortisol máu không do khối u (hội chứng giả Cushing) có thể thấy ở bệnh nhân béo phì nặng và trong tình trạng căng thẳng và bệnh tật cấp tính, bao gồm trầm cảm, đái tháo đường kiểm soát kém, nghiện rượu và suy dinh dưỡng, và 50–80% sẽ có kết quả xét nghiệm CS bất thường. Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhớ là những bệnh nhân có biểu hiện cấp tính hoặc các bệnh đồng mắc nghiêm trọng (như nhiễm trùng huyết, loạn thần, hoặc hạ kali máu nặng không giải thích được kèm theo suy kiệt) bị nghi ngờ có tăng cortisol máu cần được đánh giá và quản lý khẩn cấp trong môi trường nội trú. Xác nhận tình trạng tăng cortisol máu bệnh lý, tự chủ là bước đầu tiên. Yêu cầu xét nghiệm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ (UFC) (ít nhất 2 mẫu), cortisol nước bọt đêm muộn (LNSC) (ít nhất 2 mẫu), và/hoặc nghiệm pháp ức chế dexamethasone 1 mg liều thấp (DST). Cần đo creatinin và thể tích nước tiểu cùng với xét nghiệm UFC để đảm bảo việc thu thập mẫu đầy đủ (creatinin và thể tích nên nằm trong giới hạn tham chiếu) và loại trừ thể tích nước tiểu cao là nguyên nhân gây tăng UFC giả. Nghiệm pháp DST 1 mg thường được thực hiện bằng cách cho uống 1 mg dexamethasone vào lúc 11 giờ tối hoặc nửa đêm và sau đó đo cortisol huyết thanh vào 8 giờ sáng hôm sau. Cân nhắc đo nồng độ dexamethasone huyết tương trong quá trình DST để đảm bảo bệnh nhân đã tiếp xúc đủ với thuốc trong quá trình xét nghiệm. Nghiệm pháp DST 2 ngày thường được hoãn lại đến ngoại trú. Cần có ít nhất 2 xét nghiệm khác nhau dương tính trước khi xác nhận tình trạng tăng cortisol máu bệnh lý. Có thể thấy sự dao động đáng kể của sự tiết cortisol, đặc biệt trong bối cảnh CS có chu kỳ. LNSC hiếm khi được thực hiện trong bệnh viện do thời gian trả kết quả chậm. Các đặc điểm của xét nghiệm được trình bày trong Bảng 18.3. Bảng 18.3. Các xét nghiệm ban đầu được sử dụng để đánh giá tăng cortisol máu bệnh lý (Hội chứng Cushing) Xét nghiệm Ngưỡng cắt Độ nhạy Độ đặc hiệu Dương tính giả Âm tính giả Nghiệm pháp ức chế dexamethasone 1 mg (DST 1mg) >1.8 μg/dL (>50 nmol/L) 97–99% 80–90% – Estrogen (thuốc tránh thai) – Chất cảm ứng CYP450 – Người chuyển hóa nhanh – Chất ức chế CYP450 Cortisol tự do niệu 24 giờ (UFC) > giới hạn trên bình thường 85–95% 85–95% – Uống >5 L dịch/ngày – Một số thuốc – Giảm GFR Cortisol nước bọt đêm muộn (LNSC) > giới hạn trên bình thường 90–95% 85–95% – Hút thuốc lá – Dùng cam thảo – Thay đổi chu kỳ ngủ–thức (ít gặp, không đặc hiệu) Đo ACTH huyết tương để định hướng các thăm dò tiếp theo. Một khi CS đã được xác nhận, hãy đo ACTH huyết tương để xác định xem CS là phụ thuộc ACTH hay không phụ thuộc ACTH. ACTH được lấy mẫu tối ưu vào buổi sáng. Đảm bảo rằng ACTH được thu thập đúng cách, vì nó bị phân hủy nhanh chóng và cần được đặt trên đá ngay sau khi lấy mẫu. Cân nhắc phân tích ACTH bằng một xét nghiệm khác nếu mẫu ban đầu được chạy trên xét nghiệm Siemens Immulite, vì đã có báo cáo về kết quả ACTH tăng giả (do các kháng thể gây nhiễu) với xét nghiệm này. Mặc dù hiếm khi được báo cáo, cũng cần xem xét ảnh hưởng của việc bổ sung biotin liều cao đối với nồng độ ACTH (thường giảm giả) và cortisol (thường tăng giả) khi được đo bằng các xét nghiệm miễn dịch; để tránh nhiễu xét nghiệm, nên ngưng biotin ít nhất 3 ngày trước khi lấy máu. CS là phụ thuộc ACTH nếu ACTH bình thường một cách không phù hợp hoặc cao (>20 pg/mL), trong khi nó là không phụ thuộc ACTH nếu ACTH bị ức chế (<5 pg/mL) ở một bệnh nhân có tăng cortisol máu đang hoạt động. Các mức trung gian (5–20 pg/mL) có thể đại diện cho một trong hai khả năng, nhưng thường là phụ thuộc ACTH. Yêu cầu MRI tuyến yên trong Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH. Yêu cầu MRI tuyến yên để tìm kiếm u tuyến yên, mặc dù phương pháp này có thể bỏ sót 40–50% các u tuyến nhỏ gây ra CS. Cần nhớ rằng u tuyến yên tình cờ xảy ra ở khoảng 10% dân số chung. Trừ khi có một u tuyến >6–10 mm, hãy tiến hành lấy mẫu máu xoang đá dưới (inferior petrosal sinus sampling – IPSS) để phân biệt giữa CS do tuyến yên và CS lạc chỗ. Nghiệm pháp DST liều cao đôi khi cũng được sử dụng, nhưng có độ đặc hiệu thấp (~67%) và kết quả thường cần được xác nhận bằng IPSS. Đối với CS lạc chỗ, hãy yêu cầu CT ngực, bụng và chậu. Nếu điều này không xác định được nguồn gốc, có thể cần đến chẩn đoán hình ảnh hạt nhân chức năng (xạ hình octreotide, FDG PET, F-DOPA PET, hoặc gallium DOTATATE PET). Chẩn đoán hình ảnh cho CS lạc chỗ có thể có nên được ưu tiên hơn chẩn đoán hình ảnh tuyến yên ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng gợi ý mạnh mẽ một khối u lạc chỗ. Yêu cầu chẩn đoán hình ảnh tuyến thượng thận trong Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH. Yêu cầu chẩn đoán hình ảnh tuyến thượng thận (CT hoặc MRI) để tìm kiếm khối u thượng thận. Cần nhận biết rằng u thượng thận tình cờ xảy ra ở khoảng 5–10% dân số, nhưng có nhiều khả năng là nguồn gốc của CS khi có tăng cortisol máu và ACTH bị ức chế. Bệnh nhân bị CS không phụ thuộc ACTH và có tổn thương thượng thận hai bên có thể cần lấy…