Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025). Chương 24. Hạ đường huyết ở Bệnh nhân không mắc Đái tháo đường

 Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025) – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Handbook of Inpatient Endocrinology, 2nd edition
Tác giả: Rajesh K. Garg, James V. Hennessey, Jeffrey R. Garber. Nhà xuất bản: Springer, 2025

Chương 24: Hạ đường huyết ở Bệnh nhân không mắc Đái tháo đường

Rajesh K. Garg
Hypoglycemia in Patients Without Diabetes

Chẩn đoán Hạ đường huyết ở Bệnh nhân không có Bệnh cấp tính hoặc mạn tính nặng

Các triệu chứng và dấu hiệu của hạ đường huyết có thể không đặc hiệu. Do đó, cần phải thỏa mãn tam chứng Whipple (Whipple’s triad) để đưa ra chẩn đoán hạ đường huyết. Tam chứng Whipple bao gồm:

1. Nồng độ đường huyết thấp.
2. Sự hiện diện của các triệu chứng hoặc dấu hiệu của hạ đường huyết tại thời điểm đường huyết thấp.
3. Sự hồi phục các triệu chứng hoặc dấu hiệu sau khi nâng đường huyết lên.

Chẩn đoán ở Bệnh nhân có Bệnh nặng

Bệnh nhân nặng có thể không cảm nhận được các triệu chứng hoặc biểu hiện các dấu hiệu của hạ đường huyết. Do đó, bất kỳ kết quả đường huyết xét nghiệm nào <55 mg/dL (<3.1 mmol/L) đều cần được đánh giá ở người bệnh nặng vì hạ đường huyết có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, hạ đường huyết ở người bệnh nặng thường không phải do tăng insulin máu nội sinh.

Theo dõi Glucose liên tục để Chẩn đoán Hạ đường huyết tự phát

Các thiết bị theo dõi glucose liên tục (CGM), thường được sử dụng bởi bệnh nhân đái tháo đường, không nên được dùng để chẩn đoán hạ đường huyết. Độ chính xác của các thiết bị này không đủ cao trong khoảng đường huyết thấp. Việc sử dụng CGM thường dẫn đến chẩn đoán dương tính giả và các cuộc điều tra không cần thiết.

Các triệu chứng và Dấu hiệu của Hạ đường huyết

Các triệu chứng và dấu hiệu của hạ đường huyết có thể được chia thành hai nhóm: thần kinh tự chủ (autonomic) và thiếu glucose não (neuroglycopenic). Các triệu chứng và dấu hiệu thần kinh tự chủ bao gồm đói, đánh trống ngực, lo lắng, nhịp tim nhanh, run, xanh xao hoặc đỏ bừng, và vã mồ hôi, xuất hiện sớm khi nồng độ đường huyết bắt đầu giảm. Các triệu chứng và dấu hiệu thiếu glucose não bao gồm thay đổi hành vi, lú lẫn, mất ý thức, và co giật, xuất hiện muộn hơn và ở mức đường huyết thấp hơn nhiều. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có các cơn hạ đường huyết thường xuyên, các triệu chứng thần kinh tự chủ có thể bị suy giảm, và do đó họ có thể biểu hiện bằng các triệu chứng thiếu glucose não.

Nguyên nhân gây Hạ đường huyết

Thuốc

Các loại thuốc phổ biến nhất gây hạ đường huyết là insulin hoặc các thuốc kích thích tiết insulin và rượu. Tuy nhiên, danh sách các loại thuốc liên quan đến hạ đường huyết rất dài và không ngừng tăng lên. Cần kiểm tra tất cả các loại thuốc hiện tại mà bệnh nhân đang dùng có khả năng gây hạ đường huyết. Tuy nhiên, bằng chứng về mối liên quan giữa hầu hết các loại thuốc và hạ đường huyết khá yếu. Do đó, trong nhiều trường hợp, chẩn đoán hạ đường huyết do thuốc chỉ có thể được thực hiện sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác. Thông thường, thuốc là một yếu tố góp phần gây ra hạ đường huyết do một vấn đề chính khác, như suy cơ quan.

Suy cơ quan như Suy tim, Suy thận, hoặc Suy gan

Gan là cơ quan tân tạo glucose chính, với thận góp một phần vào quá trình tân tạo glucose. Do đó, hạ đường huyết phổ biến khi có suy gan, và nguy cơ hạ đường huyết tăng lên khi có suy thận. Suy tim nặng có thể gây hạ đường huyết do suy dinh dưỡng và sung huyết gan.

Nhiễm trùng huyết và Suy thượng thận hoặc Suy tuyến yên đều có liên quan đến Hạ đường huyết

Bệnh nặng thường rõ ràng trong bối cảnh này. Cần có chỉ số nghi ngờ cao và xét nghiệm có mục tiêu để loại trừ suy thượng thận và suy tuyến yên. Sự gia tăng không đủ của nồng độ cortisol huyết thanh ở người bệnh nặng cho thấy thiếu hụt cortisol.

Các khối u không phải tế bào đảo tụy

Các khối u liên quan đến hạ đường huyết hầu hết là các khối u trung mô lớn tiết ra IGF-II (yếu tố tăng trưởng giống insulin II). Trong những trường hợp này, nồng độ IGF-II hoặc tỷ lệ của nó so với IGF-I tăng lên. Tuy nhiên, một vài báo cáo về các khối u tiết IGF-I dẫn đến hạ đường huyết cũng đã được công bố.

Hạ đường huyết do Kháng thể

Kháng thể insulin có thể liên kết với insulin nội sinh và giải phóng nó với số lượng lớn một cách định kỳ để gây hạ đường huyết. Các kháng thể cũng có thể liên kết trực tiếp với các thụ thể insulin và gây hạ đường huyết. Khi có hạ đường huyết do kháng thể, nồng độ insulin thường được báo cáo là cực kỳ cao (>100 mU/L) do các kháng thể gây nhiễu trong xét nghiệm insulin. Nồng độ C-peptide và proinsulin có thể cao, bình thường, hoặc thấp.

Sản xuất Insulin Nội sinh

Insulinoma và tăng insulin máu không liên quan đến insulinoma là những nguyên nhân hiếm gặp nhưng quan trọng của hạ đường huyết. Insulinoma thường là các khối u nhỏ, đơn độc, lành tính với tỷ lệ tái phát rất thấp sau khi cắt bỏ. Tuy nhiên, chúng cũng có thể xảy ra như một phần của hội chứng MEN-1 (đa u tuyến nội tiết type 1), trong đó chúng có thể là đa ổ và có tỷ lệ tái phát cao. Tăng insulin máu không liên quan đến insulinoma đã được mô tả thường xuyên nhất sau phẫu thuật giảm cân. Nó là do phì đại lan tỏa các đảo tụy, đôi khi có tăng sản, còn được gọi là nesidioblastosis hoặc hội chứng hạ đường huyết tụy không do insulinoma (non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome – NIPHS). Không có tổn thương đơn lẻ nào có thể được xác định trong những trường hợp này, làm cho việc điều trị rất khó khăn. Cần loại trừ việc tiết insulin nội sinh do các loại thuốc như sulfonylurea hoặc meglitinide trước khi đưa ra chẩn đoán insulinoma và tăng insulin máu không liên quan đến insulinoma.

Hạ đường huyết giả

Hạ đường huyết giả có thể xảy ra trong các tình trạng có số lượng hồng cầu hoặc bạch cầu tăng. Nó cũng có thể xảy ra khi mẫu máu được thu thập trong một ống không có chất ức chế đường phân hoặc khi việc xử lý mẫu máu để đo glucose bị trì hoãn. Bệnh nhân sẽ không có triệu chứng và tam chứng Whipple sẽ không được thỏa mãn trong trường hợp này.

Các xét nghiệm cận lâm sàng cho Hạ đường huyết

Cần thực hiện các xét nghiệm để tìm nguyên nhân của hạ đường huyết trừ khi có một nguyên nhân rõ ràng, trong trường hợp đó nó sẽ được giải quyết sau khi nguyên nhân được xử lý (Bảng 24.1). Các xét nghiệm tìm nguyên nhân của hạ đường huyết phải được thực hiện tại thời điểm xảy ra tình trạng này. Việc gây ra hạ đường huyết có thể cần thiết nếu các cơn hạ đường huyết tự phát không thường xuyên. Việc đo đường huyết từ các mẫu máu mao mạch là phù hợp để theo dõi trong khi chờ đợi một cơn hạ đường huyết có triệu chứng. Tuy nhiên, các mẫu máu tĩnh mạch cho các xét nghiệm sau đây nên được thu thập tại thời điểm hạ đường huyết: glucose, insulin, C-peptide, proinsulin, beta-hydroxybutyrate, và sulfonylurea. Sau khi lấy máu, bệnh nhân nên được tiêm tĩnh mạch 1.0 mg glucagon, và sau đó đo đường huyết mao mạch và huyết tương tại các thời điểm 10, 20, và 30 phút sau khi tiêm.

Bảng 24.1. Chẩn đoán phân biệt hạ đường huyết tự phát

Nghiệm pháp Nhịn ăn kéo dài

Một nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài (prolonged fasting test) được chỉ định khi bệnh nhân phàn nàn về hạ đường huyết lúc đói, nhưng khó quan sát được một cơn hạ đường huyết tự phát. Một nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài có thể mất đến 72 giờ để có chẩn đoán. Có thể cho bệnh nhân uống một lượng đủ đồ uống không chứa calo, không chứa caffeine trong quá trình xét nghiệm để ngăn ngừa mất nước. Mặc dù nó có thể được bắt đầu vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày ở một bệnh nhân nhập viện, tốt nhất là nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài nên được bắt đầu vào buổi sáng vì phần lớn bệnh nhân có bệnh lý tiềm ẩn đáng kể có khả năng bị hạ đường huyết trong 8 giờ đầu và việc xét nghiệm phù hợp rất có thể sẽ được hoàn thành trước ca đêm khi việc tiếp cận nhân viên và các nguồn lực khác có thể bị hạn chế. Tuy nhiên, nếu hạ đường huyết không phát triển trong vòng 8 giờ, việc nhịn ăn nên tiếp tục cho đến thời điểm hạ đường huyết có triệu chứng hoặc lên đến 72 giờ trước khi kết thúc việc nhịn ăn. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm kiểm tra trạng thái tinh thần cùng với việc xác định đường huyết mao mạch mỗi 1–2 giờ. Các giá trị đường huyết mao mạch thấp nên được xác nhận bằng việc xác định glucose huyết tương trong phòng xét nghiệm. Nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài nên được kết thúc khi bệnh nhân có triệu chứng với glucose huyết tương <55 mg/dL (<3.1 mmol/L) hoặc glucose huyết tương <45 mg/dL (<2.5 mmol/L) ngay cả khi không có triệu chứng hoặc đã qua 72 giờ. Các xét nghiệm đã được mô tả ở phần trước nên được lấy tại thời điểm này trước khi kết thúc nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài. Sự gia tăng beta-hydroxybutyrate trên 2.7 mmol/L cho thấy thiếu tác dụng của insulin và đã được sử dụng như một tiêu chí để kết thúc nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài sớm hơn 72 giờ khi loại trừ insulinoma.

Nghiệm pháp Bữa ăn hỗn hợp

Nếu các triệu chứng hạ đường huyết xảy ra sau bữa ăn, một nghiệm pháp bữa ăn hỗn hợp (mixed meal test) có thể gây ra hạ đường huyết và cho phép điều tra tại thời điểm hạ đường huyết. Nhìn chung, bữa ăn nên tương tự như bữa ăn gây ra hạ đường huyết tự phát. Tuy nhiên, nếu điều này không thực tế, có thể sử dụng một công thức dinh dưỡng lỏng. Xét nghiệm nên được tiến hành vào buổi sáng sau một đêm nhịn ăn. Đường huyết nên được theo dõi mỗi 30 phút trong 4 giờ. Các tiêu chí về đường huyết để kết thúc xét nghiệm tương tự như các tiêu chí cho nghiệm pháp nhịn ăn kéo dài.

Phân biệt Hạ đường huyết qua trung gian Insulin và không qua trung gian Insulin

Chẩn đoán tăng insulin máu nội sinh phụ thuộc vào việc chứng minh insulin cao, C-peptide cao, proinsulin cao, beta-hydroxybutyrate thấp, và không có sulfonylurea và meglitinide tại thời điểm hạ đường huyết phải được xác định bằng một mẫu máu tĩnh mạch. Bởi vì hạ đường huyết thường sẽ ức chế nồng độ insulin và C-peptide, nồng độ insulin huyết tương ≥3.0 microU/ml và nồng độ C-peptide ≥0.6 ng/ml khi có hạ đường huyết được coi là bất thường. Nồng độ proinsulin ≥5.0 pmol/L cũng rất gợi ý tăng insulin máu do insulinoma. Nếu nồng độ insulin cao mà không có C-peptide hoặc proinsulin cao, nên nghi ngờ hạ đường huyết do insulin ngoại sinh. Insulin ức chế hiệu quả sản xuất ketone, và nồng độ beta-hydroxybutyrate ≤2.7 mmol/L là dấu hiệu của một tác dụng giống insulin tăng lên. Sự gia tăng glucose huyết tương ít nhất 25 mg/dl sau khi tiêm glucagon tĩnh mạch cũng cho thấy sự trung gian của hạ đường huyết bởi tác dụng giống insulin. Do đó, beta-hydroxybutyrate thấp và đáp ứng đầy đủ với glucagon mà không có nồng độ insulin cao gợi ý sự hiện diện của IGF (phổ biến hơn là IGF-II, hiếm khi là IGF-I). Các loại thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurea và meglitinide gây hạ đường huyết, và sự hiện diện của chúng nên được loại trừ trước khi đưa ra chẩn đoán insulinoma hoặc tăng insulin máu không do insulinoma. Hạ đường huyết không qua trung gian insulin hoặc IGF sẽ có liên quan đến insulin thấp, C-peptide thấp, proinsulin thấp, beta-hydroxybutyrate cao, và đáp ứng không đầy đủ với glucagon. Ở những bệnh nhân bị hạ đường huyết nặng, nhu cầu glucose >8 mg/kg/phút (bình thường 4–6 mg/kg/phút) để duy trì đường huyết bình thường gợi ý hạ đường huyết do tiêu thụ, có khả năng là do dư thừa insulin hoặc tiết yếu tố tăng trưởng giống insulin.

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho Insulinoma

Chẩn đoán hình ảnh cho insulinoma chỉ nên được yêu cầu khi chẩn đoán sinh hóa đã được xác định một cách dứt khoát. Phần lớn các insulinoma có kích thước <2 cm. Chụp cắt lớp vi tính hoặc MRI có thể xác định được khoảng 80% các insulinoma. Khi không thấy tổn thương trên CT scan hoặc MRI scan, siêu âm nội soi qua tụy (endoscopic pancreatic ultrasonography) nên là phương pháp hình ảnh tiếp theo vì nó sẽ phát hiện được hầu hết các insulinoma còn lại. Đôi khi, có thể yêu cầu một xạ hình octreotide hoặc xạ hình gallium dotatate PET/CT. Khi không thể nhìn thấy một insulinoma trên bất kỳ phương pháp hình ảnh nào, có thể cần đến lấy mẫu máu tĩnh mạch gan sau khi tiêm calci động mạch chọn lọc (hepatic venous sampling after selective arterial calcium injections). Trong phương pháp này, calci gluconat được tiêm tuần tự vào các động mạch lách, vị tá tràng, và mạc treo tràng trên, và sự gia tăng gấp hai lần nồng độ insulin trong tĩnh mạch gan sẽ định vị nguồn gốc của insulin dư thừa tương ứng ở đuôi tụy, thân tụy, hoặc đầu tụy. Chẩn đoán hình ảnh bằng 18-FDG PET hiện không có giá trị đã được chứng minh. Tuy nhiên, nó có thể hữu ích trong việc định vị nguyên nhân của hạ đường huyết do khối u không qua trung gian insulin.

Điều trị Hạ đường huyết

Điều trị hạ đường huyết phụ thuộc vào nguyên nhân, và có thể đạt được bằng cách điều trị nguyên nhân cơ bản hoặc cắt bỏ nguyên nhân bằng phẫu thuật, ví dụ, ngưng thuốc gây bệnh, thay thế hormone, điều trị nhiễm trùng huyết, hoặc cắt bỏ một khối u tế bào đảo tụy. Trong ngắn hạn, việc điều trị hoặc phòng ngừa hạ đường huyết là quan trọng. Có thể cần cho ăn thường xuyên qua đường miệng hoặc glucose hoặc glucagon tiêm tĩnh mạch. Hầu hết các trường hợp insulinoma được chữa khỏi sau phẫu thuật. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị insulinoma ác tính hoặc tăng insulin máu không qua trung gian insulinoma có thể cần điều trị mạn tính bằng diazoxide hoặc octreotide hoặc dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch. Những bệnh nhân hiếm gặp bị nesidioblastosis có thể cần cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ tụy để giảm hạ đường huyết. Bệnh nhân có khối u ác tính sản xuất IGF cũng có thể khó điều trị. Bệnh nhân bị hạ đường huyết do kháng thể có thể đáp ứng với glucocorticoid hoặc điều trị ức chế miễn dịch.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ, Endocrine Society. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709–28.
2. Garg R, Hurwitz S, Turchin A, Trivedi A. Hypoglycemia, with or without insulin therapy, is associated with increased mortality among hospitalized patients. Diabetes Care. 2013;36(5):1107–10.
3. Martens P, Tits J. Approach to the patient with spontaneous hypoglycemia. Eur J Intern Med. 2014;25(5):415–21.
4. Salehi M, Vella A, McLaughlin T, Patti ME. Hypoglycemia after gastric bypass surgery: current concepts and controversies. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2815–26.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh-Việt. CHƯƠNG 24