Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN II: CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH

Chương 10: Đái tháo đường đơn gen: Đái tháo đường sơ sinh và Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ

Monogenic Diabetes Mellitus: Neonatal Diabetes and Maturity-Onset Diabetes of the Young
Siri Atma W. Greeley; Mary K. McCauley; Louis H. Philipson; Mark A. Sperling
Sperling Pediatric Endocrinology, 10, 279-298

ĐỀ MỤC CHƯƠNG

GIỚI THIỆU

Đái tháo đường là một rối loạn không đồng nhất với nhiều nguyên nhân khác nhau, cả về di truyền và mắc phải. Nguy cơ mắc các thể bệnh phổ biến nhất là đái tháo đường type 1 và type 2, phụ thuộc vào nhiều locus gen khác nhau với tác động trung bình hoặc thấp, do đó được coi là bệnh đa gen. Tuy nhiên, khoảng 1% đến 5% tổng số ca đái tháo đường là do bất thường tại một gen hoặc một locus duy nhất, và nhóm bệnh này được gọi chung là đái tháo đường đơn gen. Hơn 30 gen đã được mô tả là nguyên nhân gây ra các dạng đái tháo đường đơn gen khác nhau, thường được xếp vào một hoặc nhiều hơn trong ba nhóm kiểu hình chính có phần chồng chéo: đái tháo đường sơ sinh, đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ (MODY), và đái tháo đường dạng hội chứng. Trong chương này, chúng tôi sẽ mô tả chi tiết một số nguyên nhân phổ biến hơn của đái tháo đường sơ sinh, đồng thời cung cấp các mô tả ngắn gọn về một số dạng chính của MODY và đái tháo đường dạng hội chứng, tập trung vào chẩn đoán và điều trị.

ĐỊNH NGHĨA

Đái tháo đường sơ sinh (Neonatal diabetes mellitus – NDM) là thuật ngữ ban đầu được sử dụng để mô tả sự xuất hiện của bệnh đái tháo đường trong vài ngày hoặc vài tuần đầu đời và được định nghĩa rõ hơn trong các báo cáo ban đầu là tình trạng tăng đường huyết nghiêm trọng xảy ra trong tháng đầu tiên của cuộc đời, kéo dài ít nhất 2 tuần và cần điều trị bằng insulin để kiểm soát đường huyết. Các tiêu chí nghiêm ngặt này đã dần được nới lỏng khi rõ ràng rằng độ tuổi chính xác mà bệnh đái tháo đường được chẩn đoán có thể thay đổi nhiều hơn, ngay cả khi nghi ngờ một nguyên nhân tiềm ẩn khác với đái tháo đường type 1 tự miễn (T1DM), chẳng hạn như nguyên nhân di truyền gây dị tật tuyến tụy, tổng hợp hoặc bài tiết insulin bị lỗi. Các bằng chứng tích lũy đã cho thấy độ tuổi dưới 6 tháng là một dấu hiệu đặc biệt có khả năng của NDM, vì phần lớn các trường hợp có nguyên nhân đơn gen tiềm ẩn sẽ được chẩn đoán dưới 6 tháng tuổi, trong khi T1DM tự miễn rất khó xảy ra trong khoảng thời gian này. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều nhận thức rằng, vì những lý do chưa được hiểu rõ, một số dạng di truyền có thể khởi phát bệnh đái tháo đường muộn hơn, vào khoảng 9 tháng đến 1 năm tuổi hoặc thậm chí muộn hơn. Thật vậy, các phân tích phả hệ đã chứng minh một cách thuyết phục rằng cùng một khiếm khuyết gây ra NDM vĩnh viễn hoặc thoáng qua có thể hiện diện ở cha mẹ hoặc những người thân cấp một khác với kiểu hình phù hợp với MODY, nhưng có thể đã bị chẩn đoán nhầm là T1DM hoặc đái tháo đường type 2 (T2DM) như sẽ được trình bày chi tiết sau. Đây chính là tầm quan trọng của việc tìm hiểu cơ sở di truyền của NDM, vì mặc dù các thực thể này hiếm gặp, chúng đã dạy cho chúng ta rất nhiều về các con đường di truyền liên quan đến sự hình thành của tụy ngoại tiết và nội tiết. Ví dụ, người ta đã chỉ ra rằng sự kết hợp cụ thể của ba yếu tố phiên mã, Ngn3, Pdx1 và Mafa, được biết là có liên quan đến việc xác định dòng tế bào trong quá trình hình thành tụy, có thể tái lập trình các tế bào tụy ngoại tiết của chuột trưởng thành thành các tế bào rất giống với tế bào beta tuyến tụy. Thông tin như vậy là cần thiết cho khả năng cuối cùng để tạo ra các tế bào beta và toàn bộ tiểu đảo như là các liệu pháp tiềm năng cho bất kỳ dạng đái tháo đường nào, bao gồm cả T1DM. Điều quan trọng không kém là minh chứng cho thấy các đột biến hoạt hóa trong gen KCNJ11 (Kir6.2) mã hóa tiểu đơn vị tạo kênh kali chỉnh lưu hướng vào, phân họ 6, typ 2 và gen ABCC8 (SUR1) mã hóa tiểu đơn vị điều hòa của nó là thụ thể sulfonylurea 1, thuộc kênh kali điều hòa bởi KATP, giữ cho kênh mở và do đó hạn chế hoặc ngăn cản sự bài tiết insulin dẫn đến NDM (Hình 10.1), có thể được khắc phục bằng liệu pháp sulfonylurea liều cao, giúp phục hồi sự bài tiết insulin nội sinh đáp ứng với bữa ăn. Do sự phục hồi bài tiết insulin nội sinh có thể được kích hoạt bởi hiệu ứng incretin đáp ứng với bữa ăn, phương pháp điều trị bằng đường uống này mang lại sự kiểm soát chuyển hóa tốt hơn so với việc tiêm insulin nhiều lần trong ngày hoặc bơm insulin và với chất lượng cuộc sống tốt hơn. Việc chuyển đổi thành công sang sulfonylurea được dự đoán tốt nhất bởi đáp ứng in vitro của đột biến cụ thể và thời gian mắc bệnh. Những phát hiện này nhấn mạnh lợi ích của nghiên cứu trong việc tìm hiểu sinh lý bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Thật vậy, đối với những bệnh nhân NDM gây ra bởi các đột biến ở kênh KATP đáp ứng với sulfonylurea, các phương pháp điều trị này gần như là một phép màu.

Hình 10.1 Sơ đồ mô tả vai trò của các kênh KATP trong việc điều hòa bài tiết insulin bởi chất dinh dưỡng. Ở trạng thái nghỉ (không ăn), được mô tả ở bảng trên bên trái, quá trình tổng hợp và lưu trữ insulin được điều hòa bởi sự phiên mã từ gen insulin (INS) và bởi các yếu tố phiên mã, chẳng hạn như yếu tố hạt nhân tế bào gan 1α (HNF1A); các đột biến ở INS hoặc HNF1A, cũng như nhiều gen tế bào beta khác có thể gây ra đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ (MODY) hoặc đái tháo đường sơ sinh thoáng qua hoặc vĩnh viễn (NDM). Kênh KATP được cấu tạo bởi bốn tiểu đơn vị của kênh kali chỉnh lưu hướng vào 6.2 (Kir 6.2) được mã hóa bởi gen KCNJ11 trên nhiễm sắc thể 11 và bốn tiểu đơn vị điều hòa của thụ thể sulfonylurea 1 (SUR1), được mã hóa bởi gen ABCC8, cũng nằm trên nhiễm sắc thể 11 (khung nhỏ phía dưới bên trái). Ở trạng thái đói không ăn, kênh KATP vẫn mở. Tuy nhiên, ở trạng thái được kích thích (sau ăn) (bảng dưới bên phải), nồng độ glucose tăng lên và đi vào tế bào beta một cách phụ thuộc nồng độ, nhưng không phụ thuộc insulin, thông qua chất vận chuyển glucose GLUT2 được mã hóa bởi gen SLCA2A. Glucokinase (GCK) phosphoryl hóa glucose thành G6P và quá trình chuyển hóa của nó tạo ra ATP. Sự thay đổi kết quả về tỷ lệ ATP:ADP gây ra sự đóng lại của kênh KATP, sự tích tụ kali nội bào, khử cực màng, dẫn đến việc mở các kênh canxi phụ thuộc điện thế và bài tiết insulin dự trữ, như được mô tả trong bảng dưới bên phải. Quá trình chuyển hóa các axit amin, chẳng hạn như glutamate, cũng tạo ra ATP, kích thích bài tiết insulin như đã mô tả đối với glucose. Axit amin leucine hoạt động như một chất kích thích dị lập thể đối với glutamate dehydrogenase (GDH), cho phép chuyển hóa và tạo ra ATP. Các đột biến hoạt hóa của kênh KATP duy trì nó ở trạng thái mở ở các mức độ khác nhau, bất chấp việc tạo ra ATP, do đó ngăn cản sự bài tiết insulin, dẫn đến đái tháo đường, bao gồm cả NDM. Các đột biến bất hoạt trong các gen KATP ngăn cản sự mở kênh bình thường, duy trì các mức độ đóng kênh khác nhau, và do đó gây ra sự bài tiết insulin liên tục gây ra tăng insulin máu (xem Chương 7 và 23). ADP, Adenosine diphosphate; ATP, adenosine triphosphate; Ca++, chất vận chuyển glucose 2; KATP, kênh kali điều hòa bởi ATP; HNF1A, yếu tố hạt nhân tế bào gan 1 alpha; INS, gen insulin; K+, kali; Kir6.2, kênh kali chỉnh lưu hướng vào, phân họ 6, typ 2; SUR1, thụ thể sulfonylurea 1.

TẦN SUẤT

Các ước tính ban đầu cho thấy tần suất mắc NDM vào khoảng một trong 500.000, nhưng khi nhận thức ngày càng tăng đã dẫn đến việc các thực thể này được ghi nhận thường xuyên hơn, tần suất được báo cáo đã tăng lên đáng kể. Trong các quần thể có tỷ lệ hôn nhân cận huyết cao, một số nghiên cứu báo cáo tần suất NDM cao tới một trong 21.000 ca sinh. Một cơ sở dữ liệu đại diện lớn về bệnh đái tháo đường ở trẻ em đã báo cáo rằng tần suất NDM chiếm khoảng một trường hợp trong 89.000 ca sinh sống ở Đức, và một tần suất tương tự cũng xảy ra ở Ý. Ở ba quốc gia châu Âu khác, tần suất được báo cáo là một trong 260.000 ca sinh sống chỉ đối với những người mắc đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn (PNDM) (cho thấy tần suất sẽ cao hơn nếu các dạng đái tháo đường sơ sinh thoáng qua [TNDM] cũng được tính vào). Trong nghiên cứu SEARCH for Diabetes in Youth bao gồm 15.829 đối tượng dưới 20 tuổi được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường trong những năm 2001 đến 2008, 39 người được chẩn đoán trước 6 tháng tuổi. Trong số 39 đối tượng này có khởi phát dưới 6 tháng tuổi, 35 người bị đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn và thêm ba người bị TNDM, còn lại một đối tượng chưa rõ tình trạng. Do đó, tổng tỷ lệ lưu hành trong số trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường là khoảng 0,246% hoặc khoảng 1 trên 400. Phần lớn được các bác sĩ chăm sóc ban đầu phân loại là T1DM và được điều trị bằng insulin; chỉ có bảy người được phân tích đột biến cho ba trong số các gen phổ biến nhất (KCNJ11, ABCC8, và gen insulin [INS]) và năm trong số bảy người này có đột biến ở một trong ba gen này. Tỷ lệ lưu hành PNDM trong dân số ước tính ở những người dưới 20 tuổi trong nghiên cứu đó là một trên 246.000 người.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Trẻ sơ sinh mắc bệnh đái tháo đường có thể chỉ bị đái tháo đường đơn thuần, hoặc khiếm khuyết di truyền tiềm ẩn cũng có thể gây ra nhiều đặc điểm lâm sàng khác (Hình 10.2). Trẻ sơ sinh mắc NDM có nhiều khả năng bị sinh ra nhỏ so với tuổi thai, và trong nhiều trường hợp cũng có thể có lo ngại về tình trạng chậm tăng trưởng trong tử cung (IUGR) trong thai kỳ, phản ánh sự thiếu hụt insulin trong tử cung và nhấn mạnh vai trò của insulin như một yếu tố quyết định sự tăng trưởng của thai nhi. Kích thước nhỏ và cân nặng khi sinh thấp của chúng tương phản rõ rệt với cân nặng và kích thước lớn khi sinh của trẻ sơ sinh có đột biến bất hoạt trong cùng các gen KATP mà thay vì gây đái tháo đường lại dẫn đến hạ đường huyết do tăng insulin máu (xem Chương 7 và 23). Một số lượng không cân xứng những trẻ mắc NDM được sinh non ở tuần thai dưới 37, trong một số trường hợp có thể liên quan đến việc khởi phát chuyển dạ vì tình trạng IUGR của chúng. Tăng đường huyết dẫn đến lợi tiểu thẩm thấu và bú mẹ hoặc bú bình nhiều mặc dù trẻ thường không tăng cân. Chẩn đoán chậm trễ do không nghĩ đến khả năng đái tháo đường ở trẻ sơ sinh có thể dẫn đến mất nước nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) đe dọa tính mạng; thực tế, một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên một loạt lớn các ca NDM ở Hoa Kỳ cho thấy 66% bệnh nhân nhập viện trong tình trạng DKA. Các dạng hội chứng hiếm gặp có thể có các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, chẳng hạn như teo ruột và mật (RFX6), dị tật tim bẩm sinh (GATA6 hoặc GATA4), hoặc dị tật não (PTF1A, NEUROD1, IER3IP1, MNX1, NKX2.2), hoặc có thể có các đặc điểm khác, chẳng hạn như loạn sản xương (EIF2AK3) khó nhận biết trong giai đoạn sơ sinh. Ngoài các đột biến ở FOXP3 gây ra hội chứng IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết nhiễm sắc thể X), một số gen bổ sung (STAT1, STAT3, LRBA, IL2RA) hiện đã được mô tả có đột biến gây ra đái tháo đường khởi phát ở trẻ sơ sinh, cùng với các rối loạn tự miễn khác do rối loạn chức năng điều hòa miễn dịch.

Bệnh nhân có biểu hiện quá mức của các gen tại nhiễm sắc thể 6q24 thường có TNDM và thường sẽ có các đặc điểm tinh vi hơn, chẳng hạn như lưỡi to và thoát vị rốn, gợi nhớ đến hội chứng Beckwith-Wiedemann. Ngoài ra, họ hiếm khi có thể có các đặc điểm dị dạng trên khuôn mặt, cũng như các bất thường đường tiết niệu, chẳng hạn như thận ứ nước và trào ngược bàng quang-niệu quản, một loạt các bất thường tim, suy giáp, hoặc các bất thường ở bàn tay-ngón tay. Vẻ mặt thô kệch cùng với động kinh và các biểu hiện sau này của chậm phát triển tạo thành hội chứng chậm phát triển, động kinh, đái tháo đường sơ sinh (DEND) liên quan đến các đột biến nghiêm trọng nhất của gen KCNJ11; tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp đột biến KCNJ11 hoặc ABCC8 duy trì kênh KATP ở trạng thái mở thay đổi và do đó hạn chế bài tiết insulin, sẽ không có bất kỳ phát hiện bất thường nào khi khám sức khỏe. Ngay cả ở những người có đột biến nghiêm trọng gây rối loạn chức năng phát triển thần kinh đáng kể, các bất thường thường không được nhận ra cho đến khi bệnh nhân lớn hơn. Các biểu hiện lâm sàng liên quan đến các cơ quan khác ngoài tuyến tụy có thể là một phần của các hội chứng do nhiều nguyên nhân di truyền gây ra NDM. Các đặc điểm này ở bệnh nhân NDM trước đây đã được tích hợp vào một hệ thống phân loại hồi cứu để mô tả các dạng NDM vĩnh viễn, thoáng qua và dạng hội chứng. Tuy nhiên, hiện nay cơ sở đơn gen của NDM đã được xác định rõ, xét nghiệm di truyền nên được thực hiện ngay khi chẩn đoán đái tháo đường trong giai đoạn sơ sinh/nhũ nhi, tại thời điểm đó sẽ không rõ liệu em bé có mắc dạng NDM vĩnh viễn hay thoáng qua (xem Hình 10.2). Hơn nữa, các biểu hiện ngoài tụy của các gen gây NDM dạng hội chứng có thể khá thay đổi về kiểu hình và nhiều đặc điểm này thường không dễ dàng nhận thấy trong giai đoạn sơ sinh. Do đó, sự đồng thuận của các chuyên gia đã chuyển sang việc thực hiện xét nghiệm di truyền toàn diện sử dụng các panel giải trình tự thế hệ mới (NGS) (hoặc phương pháp tiếp cận theo từng bậc) thay vì xét nghiệm lặp đi lặp lại một số ít gen được lựa chọn dựa trên các đặc điểm lâm sàng.

Hình 10.2 Sơ đồ mô tả chẩn đoán và quản lý đái tháo đường sơ sinh dựa trên di truyền. (Chỉnh sửa từ Hattersley, A.T., Patel, K.A. (2017). Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia, 60(5), 769–777).

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH THOÁNG QUA

TNDM được đặt tên như vậy vì tình trạng tăng đường huyết sẽ tự khỏi trong vài tháng đầu đời và không còn cần điều trị, mặc dù nó có thể xuất hiện trở lại sau này. Khoảng 70% các trường hợp này sẽ là TNDM1 (TNDM liên quan đến 6q24), trong khi phần lớn các trường hợp TNDM còn lại sẽ do các đột biến hoạt hóa nhẹ ở các gen KATP là ABCC8 (SUR1) và KCNJ11 (Kir6.2), và chỉ một số ít trường hợp là do đột biến lặn ở gen insulin, đột biến ở yếu tố phiên mã HNF1B, hoặc đột biến ở SLCA2A, gen mã hóa chất vận chuyển GLUT2.

Đái tháo đường sơ sinh thoáng qua liên quan đến 6q24 (TNDM1)

TNDM1 (hoặc TNDM liên quan đến 6q24) là do sự biểu hiện quá mức của các gen tại locus nhiễm sắc thể 6q24, bao gồm gen giống gen u tuyến đa hình 1 (PLAGL1), là một protein ngón tay kẽm gây chết theo chương trình, và (bản phiên mã liên quan đến u trứng và được in dấu (HYMAI), mã hóa một axit ribonucleic thông tin (mRNA) không được dịch mã. TNDM1 phát sinh do kết quả của lưỡng bội một nguồn gốc cha của toàn bộ—hoặc chỉ một đoạn bao gồm 6q24—nhiễm sắc thể 6 (UPD6), sự nhân đôi của nhiễm sắc thể 6q24 được di truyền từ cha, hoặc sự mất in dấu của các gen được methyl hóa từ mẹ trên nhiễm sắc thể 6 (Hình 10.3). Điều quan trọng cần nhấn mạnh là những thay đổi nhiễm sắc thể này gây ra sự thay đổi biểu hiện của gen, chứ không phải là đột biến. Ví dụ, PLAGL1 (ZAC) có đặc tính chống tăng sinh và được cho là có chức năng như một chất ức chế tăng trưởng khối u chỉ được biểu hiện trên allele của cha; sự biểu hiện quá mức trong cuộc sống bào thai được cho là dẫn đến sự kém phát triển của tuyến tụy. Mặc dù các cơ chế chính xác mà qua đó sự biểu hiện quá mức của PLAGL1 dẫn đến TNDM1 chưa được biết rõ, sự biểu hiện quá mức của ZAC trong một dòng tế bào beta tuyến tụy đơn dòng làm suy giảm quá trình dịch mã và bài tiết insulin được kích thích bởi glucose. Một mô hình chuột chuyển gen biểu hiện locus TNDM1 của người (6q24) được đặc trưng bởi sự rối loạn cân bằng glucose với tăng đường huyết trong giai đoạn sơ sinh và giảm dung nạp glucose với đáp ứng insulin giảm đối với glucose tiêm tĩnh mạch (IV) khi trưởng thành. Tuyến tụy của những con vật này cho thấy sự biểu hiện giảm của các yếu tố biệt hóa nội tiết, đáng chú ý là PDX1, NGN3 và PAX6. Cũng có sự giảm số lượng tế bào nhuộm insulin và giảm hàm lượng insulin hoặc bài tiết insulin mặc dù khối lượng tế bào beta bình thường hoặc tăng ở tất cả các giai đoạn sau sinh. Do đó, mô hình này tái tạo TNDM1 và cho thấy rằng sự thay đổi biểu hiện của ZAC/HYMAI gây ra sự phát triển kém của tụy nội tiết, cũng như chức năng tế bào beta bị suy giảm. Mô hình chuột này cũng cho thấy sự giải quyết của sự bài tiết insulin bất thường với sự phục hồi dung nạp glucose bình thường trong giai đoạn “vị thành niên” của sự phát triển của chuột từ 1,5 đến 2 tháng tuổi, trong đó có sự tăng gấp đôi gần đúng số lượng tế bào beta bù đắp cho sự tổng hợp và bài tiết insulin giảm của mỗi tế bào. Cũng như ở người, sự gia tăng bù trừ khối lượng tế bào beta không được duy trì, dẫn đến một bệnh đái tháo đường nhẹ được đặc trưng bởi glucose lúc đói bình thường nhưng tăng đường huyết sau thử thách glucose. Nhìn chung, mặc dù tái tạo lại các đặc điểm chính của bệnh ở người, mô hình chuột hiển thị các đặc điểm nhẹ hơn. Một lý do có thể cho kiểu hình nhẹ hơn này ở chuột là sự biểu hiện của gen tương đồng ở chuột Zacl giảm mạnh trong thai kỳ và sự phát triển sau sinh sớm ở chuột, trong khi sự biểu hiện của gen ZAC ở tụy người giảm giữa tam cá nguyệt thứ hai và tuổi trưởng thành. Quan trọng hơn, ZAC chỉ được biểu hiện đặc biệt trong các tiểu đảo của thai nhi người, trong khi Zacl chủ yếu được biểu hiện trong trung mô của phôi chuột, điều này có thể giải thích các đặc điểm nhẹ hơn trong mô hình chuột của TNDM1.

Hình 10.3 Đái tháo đường sơ sinh thoáng qua type 1 là do sự biểu hiện quá mức của các gen được in dấu trên nhiễm sắc thể 6q24 (PLAGL1 và HYMAI). Bình thường, allele của mẹ vẫn bị methyl hóa và không hoạt động, trong khi allele của cha không bị methyl hóa và hoạt động. Sự biểu hiện khác biệt của các gen này có thể xảy ra theo một trong ba cơ chế, như được minh họa: (1) lưỡng bội một nguồn gốc cha, trong đó cả hai allele đều có nguồn gốc từ cha; (2) nhân đôi từ cha, do đó hai allele hoạt động của cha được biểu hiện; (3) mất in dấu (hoặc “giảm in dấu”), theo đó allele 6q24 của mẹ cũng được biểu hiện. Xem chi tiết trong văn bản.

Ở những bệnh nhân TNDM1 do giảm methyl hóa vùng methyl hóa khác biệt (DMR) từ mẹ của nhiễm sắc thể 6q24, có thể có sự giảm methyl hóa của các locus in dấu từ mẹ khác (HIL) trên toàn bộ bộ gen. Trong các trường hợp hiển thị HIL tổng quát hơn, phần lớn có đột biến ở yếu tố phiên mã protein ngón tay kẽm 57 (ZFP57). HIL cũng xảy ra trong hội chứng Beckwith-Wiedemann và điều này có thể giải thích cho chứng lưỡi to, thoát vị rốn và một số bất thường bẩm sinh được mô tả trong TNDM1. Trong một nghiên cứu đa quốc gia lớn bao gồm 163 bệnh nhân TNDM1, các tác giả mô tả IUGR với cân nặng khi sinh trung bình là $2001\pm 417\text{ g}$ (trung bình ± độ lệch chuẩn) và điểm Z hiệu chỉnh cho cân nặng khi sinh là -2,5. Tuổi trung bình khi biểu hiện bệnh là $8\pm 12$ ngày với trung vị là 4 ngày và mốt là 1 ngày. Tuổi thai trung bình là $37,8\pm 2,4$ tuần và sinh non phổ biến hơn đáng kể so với dân số chung. Thuyên giảm xảy ra ở độ tuổi trung bình là $4,5\pm 5,8$ tháng với trung vị là 3 tháng. Tuổi khi biểu hiện bệnh có tương quan thuận với tuổi thai, nhưng tuổi khi thuyên giảm có tương quan nghịch với cân nặng khi sinh đã hiệu chỉnh. Do đó, cân nặng khi sinh càng cao thì thuyên giảm càng sớm và ngược lại. Điều này phù hợp với tác động của insulin đối với sự tăng trưởng trong tử cung, do đó trẻ sơ sinh lớn hơn sẽ có khiếm khuyết nhẹ hơn và do đó có xu hướng thuyên giảm sớm hơn. Dị tật bẩm sinh thường gặp hơn đáng kể ở những bệnh nhân có UPD6 hoặc HIL. Các khiếm khuyết giảm methyl hóa chiếm tỷ lệ cao ở những bệnh nhân sinh ra sau khi thụ thai được hỗ trợ. Do đó, trẻ mắc TNDM1 thường biểu hiện đái tháo đường trong những ngày đầu đời, nhỏ con và có thể sinh non. Sự hiện diện của một hoặc nhiều dị tật bẩm sinh cho thấy UPD hoặc nhiều HIL, và trong số những trường hợp sau, gần một phần bảy đã được thụ thai bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Lưỡi to có ở khoảng 50%, thoát vị rốn ở khoảng 25%, và dị dạng khuôn mặt ở khoảng 20%. Các bất thường về tim và thận (~9%), bất thường ở bàn tay (~8%) và suy giáp (~4%) cũng có thể có. Thuyên giảm, khi xảy ra, thường vào khoảng 3 tháng và khoảng một nửa số bệnh nhân này sẽ tái phát tăng đường huyết ở các mức độ khác nhau vào tuổi thiếu niên hoặc muộn hơn. Một biểu hiện bất thường sau khi thuyên giảm đái tháo đường ở những bệnh nhân có khiếm khuyết methyl hóa 6q24 là hạ đường huyết với tăng insulin máu, thường gặp nhất khi nguyên nhân là UPD6. Các kỹ thuật phân tử hiện đại cho phép chẩn đoán được thiết lập, từ đó ảnh hưởng đến việc điều trị; tuy nhiên, nhiều panel giải trình tự thương mại cho đái tháo đường đơn gen không bao gồm xét nghiệm sẽ phát hiện sự biểu hiện quá mức của các gen tại 6q24 là nguyên nhân gây bệnh.

Bệnh nhân TNDM1 nhạy cảm với insulin và đáp ứng bằng sự tăng trưởng bắt kịp tuyệt vời trong vòng vài tuần điều trị. Việc giảm dần liều insulin cần thiết để kiểm soát đường huyết trong khi tránh hạ đường huyết báo hiệu sự bắt đầu thuyên giảm. Mặc dù những bệnh nhân này đáp ứng tốt với điều trị insulin, một số báo cáo cho thấy đáp ứng thay đổi với điều trị sulfonylurea đường uống; mặc dù rất khó để phân biệt mức độ cải thiện lâm sàng là do điều trị y tế hay do sự tự khỏi của bệnh trong các nghiên cứu quan sát này. Đáng chú ý, các trường hợp hiếm gặp với TNDM liên quan đến 6q24 sẽ phát triển hạ đường huyết đáng kể trong vòng vài tuần hoặc vài tháng sau khi thuyên giảm tăng đường huyết. Hầu hết đều có bằng chứng về tăng insulin máu là nguyên nhân gây hạ đường huyết và đáp ứng tốt với điều trị diazoxide, liệu pháp này vẫn cần thiết sau vài năm ở một số trường hợp. Ngay cả sau khi bệnh đái tháo đường đã khỏi trong giai đoạn sơ sinh, điều quan trọng là những bệnh nhân này phải hiểu rằng bệnh đái tháo đường rất có khả năng tái phát vào khoảng thời gian dậy thì. Mặc dù một vài bài báo báo cáo đáp ứng tốt với các loại thuốc khác ngoài insulin, cách tiếp cận tốt nhất để theo dõi trong thời gian thuyên giảm, cũng như điều trị sau khi tái phát, vẫn chưa chắc chắn. Vì nhiều câu hỏi vẫn còn về tình trạng này, điều quan trọng là những trường hợp như vậy phải được chuyển đến các trung tâm nghiên cứu theo dõi kết quả lâu dài, ngay cả khi bệnh đái tháo đường đã thuyên giảm.

Đái tháo đường sơ sinh thoáng qua liên quan đến kênh KATP (TNDM2)

TNDM2 là một phân loại được đặt cho bệnh đái tháo đường thuyên giảm trong giai đoạn sơ sinh và có thể tái phát sau này nhưng được gây ra bởi các đột biến trong các gen điều hòa bài tiết insulin chứ không phải là sự biểu hiện của các gen được in dấu. Phần lớn các thực thể này là do các đột biến hoạt hóa trong các gen kênh KATP là ABCC8 và KCNJ11, tương ứng mã hóa các tiểu đơn vị SUR1 và Kir6.2 của kênh KATP (xem Hình 10.1). Các đột biến mất chức năng lặn trong chính gen INS đôi khi có thể là nguyên nhân của TNDM2; các đột biến gen insulin trội trên nhiễm sắc thể thường có liên quan đến PNDM. Có những báo cáo hiếm gặp về đột biến HNF1B và SLC2A2 cũng liên quan đến TNDM.

Trạng thái bình thường của kênh KATP là duy trì trạng thái mở, thiết lập điện thế nghỉ của màng tế bào beta. Sự bài tiết insulin xảy ra khi kênh đóng lại để đáp ứng với sự gia tăng adenosine triphosphate (ATP) được tạo ra từ quá trình chuyển hóa glucose hoặc axit amin, do đó làm thay đổi tỷ lệ ATP:adenosine diphosphate (ADP). Việc đóng kênh với sự giữ lại K+ nội bào gây ra sự khử cực của màng plasma, mở các kênh canxi phụ thuộc điện thế, dòng canxi đi vào và bài tiết insulin. Các đột biến hoạt hóa trong ABCC8 hoặc KCNJ11 làm thay đổi khả năng của kênh đáp ứng với sự thay đổi tỷ lệ ATP:ADP, do đó kênh vẫn mở ở một mức độ nào đó, dòng K+ ra khỏi tế bào beta vẫn tiếp tục, cho phép màng tế bào vẫn bị tăng phân cực và do đó dẫn đến các mức độ suy giảm bài tiết insulin khác nhau. Các cơ chế tương tự này cũng là nguyên nhân gây ra dạng PNDM phổ biến nhất, như sẽ được thảo luận sau.

Hình 10.4 Đây là sơ đồ biểu diễn mối quan hệ giữa hoạt động của kênh KATP và sự bài tiết insulin. Các đột biến hoạt hóa của gen KCNJ11 hoặc ABCC8 duy trì kênh ở trạng thái mở và do đó hạn chế sự bài tiết insulin. Với xác suất kênh kali vẫn mở tăng dần, mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng đường huyết kết quả tăng từ nguy cơ tăng nhẹ đối với đái tháo đường type 2 (T2DM), đến đái tháo đường đơn gen ở người trẻ (MODY), đái tháo đường sơ sinh thoáng qua (TNDM), đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn (PNDM), và ở trạng thái nghiêm trọng nhất là hội chứng DEND (chậm phát triển, động kinh, đái tháo đường sơ sinh) như được minh họa ở bên trái. Ngược lại, các đột biến làm tăng xác suất kênh vẫn đóng cũng làm tăng khả năng bài tiết insulin dai dẳng và dẫn đến tăng insulin máu và hạ đường huyết như được minh họa ở bảng bên phải; ở các dạng nhẹ hơn, chúng có thể làm giảm nguy cơ mắc T2DM bằng cách duy trì sự bài tiết insulin cao hơn. Các khiếm khuyết di truyền phổ biến được minh họa trong mỗi ví dụ. (Chỉnh sửa từ Ashcroft, F.M. (2005). ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. J Clin Invest, 115, 2047–2058. Hình 6.)

Vẫn chưa rõ làm thế nào hoặc tại sao sự thuyên giảm xảy ra, nhưng người ta đã chỉ ra in vitro rằng các đột biến gây TNDM có ảnh hưởng ít rõ rệt hơn đến chức năng kênh so với các đột biến gây PNDM. Khả năng ATP đóng kênh in vitro tương quan với mức độ nghiêm trọng của NDM, bao gồm cả dạng vĩnh viễn nghiêm trọng liên quan đến hội chứng DEND, vốn cho thấy khả năng kháng cự lớn nhất đối với việc đóng kênh bởi ATP in vitro. Cả sự kháng cự với việc đóng kênh do các đột biến hoạt hóa, hoặc sự kháng cự với việc mở kênh do các đột biến bất hoạt, đều phân ly với một số đột biến nhất định như được minh họa trong Hình 10.4. Như được thể hiện trong hình, gần điểm tựa của phổ này, những người có khiếm khuyết nhỏ có thể dễ mắc bệnh đái tháo đường type 2 nhẹ hơn hoặc có thể kháng lại sự phát triển của bệnh đái tháo đường nhờ tăng cường bài tiết insulin (xem Hình 10.4).

So với TNDM1, bệnh nhân TNDM2 thường có cân nặng khi sinh lớn hơn, biểu hiện hoặc được chẩn đoán mắc đái tháo đường muộn hơn, thuyên giảm muộn hơn và tái phát sớm hơn (Bảng 10.1). Các thành viên gia đình của bệnh nhân mắc các dạng TNDM2 này có thể mắc bệnh đái tháo đường được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành và được coi là T1DM, T2DM, hoặc MODY nhưng lại mang các đột biến dị hợp tử tương tự như bệnh nhân chỉ điểm (proband) mắc NDM. Điều này phản ánh độ xâm nhập thay đổi của các gen này hoặc các yếu tố thượng nguồn có thể sửa đổi sự biểu hiện của gen ở những cá nhân khác nhau. Việc xác nhận sự hiện diện của đột biến ABCC8 hoặc KCNJ11 trong một trường hợp NDM là quan trọng cho việc quản lý vì hầu hết các đột biến kênh KATP này đều đáp ứng với điều trị sulfonylurea cả tại thời điểm chẩn đoán ban đầu hoặc sau này tại thời điểm tái phát. Trong giai đoạn thuyên giảm, những bệnh nhân này không cần điều trị.

Đột biến mất chức năng lặn trong gen INS đã được báo cáo ở những bệnh nhân TNDM hiếm gặp. Những bệnh nhân này dường như thuyên giảm ở tuổi trung vị 12 tuần và cần dùng insulin trước khi thuyên giảm và sau khi tái phát muộn hơn được báo cáo trong một số trường hợp.

Các bệnh nhân có đột biến ở yếu tố phiên mã yếu tố hạt nhân tế bào gan 1 beta (HNF1B) được biết là mắc bệnh đái tháo đường liên quan đến nang thận với khởi phát ở tuổi trung vị 20. Tuy nhiên, hai bệnh nhân được báo cáo mắc đái tháo đường sơ sinh: một người được chẩn đoán ở tuổi 15 ngày và cần insulin, ban đầu không liên tục và sau đó là vĩnh viễn; một bệnh nhân thứ hai được chẩn đoán ở tuổi 17 ngày đã thuyên giảm 2 tuần sau khi chẩn đoán nhưng tái phát ở tuổi 8. Cũng đã có một vài trường hợp được báo cáo về các đột biến ở SLC2A2, mã hóa chất vận chuyển glucose type 2 (GLUT2). Các đột biến bất hoạt lặn trong gen này gây ra hội chứng Fanconi-Bickel, đặc trưng bởi glucose niệu, galactose niệu, axit amin niệu, protein niệu, và phospho niệu, cũng như còi xương, tăng trưởng kém, và tầm vóc thấp với tình trạng không dung nạp glucose và galactose và gan to. Đái tháo đường sơ sinh thoáng qua đã được báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân này kết hợp với hội chứng Fanconi-Bickel kinh điển.

Bảng 10.1 So sánh các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân có đột biến kênh KATP với bệnh nhân TNDM 6q24 (dữ liệu được cung cấp dưới dạng trung vị [khoảng])

Dữ liệu được báo cáo trước đây (Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJ, Barber JC, Robinson DO, Shield JP: Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 49: 1359-1366, 2000). Sự khác biệt giữa các nhóm được tính bằng các kiểm định Mann-Whitney U và χ2. Phân vị cân nặng khi sinh được tính theo biểu đồ tăng trưởng của Vương quốc Anh (Cole TJ, Freeman JV, Preece MA: British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index and head circumference fitted by maximum penalized likelihood. Stat Med 17: 407-429, 1998) vì phần lớn bệnh nhân có nguồn gốc da trắng từ Vương quốc Anh. Chỉnh sửa từ Flanagan SE, Patch AM, Mackay DJ, và cộng sự. Mutations in ATP-Sensitive K+ Channel Genes Cause Transient Neonatal Diabetes and Permanent Diabetes in Childhood or Adulthood. Diabetes Jul 2007, 56 (7) 1930-1937; Bảng 2.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH VĨNH VIỄN

Phần lớn các gen gây ra NDM dẫn đến PNDM mà không có sự thuyên giảm điều trị đáng kể nào. Khoảng 80% đến 85% trẻ sơ sinh được chẩn đoán mắc đái tháo đường trước 6 tháng tuổi sẽ có một nguyên nhân đơn gen tiềm ẩn có thể được xác định, và phần còn lại có thể mang các khiếm khuyết chưa được mô tả. Mặc dù đái tháo đường do các nguyên nhân đơn gen cũng có thể được chẩn đoán trong khoảng từ 6 đến 12 tháng tuổi hoặc muộn hơn, và xét nghiệm di truyền có thể được xem xét, phần lớn các trường hợp đái tháo đường trong độ tuổi này sẽ là đái tháo đường tự miễn (T1DM) có thể được gợi ý bằng xét nghiệm tự kháng thể kháng tế bào beta dương tính hoặc điểm số nguy cơ di truyền đái tháo đường type 1 (thường được thực hiện ở hầu hết các trung tâm nghiên cứu NDM). Ngoại trừ một số quần thể có tần suất hôn nhân cận huyết cao hơn, phần lớn các trường hợp PNDM là do đột biến ở ba gen: hai gen kênh KATP là KCNJ11 mã hóa protein tạo lỗ Kir6.2 và ABCC8 mã hóa SUR1 (cùng chiếm 40%-45% các trường hợp; xem Hình 10.1 và 10.2), và các đột biến trong gen mã hóa chính insulin (INS). Các đột biến trội ở GATA6 hoặc GATA4 gây thiểu sản tụy hiếm gặp hơn các nguyên nhân trội khác, cũng như các đột biến liên kết nhiễm sắc thể X ở FOXP3 gây hội chứng IPEX, hoặc các hội chứng giống IPEX nhẹ hơn, trong khi các nguyên nhân gen còn lại của PNDM là các rối loạn lặn rất hiếm gặp thường bao gồm nhiều đặc điểm hội chứng ngoài tụy (xem Hình 10.2).

Đột biến KATP: KCNJ11 và ABCC8

Cho đến khi phát hiện ra các gen chịu trách nhiệm cho kênh KATP, bệnh nhân PNDM được coi là mắc bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin; hiện nay người ta biết rằng phần lớn bệnh nhân có đột biến KATP gây PNDM đáp ứng với liệu pháp sulfonylurea đường uống. Xét nghiệm di truyền sớm là bắt buộc vì những người đáp ứng với điều trị sulfonylurea và bắt đầu điều trị sớm hơn đã được báo cáo là có đáp ứng tốt hơn với liệu pháp và có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. Thường được điều trị bằng sulfonylurea liều cao, một nhóm bệnh nhân với phương pháp điều trị này đã cho thấy tình trạng hạ đường huyết nhẹ và không thường xuyên. Bệnh nhân PNDM gây ra bởi các đột biến trong gen KATP hoặc gen insulin thường biểu hiện bệnh lúc 2 đến 3 tháng tuổi, và đôi khi muộn hơn, và có thể bị DKA nặng vào thời điểm chẩn đoán. Các đột biến hoạt hóa trong tiểu đơn vị Kir6.2 của kênh KATP lần đầu tiên được báo cáo vào năm 2004, được tìm thấy ở 10 trong số 29 đối tượng mắc PNDM. Trong khi đáp ứng bài tiết insulin với glucagon và glucose IV là tối thiểu, có một đáp ứng tốt hơn với glucose đường uống. Bệnh nhân đã đáp ứng bằng cách bài tiết insulin với tolbutamide IV, gợi ý rõ ràng về liệu pháp khả thi bằng cách dùng sulfonylurea và được xác nhận bởi một nghiên cứu mang tính bước ngoặt được công bố 2 năm sau đó. Sự biểu hiện của tiểu đơn vị Kir6.2 đột biến cùng với một tiểu đơn vị SUR1 bình thường trong tế bào trứng Xenopus laevis cho thấy khả năng cho phép kênh đóng bởi ATP bị suy giảm rất nhiều. Điều này cung cấp một phương tiện để tương quan mức độ bất thường in vitro với mức độ nghiêm trọng lâm sàng của bệnh đái tháo đường. Các bệnh nhân bị ảnh hưởng chủ yếu có các đột biến de novo, với chỉ 20% các đột biến được di truyền từ cha hoặc mẹ. Cũng cần lưu ý rằng 4 trong số 10 bệnh nhân bị chậm phát triển nặng, yếu cơ và động kinh, cũng như các đặc điểm khuôn mặt dị dạng, được gọi là hội chứng DEND. Mức độ yếu cơ đã được cải thiện một phần bằng điều trị với sulfonylurea, làm dấy lên khả năng rằng sự chậm phát triển và động kinh cũng có thể được cải thiện, hoặc có lẽ được ngăn chặn, bằng cách nhận biết và điều trị sớm với sulfonylurea. Sau đó, người ta đã chứng minh ở chuột rằng sự biểu hiện chuyển gen của một đột biến hoạt hóa trong Kir6.2 trong tế bào beta tuyến tụy của chuột tái tạo lại bệnh đái tháo đường sơ sinh và rằng rối loạn chức năng cơ gây ra bởi một đột biến kênh KATP của người có nguồn gốc từ thần kinh chứ không phải từ cơ. Các kênh KATP tồn tại trong các mô khác và được biết là điều chỉnh hoạt động điện và giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại các khớp thần kinh của não ở các vùng khác nhau của não. Hơn nữa, các kênh KATP trong nhân bụng giữa của vùng dưới đồi có thể liên quan đến phản ứng điều hòa ngược với hạ đường huyết; trong các tế bào thần kinh nhân cung, các kênh KATP có thể liên quan đến việc điều hòa cảm giác thèm ăn.

Một phổ các rối loạn lâm sàng xảy ra với các đột biến khác nhau, từ hội chứng DEND, đến đái tháo đường tái phát, đái tháo đường vĩnh viễn xuất hiện ban đầu ở thời thơ ấu hoặc sau này ở người lớn. Các đột biến ở các vị trí liền kề có thể gây ra đái tháo đường sơ sinh hoặc tăng insulin máu vì chúng làm tăng hoặc giảm trạng thái mở của kênh. Tương tự như vậy, các đột biến trong gen ABCC8 mã hóa SUR1 gây ra NDM thoáng qua hoặc vĩnh viễn, hoặc đái tháo đường vĩnh viễn được chẩn đoán ngoài giai đoạn sơ sinh ở trẻ em, hoặc ở người lớn, và các đột biến ở một vị trí tương tự trong gen có thể dẫn đến tăng insulin máu hoặc đái tháo đường sơ sinh.

Các báo cáo ban đầu ghi nhận một số đột biến nhất định (chẳng hạn như KCNJ11 V59M) được đặc trưng bởi sự chậm phát triển toàn diện đáng kể (thường được gọi là hội chứng DEND trung gian, hoặc iDEND) trong khoảng 20% trường hợp, và các báo cáo lẻ tẻ cho thấy sự cải thiện các triệu chứng thần kinh như yếu, mất phối hợp và suy giảm thị giác-vận động sau khi bắt đầu điều trị bằng sulfonylurea (thay thế insulin). Một số nhóm kể từ đó đã thực hiện các mô tả cẩn thận về các nhóm lớn bệnh nhân sử dụng các biện pháp tiêu chuẩn hóa cho thấy một loạt các rối loạn chức năng, bao gồm các khó khăn về hành vi và các triệu chứng hoặc chẩn đoán rối loạn tăng động giảm chú ý, trình độ học vấn thấp hơn và khó khăn với chức năng điều hành. Trong một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân có các đột biến trước đây được cho là chỉ gây ra đái tháo đường, những người không bị chậm phát triển toàn diện, chỉ số IQ được phát hiện là gần bình thường ($91,1\pm 11,3$) nhưng thấp hơn đáng kể so với 20 anh chị em đối chứng ($111,0\pm 8,3$). Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán và điều trị đúng sớm các tình trạng này, một nghiên cứu khác cho thấy hiệu suất tốt hơn trên một thước đo tiêu chuẩn về chức năng thị giác-vận động bởi ba bệnh nhân đã được bắt đầu điều trị sulfonylurea dưới một tuổi, trong số tám bệnh nhân có đột biến V59M ở KCNJ11.

Sự an toàn và dung nạp của điều trị sulfonylurea liều cao, cũng như độ bền của nó trong hơn 10 năm điều trị, cũng đã được báo cáo trong một vài nghiên cứu gần đây. Một cuộc khảo sát trên 30 bệnh nhân trong tổng số 166 bệnh nhân-năm cho thấy không có đợt hạ đường huyết nghiêm trọng nào, trong khi hạ đường huyết nhẹ đến trung bình không liên quan đến liều sulfonylurea. Một nghiên cứu theo dõi gần đây trên 81 bệnh nhân từ một đoàn hệ châu Âu bắt đầu dùng sulfonylurea trước năm 2006 cho thấy không có đợt hạ đường huyết nghiêm trọng nào trong 809 bệnh nhân-năm, với sự kiểm soát đường huyết tuyệt vời được duy trì ở liều ổn định với các tác dụng phụ nhẹ không thường xuyên.

Đột biến gen Insulin

Đột biến gen insulin là nguyên nhân gây PNDM lần đầu tiên được báo cáo vào năm 2007 và hiện được biết đến là đột biến phổ biến thứ hai gây ra các thực thể này. Di truyền là trội trên nhiễm sắc thể thường trong các trường hợp gia đình, nhưng phần lớn có đột biến de novo. Các đột biến xảy ra ở một vùng quan trọng của phân tử preproinsulin, dự đoán sự cuộn gập sai và do đó mất đi sự vận chuyển bình thường của proinsulin trong con đường bài tiết insulin. Sự cuộn gập sai này cũng được cho là gây ra phản ứng protein không cuộn gập, với sự phân hủy trong lưới nội chất (ER), dẫn đến stress ER nghiêm trọng và chết theo chương trình của các tế bào beta, các quá trình được biết là xảy ra trong các mô hình chuột có đột biến gen insulin trội. Về mặt lâm sàng, tuổi chẩn đoán trung bình là 13 tuần so với 5 tuần đối với đột biến KCNJ11 và 7 tuần đối với đột biến ABCC8. Với tuổi thai bình thường từ 36 đến 41 tuần, cân nặng khi sinh trung bình cũng bình thường ở mức 2846 g. Do đó, những bất thường này dường như ít ảnh hưởng đến sự tăng trưởng trong tử cung hơn so với TNDM 6q24 hoặc những người có đột biến kênh KATP. Các đột biến trội hoặc de novo này thường không liên quan đến TNDM hoặc thuyên giảm, trong khi các đột biến lặn của gen insulin có thể dẫn đến một loại NDM thuyên giảm như đã mô tả trước đó. Gợi ý ban đầu về stress ER như một cơ chế phần lớn đã được xác nhận và phổ các rối loạn trong gen insulin mở rộng đến kiểu hình MODY hoặc khởi phát ở tuổi trưởng thành. Điều trị cho những bệnh nhân này hiện bị giới hạn ở insulin, theo đó họ có thể được quản lý rất giống với một bệnh nhân T1DM tự miễn. Một vài chuỗi trường hợp đã chứng minh hiệu quả của bơm insulin và máy theo dõi đường huyết liên tục trong việc đạt được kiểm soát đường huyết tốt ngay từ giai đoạn sơ sinh sau khi chẩn đoán đái tháo đường. Một nghiên cứu trường hợp của hai chị em gái cho thấy lợi ích lý thuyết của việc tối ưu hóa sớm kiểm soát đường huyết để giảm thiểu nhu cầu các tế bào beta nội sinh phải đáp ứng với các đợt tăng đường huyết bằng cách sản xuất insulin đột biến gây độc cho tế bào beta. Hạn chế các tác động độc hại của việc sản xuất protein dường như thúc đẩy sự sống còn của tế bào được cải thiện có thể cho phép sản xuất insulin ở mức độ thấp ít nhất thông qua allele bình thường.

Các dạng di truyền khác của Đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn

Hai gen gây ra MODY, enzym kiểm soát chuyển hóa glucokinase (GCK), và yếu tố phiên mã hình thành tiểu đảo PDX1 (trước đây gọi là IPF-1), gây ra các dạng đái tháo đường đơn gen, tương ứng được gọi là MODY2 và MODY4, khi ở trạng thái dị hợp tử và có thể hiếm hơn gây ra PNDM khi ở trạng thái đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp.

Glucokinase

Glucokinase (GCK) đã được gọi là cảm biến glucose của tế bào beta. Nó phosphoryl hóa glucose thành glucose-6-phosphate, cho phép đi vào con đường đường phân để chuyển hóa và tạo ra ATP, kích thích bài tiết insulin (xem Hình 10.1). GCK còn được gọi là hexokinase IV hoặc hexokinase D và hoạt động mạnh nhất trong phạm vi glucose sinh lý từ 4 đến 10 mmol/L (72–180 mg/dL) với Km​ là ~8 mmol/L (144 mg/dL). Ngưỡng giải phóng insulin kích thích bởi glucose (GSIR) xảy ra khi khả năng phosphoryl hóa glucose đạt 30% mức tối đa, thường xảy ra trong điều kiện bình thường ở nồng độ glucose ~90 mg/dL và đạt tối đa ở nồng độ glucose từ 300 mg/dL trở lên nhưng không đạt quá ~80% khả năng phosphoryl hóa glucose đầy đủ (100%).

Các đột biến hoạt hóa của GCK gây ra các hiệu ứng này ở nồng độ glucose thấp hơn và do đó gây hạ đường huyết do tăng insulin máu (xem Chương 7 và 23). Các đột biến bất hoạt dị hợp tử ở GCK gây ra một bệnh đái tháo đường nhẹ vì khả năng phosphoryl hóa glucose bị dịch chuyển sang phải, do đó khả năng phosphoryl hóa 30% cần thiết cho GSIR xảy ra khi nồng độ glucose khoảng 120 mg/dL thay vì 90 mg/dL và chỉ đạt đỉnh từ 50% đến 60% của khả năng phosphoryl hóa 100%. Điều này đủ để loại bỏ tất cả glucose sau bữa ăn, nhưng với các giai đoạn tăng đường huyết trước khi điều này xảy ra. Các đột biến bất hoạt GCK là một trong những dạng MODY phổ biến nhất (xem sau), thường biểu hiện không có triệu chứng như một phát hiện tình cờ được phát hiện trong các xét nghiệm máu được thực hiện vì những lý do khác, và thường sẽ có tiền sử gia đình dương tính với bệnh đái tháo đường.

Các đột biến bất hoạt đồng hợp tử ở GCK đã được báo cáo ở hai bệnh nhân vào năm 2001, và cùng các tác giả đã báo cáo thêm ba trường hợp vào năm 2003. Các đối tượng bị ảnh hưởng là đồng hợp tử cho đột biến hoặc là dị hợp tử phức hợp cho hai đột biến khác nhau, là một vị trí nối ở một bên và một đột biến sai nghĩa ở bên kia. Mỗi trong số năm đối tượng ban đầu này được đặc trưng bởi IUGR, đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn từ ngày đầu tiên của cuộc đời, và tăng đường huyết ở cha mẹ, đây là một manh mối chẩn đoán quan trọng. Ngoài một số báo cáo ca đơn lẻ mới khác, thêm bốn trường hợp PNDM mới gây ra bởi các đột biến đồng hợp tử ở GCK đã được báo cáo vào năm 2011. Nhìn chung, các đột biến này hiếm gặp trong NDM; trong một đoàn hệ lớn gồm 54 ca NDM, đột biến GCK chỉ được tìm thấy trong một trường hợp có nguồn gốc châu Âu, và điều tương tự cũng đúng đối với một nghiên cứu so sánh các nguyên nhân của PNDM trong một quần thể Ả Rập so với châu Âu.

Gen hộp homeobox tụy–tá tràng 1 (Pancreatic Duodenal Homeobox 1)

Gen hộp homeobox tụy–tá tràng 1 (PDX1), trước đây được gọi là yếu tố tiền khởi insulin 1 (IPF1), là một yếu tố phiên mã quan trọng xác định tế bào tiền thân của tuyến tụy khi nó biệt hóa từ biểu mô nội bì. Dòng ngoại tiết-ống sau đó được xác định bởi yếu tố phiên mã tuyến tụy 1 (PTF1), xác định các tế bào ngoại tiết và ống. Tuy nhiên, với sự hiện diện của NGN3, tế bào tiền thân biệt hóa thành một loạt các tế bào nội tiết tuyến tụy dưới ảnh hưởng của các yếu tố phiên mã khác, bao gồm PAX4. Do đó, PDX1 rất quan trọng cho sự hình thành của cả tụy ngoại tiết và nội tiết, và do đó các đột biến đồng hợp tử sẽ dẫn đến sự vắng mặt của sự hình thành tụy với các biểu hiện của đái tháo đường sơ sinh và suy tụy ngoại tiết. Cha mẹ có thể là người mang gen dị hợp tử và do đó được biết là mắc một dạng đái tháo đường được gọi là MODY4. Trường hợp đầu tiên về bất sản tụy do nguyên nhân đơn gen vào năm 1997 đã tiết lộ nguyên nhân là một đột biến dịch khung mất chức năng đồng hợp tử trong PDX1, trong khi trường hợp thứ hai được báo cáo vào năm 2003, và trường hợp thứ ba được báo cáo vào năm 2009, mỗi bệnh nhân này được đặc trưng bởi bất sản tụy với các biểu hiện của cả bất thường ngoại tiết và nội tiết. Trong một nghiên cứu gần đây hơn, 103 bệnh nhân mà các đột biến KATP và INS đã được loại trừ và không được biết là có sự phát triển bất thường hoặc suy tụy ngoại tiết lâm sàng, đã được xét nghiệm và phát hiện bao gồm bốn trường hợp có đột biến PDX1 đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp; do đó, có thể mắc PNDM gây ra bởi một đột biến ở PDX1 mà không nhất thiết phải có bất sản tụy hoàn toàn. Về vấn đề này, điều quan trọng cần lưu ý là đái tháo đường sơ sinh có thể liên quan đến bất sản tụy, cũng như tiểu não, do kết quả của các đột biến trong gen PTF1A (yếu tố phiên mã tuyến tụy 1A) và rằng gen NEUROG3 (được gọi là Ngn3 ở chuột) có thể liên quan đến đái tháo đường sơ sinh và tiêu chảy kém hấp thu bẩm sinh phù hợp với vai trò của gen này trong sự phát triển của tuyến tụy như đã được mô tả ngắn gọn trước đó. Các gen khác có liên quan đến bất sản hoặc thiểu sản tụy bao gồm PTF1A, NEUROD1, EIF2AK3, HNF1B, RFX6, GATA4 và GATA6, cũng có thể liên quan đến các đặc điểm khác, chẳng hạn như dị tật tim bẩm sinh hoặc bất sản tiểu não. Như một manh mối chẩn đoán, nếu hình ảnh tụy cho thấy sự vắng mặt hoặc thiểu sản của tụy, việc tìm kiếm chẩn đoán có thể được giới hạn trong một loạt các gen như đã nêu.

Đái tháo đường sơ sinh dạng hội chứng

Các hội chứng liên quan đến NDM cùng nhau chiếm một phần tương đối nhỏ của NDM có thể thay đổi đáng kể tùy thuộc vào tần suất các cuộc hôn nhân cận huyết trong quần thể được nghiên cứu. Mặc dù mỗi dạng đều hiếm gặp, chúng rất đáng quan tâm trong việc xác định phổ các rối loạn di truyền có thể dẫn đến sự hình thành, rối loạn chức năng hoặc phá hủy tụy bất thường. Đáng chú ý là thuật ngữ dạng hội chứng có phần chủ quan nhưng trong bối cảnh này giúp phân loại các dạng PNDM rất hiếm, thường là lặn. Ngay cả các dạng PNDM phổ biến nhất do đột biến KATP cũng có thể được coi là dạng hội chứng dựa trên rối loạn chức năng phát triển thần kinh thay đổi thường xuyên của chúng, đặc biệt là với các đột biến nghiêm trọng nhất gây ra hội chứng DEND. Trước đây, các đặc điểm hội chứng có thể được sử dụng để chỉ ra các gen cụ thể cần được giải trình tự, nhưng ý kiến đồng thuận hiện nay cho thấy rằng tất cả bệnh nhân NDM nên trải qua xét nghiệm di truyền toàn diện cho tất cả các nguyên nhân đã biết, hoặc tất cả cùng một lúc như một phần của một panel NGS hoặc bằng cách sử dụng một phương pháp tiếp cận theo từng bậc.

EIF2AK3: Hội chứng Wolcott-Rallison

Tình trạng hiếm gặp này thực sự là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của PNDM trong các gia đình cận huyết, và nó có thể biểu hiện dưới dạng NDM không tự miễn đơn độc được chẩn đoán lúc 3 tuần tuổi hoặc muộn hơn. Thông thường, loạn sản xương và chậm tăng trưởng được nhận biết trong một hoặc hai năm đầu đời; các biểu hiện khác bao gồm các đợt suy gan, rối loạn chức năng thận, và bằng chứng về suy tụy ngoại tiết, giảm bạch cầu trung tính với nhiễm trùng tái phát, suy giáp và chậm phát triển tâm thần. Cơ sở của tình trạng này là các đột biến trong gen EIF2AK3 (yếu tố khởi đầu dịch mã nhân thực 2 alpha-kinase 3) (còn được gọi là kinase lưới nội chất giống PKR hoặc PERK), tham gia vào phản ứng protein không cuộn gập trong ER. Các yếu tố môi trường và sự sửa đổi bởi các gen khác có thể ảnh hưởng đến phổ mức độ nghiêm trọng lâm sàng. Loạn sản xương với gãy xương và các đợt suy gan cộng với NDM là dấu hiệu đặc trưng của thực thể này; một tổng quan vào năm 2010 chỉ ra rằng ít hơn 60 trường hợp đã được báo cáo trên toàn thế giới; hai đột biến mới sau đó đã được báo cáo. Tiên lượng kém cho các bệnh nhân bị ảnh hưởng. Điều trị đái tháo đường bằng liệu pháp bơm được khuyến nghị; cha mẹ nên được tư vấn di truyền về nguy cơ tái phát, vì đây là một tình trạng lặn trên nhiễm sắc thể thường.

FOXP3: Hội chứng IPEX

Thuật ngữ IPEX là từ viết tắt của immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết X) và được gây ra bởi rối loạn chức năng của các tế bào T điều hòa do đột biến ở FOXP3, thường là một yếu tố điều hòa phiên mã cho các tế bào T điều hòa CD4, do đó các đột biến dẫn đến tự miễn đa cơ quan. Các đặc điểm lâm sàng là khởi phát sớm, đái tháo đường phụ thuộc insulin, hoặc viêm ruột; chàm và tăng immunoglobin (Ig)E huyết thanh cũng xảy ra sớm. Các biểu hiện sau này bao gồm suy giáp nguyên phát, viêm thận, viêm gan, viêm ruột và rụng tóc. Ghép tế bào gốc tủy xương mang lại tiềm năng chữa khỏi, nhưng nó phụ thuộc vào sự sẵn có của người hiến tặng phù hợp. Chuột Scurfy đóng vai trò là mô hình cho tình trạng này ở người.

Nghiên cứu sâu hơn về bệnh nhân NDM đã tiết lộ các trường hợp mang đột biến FOXP3 nhưng không có tất cả các đặc điểm của hội chứng IPEX, cũng như các trường hợp có nhiều tình trạng tự miễn ngoài bệnh đái tháo đường có thể do đột biến ở các gen khác quan trọng đối với chức năng điều hòa miễn dịch: STAT1, STAT3, LRBA và IL2RA.

GLIS3: Đái tháo đường sơ sinh kèm suy giáp bẩm sinh

GLIS3 là một thành viên của họ protein ngón tay kẽm tương tự GLI, có thể hoạt động như một chất ức chế và hoạt hóa phiên mã và đặc biệt tham gia vào sự phát triển của các tế bào beta tuyến tụy, tuyến giáp, mắt, gan và thận. Một hội chứng lặn trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi NDM, IUGR, suy giáp bẩm sinh, xơ gan với ứ mật, thận đa nang và glaucoma bẩm sinh, lần đầu tiên được mô tả vào năm 2003, và đột biến gây bệnh trong gen GLIS3 đã được xác định vào năm 2006. Như đã lưu ý, gen này được biểu hiện trong các giai đoạn phát triển sớm của tuyến giáp, mắt, gan, thận và tuyến tụy, đặc biệt là ở các tế bào beta. Do đó, các đột biến ở GLIS3 có thể có vai trò trong các bất thường phát triển khác và có thể trong T1DM hoặc T2DM. Các đột biến mới liên quan đến các phát hiện kinh điển của NDM và suy giáp, cộng với điếc thần kinh cảm giác hai bên, loãng xương và suy tụy ngoại tiết, mở rộng phổ lâm sàng như đã báo cáo. Trong các nghiên cứu trên động vật, có vẻ như sự biểu hiện của GLIS3 là cần thiết cho chức năng tế bào beta tuyến tụy và duy trì khối lượng tế bào beta ở người trưởng thành, do đó chức năng suy giảm có thể dẫn đến đái tháo đường. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen xác định GLIS3 là một locus ảnh hưởng đến nguy cơ mắc T1DM, và các biến thể của GLIS3 đã được liên quan đến khuynh hướng mắc T2DM.

PTF1A: Đái tháo đường sơ sinh kèm bất sản tụy và tiểu não

Gen PTF1A mã hóa yếu tố phiên mã tuyến tụy 1 alpha được biết là có liên quan đến sự phát triển của tuyến tụy. Các đột biến trong gen này đã được xác định ở hai gia đình mắc NDM liên quan đến bất sản tụy, cũng như bất sản tiểu não, cho thấy yếu tố này liên quan đến sự phát triển bình thường của tiểu não, cũng như sự phát triển của tuyến tụy, các phát hiện được xác nhận trong các mô hình knockout gen này ở chuột.

RFX6: Hội chứng Mitchell-Riley kèm teo mật và ruột

Ở chuột, người ta đã chỉ ra rằng sự vắng mặt của gen mã hóa yếu tố phiên mã Rfx6 ngăn cản sự hình thành của bất kỳ tế bào nội tiết tuyến tụy nào, ngoại trừ các tế bào sản xuất polypeptide tụy; các đột biến trong gen tương đồng ở người RFX6 gây ra một dạng đái tháo đường sơ sinh lặn trên nhiễm sắc thể thường. Ở người, hội chứng NDM, teo ruột và bất thường gan mật đã được biết đến với tên gọi hội chứng Mitchell-Riley. Về mặt lâm sàng, bệnh nhân được đặc trưng bởi IUGR nặng, dao động nồng độ glucose, ổn định thành tăng đường huyết dai dẳng và cần điều trị insulin, vàng da ứ mật và các phát hiện giải phẫu về teo ruột, bất sản túi mật và sự hình thành bất thường của tuyến tụy. Chất lượng cuộc sống cũng có thể bị ảnh hưởng bởi chậm phát triển tâm thần. Tuổi thọ cho những người sống sót qua giai đoạn sơ sinh nguy kịch này đòi hỏi các can thiệp phẫu thuật và y tế chuyên sâu là không chắc chắn.

MNX1 và NKX2.2

Một báo cáo thú vị đã xác định các đột biến ở hai yếu tố phiên mã khác trước đây được biết là quan trọng đối với sự phát triển của tế bào beta tuyến tụy: các đột biến đồng hợp tử NKX2.2 được tìm thấy ở hai gia đình mắc bệnh đái tháo đường và chậm phát triển nặng, giảm trương lực cơ, mù vỏ não, suy giảm theo dõi thị giác và suy giảm thính lực, trong khi một kiểu hình thay đổi hơn được tìm thấy ở hai gia đình khác có đột biến đồng hợp tử MNX1 nơi cả hai bệnh nhân đều mắc bệnh đái tháo đường, nhưng chỉ một người có các đặc điểm bổ sung, chẳng hạn như các biến chứng thần kinh nghiêm trọng, phổi thiểu sản và bất sản xương cùng.

NEUROG3: Đái tháo đường sơ sinh kèm tiêu chảy kém hấp thu bẩm sinh

Neurogenin 3 (NEUROG3) là một yếu tố phiên mã quan trọng cho sự biệt hóa của các loại tế bào nội tiết tiểu đảo từ nội bì tụy. Chuột thiếu yếu tố này không có tế bào nội tiết tụy đường ruột và phát triển bệnh đái tháo đường khi mới sinh. Ở người, các đột biến đồng hợp tử trong gen NEUROG3 gây tiêu chảy kém hấp thu và đái tháo đường khởi phát sớm.

GATA6 và GATA4

Cả GATA4 và GATA6 đều là những yếu tố quan trọng với những đóng góp khác nhau cho sự hình thành cơ quan tụy bình thường; chuột knockout kép Gata4 và Gata6 không phát triển tụy và do đó mắc bệnh đái tháo đường. Ở người, các đột biến bất hoạt dị hợp tử ở GATA6 được phát hiện là nguyên nhân phổ biến nhất của bất sản tụy xảy ra ở 15 trong số 27 đối tượng bị bất sản tụy. Những bệnh nhân này cần cả insulin và thay thế enzyme tụy. Trong một nghiên cứu tiếp theo, cùng các nhà điều tra đã tìm kiếm các đột biến GATA6 ở 171 đối tượng mắc NDM không rõ nguyên nhân, đã xác định được các đột biến khác, bao gồm 15 người có đột biến GATA6, trong số 624 đối tượng từ một đoàn hệ tổng cộng 795 người. Trong đoàn hệ mới gồm 171 đối tượng còn lại, thêm chín trường hợp mới có đột biến GATA6 đã được xác định, tổng cộng là 24 người bị ảnh hưởng trong đoàn hệ ban đầu gồm 795 đối tượng (3%). Trong chín trường hợp mới này, hai người mắc NDM nhưng không cần thay thế enzyme tụy, và một người mắc TNDM. Ngoài ra, bốn phụ huynh được phát hiện có đột biến GATA6, nhưng bệnh đái tháo đường được chẩn đoán trong độ tuổi từ 12 đến 46. Một số trong chín đối tượng mới có thiếu hụt enzyme tụy cận lâm sàng. Ngoại trừ một trong số các phụ huynh, các đối tượng có đột biến GATA6 có các đặc điểm ngoài tụy, dị tật tim bẩm sinh được tìm thấy ở 83%. Các đột biến ở GATA4 gần đây đã được chứng minh là gây ra đái tháo đường khởi phát ở trẻ sơ sinh phức tạp bởi các mức độ thiểu sản tụy và suy ngoại tiết khác nhau, thiểu sản tụy hoặc bất sản hoàn toàn, dị tật tim bẩm sinh và chậm phát triển thần kinh. Do đó, các đột biến GATA6 hoặc GATA4 có thể gây ra PNDM hoặc đôi khi là TNDM hoặc đái tháo đường khởi phát ở người lớn, với suy tụy ngoại tiết thay đổi từ bất sản hoàn toàn, cận lâm sàng, hoặc hoàn toàn không có thiếu hụt. Vì phần lớn các trường hợp biểu hiện dị tật tim bẩm sinh, nên việc xem xét xét nghiệm di truyền ở bất kỳ cá nhân nào có dị tật tim bẩm sinh và đái tháo đường là hợp lý, bất kể tuổi khởi phát của bệnh đái tháo đường. Khi đánh giá một bệnh nhân NDM, hình ảnh tụy có thể hữu ích ở chỗ việc phát hiện bất sản hoặc thiểu sản tụy sẽ gợi ý sự cần thiết phải đánh giá lâm sàng về suy tụy ngoại tiết hoặc các đặc điểm khác liên quan đến một danh sách các gen hạn chế hơn bao gồm GATA6, GATA4, PDX1, và PTF1A, cũng như EIF2AK3, HNF1B, GLIS3, NEUROG3, và RFX6.

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH

NDM cực kỳ khó chẩn đoán trên lâm sàng, vì các dấu hiệu chính của bệnh đái tháo đường do lợi tiểu thẩm thấu—đa niệu và khát nhiều—bị che khuất bởi chế độ ăn lỏng khối lượng lớn bình thường của trẻ sơ sinh, và các bác sĩ lâm sàng có thể yên tâm thay vì lo lắng khi trẻ bú thường xuyên và có nhiều tã ướt. Chẩn đoán đái tháo đường có thể được xem xét ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi có biểu hiện IUGR trong tử cung hoặc khi sinh, hoặc không phát triển tốt mặc dù lượng ăn vào có vẻ đủ với lượng nước tiểu bình thường hoặc nhiều. Tiền sử gia đình dương tính với đái tháo đường (đặc biệt là khởi phát ở sơ sinh hoặc nhũ nhi) ở một hoặc cả hai cha mẹ, hoặc ở các anh chị em trước đó, chỉ ra một nguyên nhân di truyền có khả năng; tuy nhiên, hầu hết các trường hợp sẽ do đột biến de novo. Chẩn đoán được thiết lập bằng cách xác nhận tình trạng tăng đường huyết và/hoặc glucose niệu đáng kể kéo dài, cả hai đều có sẵn tại các bệnh viện hoặc phòng khám y tế. Việc nhận biết bệnh đái tháo đường trong tuần đầu tiên của cuộc đời thường là TNDM1, do sự biểu hiện khác biệt của các gen được in dấu trên nhiễm sắc thể 6q24, đặc biệt nếu có các dị tật bẩm sinh, chẳng hạn như lưỡi to và thoát vị rốn. Việc nhận biết muộn hơn một chút cũng nên bao gồm việc xem xét các khiếm khuyết trong kênh KATP, liên quan đến các gen KCNJ11 và ABCC8, cũng như gen INS; các tự kháng thể liên quan đến đái tháo đường không nhất thiết phải được xác định, trừ khi em bé gần hoặc lớn hơn 6 tháng tuổi tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, hoặc nếu có các dấu hiệu rối loạn chức năng miễn dịch khác.

Xét nghiệm di truyền là bắt buộc ở bất kỳ trẻ sơ sinh nào được chẩn đoán mắc đái tháo đường dưới 6 tháng tuổi và nên được xem xét ở những bệnh nhân được chẩn đoán đến một tuổi hoặc có các đặc điểm khác gợi ý nguyên nhân đơn gen tiềm ẩn. Mặc dù phần lớn các trường hợp sẽ liên quan đến 6q24 hoặc các đột biến ở KCNJ11, ABCC8 và INS, các hướng dẫn đồng thuận khuyến nghị xét nghiệm toàn diện khẩn cấp tất cả các gen đã biết bằng các panel NGS hoặc thông qua phương pháp tiếp cận theo từng bậc. Một nguyên nhân có thể được tìm thấy ở khoảng 80% hoặc nhiều hơn các trường hợp được chẩn đoán dưới 6 tháng tuổi, cũng như một phần ít chắc chắn hơn của các trường hợp được chẩn đoán sau 6 tháng tuổi. Chẩn đoán phân tử rất quan trọng không chỉ để định hướng khả năng quản lý y tế hoàn toàn khác biệt, mà còn để định hướng theo dõi và đánh giá các đặc điểm liên quan có thể có khác, thông báo tiên lượng và kết quả lâu dài, cũng như tư vấn di truyền cho gia đình. Phương pháp hiện tại cho phép chẩn đoán phân tử được hoàn thành tương đối nhanh chóng với kết quả ban đầu thường có trong vòng 1 đến 2 tuần. Mặc dù xét nghiệm thương mại có sẵn ở nhiều quốc gia, việc tham khảo ý kiến với các trung tâm chuyên môn khu vực có thể giúp định hướng các quyết định và giải thích xét nghiệm, cũng như cho phép tích lũy kiến thức về điều trị và kết quả tốt nhất cho các rối loạn hiếm gặp này. Nếu cần, nhiều trung tâm này cũng cho phép xét nghiệm di truyền miễn phí do được tài trợ từ các cơ quan quốc gia khác nhau (xem phần Các nguồn lực sẵn có sau này).

Liệu pháp insulin là phương pháp điều trị ban đầu chính trong tất cả các trường hợp, với mục tiêu nhanh chóng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa và thiết lập đường huyết bình thường. Vì bệnh nhân thường bị DKA và/hoặc được quản lý tại các đơn vị chăm sóc đặc biệt, truyền insulin IV là một lựa chọn ban đầu khả thi và hiệu quả, nhưng vì đường này đòi hỏi phải có đường truyền tĩnh mạch, nó không lý tưởng cho việc điều trị lâu dài. Sau đó, hoặc trong trường hợp không có DKA, insulin tiêm dưới da có thể được sử dụng với các phác đồ tương tự như bệnh nhân lớn tuổi hơn, mặc dù cần hiểu rằng trẻ sơ sinh và nhũ nhi thường cực kỳ nhạy cảm với liều insulin rất nhỏ. Một phác đồ tiêm insulin nhiều lần trong ngày tương tự như bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường type 1 nào sẽ hiệu quả, nhưng trong hầu hết các trường hợp sẽ cần pha loãng insulin tác dụng nhanh U100 điển hình, thường được thực hiện dưới dạng pha loãng 1:10 (U10, hoặc 10 đơn vị/mL). Khi sử dụng dung môi pha loãng thích hợp do nhà sản xuất cung cấp, insulin đã pha loãng sẽ ổn định như insulin thông thường. Một liều rất nhỏ (thường là liều khả thi tối thiểu 0,5 đơn vị) insulin nền tác dụng kéo dài được ưu tiên hơn là dùng một liều lớn hơn có thể được dung nạp trong khi trẻ đang bú thường xuyên nhưng cuối cùng có thể nhiều hơn mức cần thiết cho nhu cầu nền và gây hạ đường huyết đáng kể khi em bé ngủ ngon hơn và bắt đầu giãn khoảng cách giữa các cữ bú. Một lựa chọn tuyệt vời khác nếu có sẵn là bơm insulin, với thiết bị này thường không cần sử dụng insulin pha loãng vì có thể lập trình các liều bolus và nền insulin cực thấp.

Một khi bệnh nhân ổn định và xét nghiệm di truyền đã được gửi đi, một số chuyên gia khuyến nghị rằng có thể xem xét thử nghiệm glyburide ngắn hạn trong khi gia đình nhận được giáo dục về bệnh đái tháo đường và chuẩn bị cho việc xuất viện. Trong trường hợp không có hôn nhân cận huyết hoặc các đặc điểm gợi ý một nguyên nhân hội chứng hiếm gặp, cơ hội mang một đột biến đáp ứng với sulfonylurea là gần 50%. Cần tuân theo một quy trình chuẩn (Bảng 10.2) theo đó liều glyburide được tăng hàng ngày nếu tình trạng tăng đường huyết vẫn còn, và trong khi đó điều chỉnh bằng các liều insulin khiêm tốn thích hợp để duy trì kiểm soát đường huyết hợp lý. Điều quan trọng là phải thảo luận về những rủi ro và lợi ích tương đối với gia đình và lưu ý đến khả năng thất bại cao. Nếu không thấy cải thiện đáng kể tình trạng tăng đường huyết sau vài ngày tăng liều đến gần 1 mg/kg/ngày, thì bệnh nhân nên tiếp tục đơn trị liệu bằng insulin trong khi chờ kết quả xét nghiệm di truyền.

Bảng 10.2 Chuyển đổi sang Sulfonylurea đường uống nội trú

SU, Sulfonylurea. Chuyển thể từ Pearson, E. R., Flechtner, I., Njolstad, P. R., và cộng sự. (2006). Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med, 355, 467-77.

CÁC NGUYÊN NHÂN ĐƠN GEN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở TUỔI VỊ THÀNH NIÊN/THANH NIÊN: ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHỞI PHÁT Ở TUỔI TRƯỞNG THÀNH Ở NGƯỜI TRẺ

MODY được mô tả là một kiểu hình lâm sàng khác biệt với các dạng đái tháo đường khác bởi các nhà khoa học lâm sàng sắc sảo, những người đã nhận ra tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường cao xảy ra ở độ tuổi tương đối trẻ trong một số gia đình nhất định, gợi ý một kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. MODY hiện được hiểu là có các biểu hiện lâm sàng hơi khác nhau tùy thuộc vào nguyên nhân gen tiềm ẩn và hiện đã được báo cáo là do đột biến ở 12 đến 14 gen khác nhau, mặc dù một số nguyên nhân gen này vẫn còn tranh cãi về khả năng gây bệnh thực sự của chúng (Bảng 10.3). Các dạng MODY phổ biến nhất là do các đột biến hiếm gặp trội trên nhiễm sắc thể thường có độ xâm nhập cao trong các gen quan trọng đối với chức năng tế bào beta. Bệnh nhân bị ảnh hưởng thường có biểu hiện bệnh nhẹ được đánh dấu bằng sự tăng glucose khiêm tốn, thường không có nhiễm toan ceton, có thể được phát hiện qua các xét nghiệm cận lâm sàng tình cờ ở những bệnh nhân không có triệu chứng hoặc có thể trở nên rõ ràng trên lâm sàng trong các bệnh xen kẽ, mang thai hoặc dậy thì làm bộc lộ sự bài tiết insulin hạn chế. Các tiêu chí lâm sàng truyền thống được sử dụng để xác định kiểu hình của MODY không phải là chỉ số tuyệt đối của một chẩn đoán đơn gen tiềm ẩn nhưng giúp xác định những bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ xét nghiệm di truyền:

• Di truyền trội với ít nhất hai (và tốt nhất là ba) thế hệ bị ảnh hưởng liên tiếp (nhưng đột biến de novo có thể xảy ra)
• Khởi phát đái tháo đường thường trước 25 đến 30 tuổi (một số bệnh nhân sẽ không được chẩn đoán cho đến khi lớn tuổi hơn; hãy xem xét liệu các thành viên khác trong gia đình có được chẩn đoán ở độ tuổi trẻ hơn không)
• Bằng chứng về sự bài tiết insulin còn lại đáng kể nhưng bị suy giảm được phản ánh trong nồng độ C-peptide cho dù bệnh nhân có đang được điều trị bằng insulin hay không
• Các xét nghiệm tự kháng thể liên quan đến T1DM trong hầu hết các trường hợp sẽ âm tính (các trường hợp ngoại lệ rất hiếm đã được báo cáo)
• Một kiểu hình riêng biệt của tăng đường huyết ổn định, nhẹ, không tiến triển ở những người không có triệu chứng gợi ý GCK-MODY

Nhìn chung, các dạng đái tháo đường đơn gen có thể chiếm tới 2% đến 5% các trường hợp đái tháo đường ở những người được chẩn đoán dưới 30 đến 35 tuổi và có thể chiếm tới 0,4% tổng số các trường hợp đái tháo đường. Đột biến GCK dường như có tỷ lệ lưu hành trong dân số cao, với một phần lớn hơn các đột biến GCK được tìm thấy ở những người nghi ngờ mắc MODY trẻ tuổi hơn vì tình trạng tăng đường huyết nhẹ ổn định có thể được phát hiện tình cờ bất cứ lúc nào sau khi sinh. Các biến chứng vi mạch hiếm gặp ở GCK-MODY nhưng sẽ xảy ra ở những người có đột biến HNF1A/HNF4A (“MODY do yếu tố phiên mã”) vì bệnh tiến triển theo thời gian. Đái tháo đường ở HNF1A/4A-MODY thường được chẩn đoán ở tuổi vị thành niên và thanh niên và hiếm khi được chẩn đoán trước 10 tuổi. HNF1B-MODY (MODY5) được đặc trưng bởi nang thận hoặc các bất thường sinh dục-tiết niệu khác kèm theo đái tháo đường. Các nguyên nhân hiếm gặp nhưng quan trọng khác của đái tháo đường với kiểu hình MODY bao gồm các khiếm khuyết nhẹ hơn ở các gen KATP là KCNJ11 và ABCC8 (thường sẽ đáp ứng với điều trị sulfonylurea đường uống), cũng như các khiếm khuyết trong chính gen INS (xem Bảng 10.3).

Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ do Glucokinase (MODY2)

GCK, một enzyme thuộc họ hexokinase, hoạt động trong các tế bào beta tuyến tụy như là “cảm biến glucose,” xúc tác cho phản ứng đầu tiên trong con đường đường phân bằng cách phosphoryl hóa glucose thành glucose-6-phosphate. Các đột biến dị hợp tử bất hoạt gây giảm hoạt tính GCK dẫn đến việc giải phóng insulin xảy ra ở mức glucose cao hơn một chút, và do đó những người có các đột biến này biểu hiện tăng đường huyết lúc đói nhẹ không triệu chứng. Có một sự đóng góp quan trọng từ gan, cũng cần mức GCK bình thường, và enzyme này cũng có mặt trong các trung tâm cảm giác thèm ăn của não. Các đột biến bất hoạt đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp, mặc dù hiếm gặp, có thể dẫn đến đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn, cần điều trị insulin, trong khi các đột biến hoạt hóa đồng hợp tử hiếm khi có thể dẫn đến hạ đường huyết do tăng insulin máu ở trẻ sơ sinh (xem Chương 7).

Đặc điểm đặc trưng nhất của GCK-MODY phân biệt nó với các dạng đái tháo đường đơn gen khác là tăng đường huyết lúc đói nhẹ ổn định, được phản ánh trong mức hemoglobin (Hb)A1c tăng nhẹ hiếm khi vượt quá 7,5%. Ngoài tăng đường huyết lúc đói, giá trị glucose 2 giờ tương đối thấp được thấy sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống. Điều này có thể là do khiếm khuyết cảm biến glucose bị dịch chuyển gây ra bài tiết insulin ở một điểm cài đặt cao hơn, nhưng bài tiết insulin đỉnh không bị suy giảm, và bài tiết insulin pha một thường được bảo tồn. Trong một nghiên cứu cắt ngang, bệnh nhân GCK-MODY được cho là có tỷ lệ biến chứng vi mạch có ý nghĩa lâm sàng thấp (1%) so với nhóm đối chứng (2%) và những người mắc đái tháo đường type 2 khởi phát sớm (36%).

Một số người đã báo cáo tỷ lệ lưu hành GCK-MODY trong dân số là 1,1 trên 1000 hoặc 0,11%, và ở phụ nữ mang thai là 9 trên 1000, hoặc 0,93%. GCK-MODY thường biểu hiện trong thai kỳ vì đây có thể là lần đầu tiên mức đường huyết của một người phụ nữ được kiểm tra. Tỷ lệ lưu hành trong thai kỳ nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán chính xác GCK-MODY vì các lựa chọn quản lý sẽ khác với các loại đái tháo đường thai kỳ khác. Sử dụng kết hợp chỉ số khối cơ thể dưới 25 và glucose lúc đói từ 100 trở lên, đoàn hệ Atlantic Diabetes in Pregnancy đã sử dụng các công cụ này để có độ nhạy 68% và độ đặc hiệu 99% để phân biệt GCK-MODY với GDM, với 2,7 người cần phải trải qua xét nghiệm di truyền để chẩn đoán một trường hợp GCK-MODY. Các khuyến nghị điều trị trong thai kỳ GCK-MODY cũng bị ảnh hưởng bởi tình trạng di truyền của thai nhi. Một thai nhi không bị ảnh hưởng sinh ra từ một người mẹ mắc GCK-MODY sẽ tăng bài tiết insulin do tăng đường huyết nhẹ của mẹ, gây nguy cơ tăng cân nặng khi sinh và thai to, trong khi một thai nhi bị ảnh hưởng có khả năng có cân nặng khi sinh bình thường vì chúng có chung một điểm cài đặt thay đổi cho tăng đường huyết do đột biến. Một thai nhi có GCK-MODY di truyền từ cha sinh ra từ một người mẹ không bị ảnh hưởng sẽ có cân nặng khi sinh thấp hơn. Vì việc lấy mẫu xâm lấn hiện không được khuyến nghị, siêu âm định kỳ bắt đầu từ 26 tuần cho phép theo dõi sự tăng trưởng nhanh của thai nhi. Nếu ghi nhận sự tăng trưởng nhanh, liệu pháp insulin ở người mẹ có thể được xem xét, nhưng có thể không hiệu quả trong việc ngăn ngừa thai to ở một thai nhi được cho là âm tính với đột biến.

HNF1A/HNF4A: Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ do yếu tố phiên mã (MODY3/MODY1)

Kiểu hình MODY phổ biến nhất là do các đột biến mã hóa một trong hai yếu tố phiên mã tuyến tụy quan trọng, HNF1A (MODY3) hoặc HNF4A (MODY1). Bệnh nhân thường được chẩn đoán mắc đái tháo đường ở tuổi vị thành niên hoặc thanh niên (thường, nhưng không phải luôn luôn, >10 tuổi và <30 tuổi), và thường sẽ có một kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường của bệnh đái tháo đường trong nhiều thế hệ của gia đình. Chức năng tế bào beta được bảo tồn tốt sẽ được mong đợi sớm hơn trong quá trình bệnh, với HbA1c khi trình bày thường dưới 10%, và thường dưới 7,5%. Mặc dù nhiễm toan ceton đáng kể hoặc DKA là không có khả năng, nó đã được báo cáo trong các trường hợp hiếm gặp. Đột biến HNF4A là một nguyên nhân hiếm gặp hơn nhiều của MODY do yếu tố phiên mã so với HNF1A, nhưng thường xuyên hơn bệnh nhân HNF4A và/hoặc các thành viên gia đình sẽ có tiền sử cân nặng khi sinh cao hơn và/hoặc hạ đường huyết do tăng insulin máu trong giai đoạn sơ sinh (các cơ chế cho điều này chưa được hiểu rõ). Một đặc điểm kinh điển của đột biến HNF1A thường được chia sẻ bởi những người có đột biến HNF4A là họ thường đáp ứng tốt với điều trị insulin liều thấp nhưng đặc biệt nhạy cảm với điều trị bằng sulfonylurea liều thấp. Trên thực tế, một số bệnh nhân hoặc thành viên gia đình sẽ ghi nhận tiền sử hạ đường huyết khi sử dụng thuốc sulfonylurea, ngay cả từ liều đầu tiên. Tính bền vững lâu dài của điều trị sulfonylurea chưa được chứng minh một cách thuyết phục, nhưng một số nghiên cứu báo cáo sự vượt trội của liệu pháp sulfonylurea so với insulin, đặc biệt là sớm trong điều trị. Một vài nghiên cứu nhỏ, và một số báo cáo ca, đã gợi ý lợi ích của các loại thuốc bổ sung, chẳng hạn như thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 nếu đơn trị liệu sulfonylurea không đủ. Các loại thuốc glinide có thời gian bán hủy ngắn hơn và có thể cho phép nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn trong một số trường hợp. Có những đánh giá gần đây xuất sắc cung cấp hướng dẫn về quản lý HNF1A- và HNF4A-MODY trong thai kỳ.

HNF1B: Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ kèm nang thận (MODY5-RCAD)

Các đột biến dị hợp tử hoặc các mất đoạn lớn của yếu tố phiên mã tế bào beta tuyến tụy HNF1B là một nguyên nhân tương đối hiếm gặp của MODY được đặc trưng bởi nang thận và/hoặc các khiếm khuyết phát triển của hệ sinh dục-tiết niệu và đái tháo đường. Đột biến HNF1B dường như có độ xâm nhập đối với bệnh đái tháo đường thấp hơn một chút so với các dạng MODY khác, do đó một số thành viên gia đình có thể biểu hiện các bất thường về thận mà không có chẩn đoán đái tháo đường. Những bệnh nhân này không biểu hiện sự nhạy cảm tương tự với liệu pháp sulfonylurea như HNF1A/HNF4A-MODY, do đó phương pháp điều trị tốt nhất, mặc dù chưa được thiết lập, rất có thể là insulin. Trong một nghiên cứu lớn gần đây trên 201 bệnh nhân HNF1B, 49% được điều trị bằng insulin khi chẩn đoán đái tháo đường, và 79% được điều trị bằng insulin khi theo dõi. Hơn một nửa (57%) biểu hiện một số đáp ứng với sulfonylurea hoặc repaglinide trong vài năm đầu chẩn đoán đái tháo đường; tuy nhiên, việc chuyển từ insulin sang sulfonylurea hoặc repaglinide chỉ thành công ở 30% bệnh nhân. Một báo cáo ca đã mô tả việc điều trị thành công một bệnh nhân 17 tuổi bằng thuốc uống (sitagliptin và glimepiride) trong 6 năm, nhưng sau đó cần dùng insulin.

Bảng 10.3 Các gen liên quan đến MODY

MODY, Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ; PNDM, đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn; TNDM, đái tháo đường sơ sinh thoáng qua. Lưu ý: Nếu một biến thể cực kỳ hiếm hoặc thậm chí là mới, điều đó không nhất thiết có nghĩa là nó gây bệnh. Tần suất allele phụ thuộc rất nhiều vào các gen cụ thể, cũng như các quần thể cụ thể, nhưng nói chung, bất kỳ biến thể nào có mặt trong cơ sở dữ liệu dân số với tần suất lớn hơn hoặc bằng 0,0001 (0,01%) rất khó có khả năng gây ra một dạng đái tháo đường đơn gen. Trong trường hợp có bất kỳ sự không chắc chắn nào, hãy xem xét tham khảo ý kiến của các chuyên gia quen thuộc với các gen đái tháo đường đơn gen và việc truy vấn thông tin bộ gen (xem phần Các nguồn lực sẵn có).

Các dạng đái tháo đường đơn gen khác

Đái tháo đường ty thể

Các khiếm khuyết di truyền ty thể gây ra bệnh đái tháo đường thường nhưng không phải lúc nào cũng liên quan đến các rối loạn thần kinh cơ, bao gồm điếc, đau nửa đầu, co giật, xơ cứng cầu thận cục bộ ổ, và chậm phát triển tâm thần. Ví dụ, hội chứng MELAS (bệnh não ty thể, nhiễm toan lactic, và các cơn giống đột quỵ) ban đầu có thể biểu hiện ở thời thơ ấu với tầm vóc thấp, tiến tới điếc ở tuổi thiếu niên, và phát triển bệnh đái tháo đường và bệnh não ở tuổi trung niên. Đái tháo đường có thể là biểu hiện duy nhất (hoặc sớm) của một rối loạn ty thể được mã hóa bởi một khiếm khuyết gen trong ty thể (tất cả đều được di truyền từ mẹ) hoặc một gen được mã hóa bởi DNA nhân cần thiết cho chuỗi phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể, được dự đoán sẽ có tác động tàn phá hơn vì tất cả ty thể đều sẽ bị ảnh hưởng. Sự thay đổi của hội chứng là do dị tương (heteroplasmy), vì số lượng ty thể có đột biến (thường mã hóa cho RNA vận chuyển [t]RNA-leu của ty thể) thay đổi từ vài phần trăm trở lên, và có sự thay đổi từ mô này sang mô khác.

Con đường năng lượng bị lỗi này dẫn đến suy giảm tiến triển của sự bài tiết insulin, và do đó một tình trạng tăng đường huyết ban đầu nhẹ có thể ngày càng nặng hơn. Đây là trường hợp với dạng đái tháo đường phổ biến nhất gây ra bởi một đột biến gen ty thể ở cặp nucleotide (np) 3243 của bộ gen ty thể trong tRNA-leu, thường liên quan đến điếc (tần số thấp). Đáng chú ý, cùng một khiếm khuyết di truyền gây ra đái tháo đường di truyền từ mẹ kèm điếc (MIDD) sau này có thể liên quan đến hội chứng MELAS. Ban đầu, bệnh nhân có đột biến np 3243 có thể được kiểm soát chỉ bằng chế độ ăn nhưng sau đó có thể cần insulin. Metformin đã được sử dụng nhưng vì nó có thể là một chất độc ty thể nhẹ, nó có thể không phải là liệu pháp thích hợp nhất.

Đái tháo đường biểu hiện ở trẻ sơ sinh và nặng ngay từ đầu và cần insulin có thể liên quan đến các mất đoạn DNA ty thể lớn, như được thấy trong hội chứng Kearns-Sayre và hội chứng Pearson.

WFS1: Hội chứng Wolfram

Hội chứng Wolfram 1 (dạng kinh điển) được đặc trưng bởi đái tháo nhạt, đái tháo đường, teo thị thần kinh, và điếc (trước đây được gọi là DIDMOAD). Có một sự mất chọn lọc các tế bào beta chức năng, là nguyên nhân gây ra bệnh đái tháo đường. Các nghiên cứu liên kết di truyền trong các gia đình cận huyết với di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường đã dẫn đến việc nhân dòng vị trí của một gen trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 4 (được gọi là WFS1, và hiện được đặt tên là wolframin).

WFS1 mã hóa một protein của lưới nội chất (ER), có các chức năng bao gồm điều hòa tín hiệu stress ER và cân bằng nội môi canxi. Mất chức năng gen được cho là dẫn đến suy giảm tiến triển của chức năng nội tiết và thần kinh bằng cách gây ra apoptosis qua trung gian stress ER mãn tính của các tế bào beta tuyến tụy và tế bào thần kinh.

WFS1 được biểu hiện trong nhiều mô (phong phú nhất là trong các tế bào beta, so với tụy ngoại tiết), bao gồm cả não. Các đột biến ở wolframin đã được xác định ở nhiều gia đình mắc hội chứng Wolfram. Các cá nhân bị ảnh hưởng thường là dị hợp tử phức hợp, nhưng các trường hợp đồng hợp tử sẽ phổ biến hơn ở các quần thể có tỷ lệ hôn nhân cận huyết cao hơn. Gen WFS1 có thể có vai trò trong sự sống còn của tế bào beta và mô thần kinh, và dường như không có sự tương quan giữa đột biến quan sát được và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các khiếm khuyết ở wolframin đã được liên quan đến dạng phổ biến không tự miễn vô căn (kháng thể kháng tiểu đảo âm tính) của bệnh đái tháo đường type 1 nghi ngờ trên lâm sàng. Một locus thứ hai của hội chứng Wolfram (WFS2) đã được xác định trên gen CISD2 trên nhiễm sắc thể 4 dựa trên một số gia đình cận huyết Jordan. Ở những bệnh nhân này, đái tháo nhạt không phải là một đặc điểm—nhưng xuất huyết tiêu hóa trên và loét là nổi bật.

Mặc dù một dạng ty thể của hội chứng Wolfram đã được đề xuất, một khiếm khuyết trong DNA ty thể không thể được xác nhận trong một đoàn hệ lớn. Người ta đã gợi ý rằng đái tháo đường (trước 15 tuổi) và teo thị thần kinh tiến triển là những yếu tố dự báo cao về hội chứng Wolfram. Trình tự xuất hiện của các dấu hiệu có thể thay đổi nhưng thường thì “đái tháo đường type 1” lâm sàng không tự miễn sẽ xảy ra trước, trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời, trong khi teo thị thần kinh thường sẽ xảy ra sớm trong thập kỷ thứ hai; đái tháo nhạt trung ương và điếc thần kinh cảm giác (điếc tần số thấp được thấy) ở hai phần ba đến ba phần tư bệnh nhân trong thập kỷ thứ hai; các bất thường đường tiết niệu ở khoảng một nửa trong thập kỷ thứ ba; và các biến chứng thần kinh, chẳng hạn như thất điều tiểu não và rung giật cơ, ở một nửa đến hai phần ba vào thập kỷ thứ tư. Các đặc điểm khác bao gồm teo tuyến sinh dục nguyên phát ở phần lớn nam giới và một quá trình thoái hóa thần kinh tiến triển với tử vong do suy hô hấp thần kinh ở tuổi trung vị 30. Trầm cảm đã được báo cáo là một đặc điểm thường gặp của người thân của bệnh nhân mắc hội chứng Wolfram. Xét nghiệm di truyền có thể được xem xét trong số 5% đến 10% người trẻ mắc đái tháo đường type 1 lâm sàng sẽ âm tính với kháng thể kháng tiểu đảo, nhưng xét nghiệm như vậy được chỉ định khẩn cấp hơn ở bất kỳ bệnh nhân nào cũng có các đặc điểm khác, chẳng hạn như mất thính lực hoặc thị lực.

SLC19A: Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ đáp ứng Thiamine và Đái tháo đường (Hội chứng Rogers)

Hội chứng này được đặc trưng bởi thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, đái tháo đường, và điếc thần kinh cảm giác—tất cả đều có thể đáp ứng với vitamin B1 (thiamine). Đái tháo đường từ nhẹ đến trung bình, sự bài tiết insulin có thể cải thiện với liệu pháp thiamine, và không có các dấu hiệu tự miễn liên quan. Nó có thể được gây ra bởi một khiếm khuyết trong chất vận chuyển thiamine, hiện đã được xác định là do các đột biến trong gen SLC19A. Gen này mã hóa chất vận chuyển thiamine gắn màng THTR1.

Sự hấp thu thiamine bằng các con đường kết hợp của một chất mang ái lực cao hoạt động và một chất mang ái lực thấp thụ động dẫn đến sự tích tụ thiamine nội bào, sau đó được chuyển đổi thành dạng hoạt động của nó, thiamine pyrophosphate. Yếu tố đồng vận này cho phép chức năng thích hợp của transketolase, rất quan trọng trong con đường pentose phosphate, chìa khóa cho sự tổng hợp ribose và do đó sản xuất axit nucleic và của pyruvate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, và dehydrogenase axit chuỗi nhánh—tất cả đều là chìa khóa cho quá trình decarboxyl hóa oxy hóa. Các đột biến trong chất vận chuyển ái lực cao THTR1 dẫn đến chết tế bào ở những tế bào có tốc độ luân chuyển axit nucleic cao (chẳng hạn như tế bào tủy xương) và hoạt động (chẳng hạn như tế bào beta tuyến tụy), do đó giải thích sự liên quan của thiếu máu đáp ứng thiamine với đái tháo đường ở những người bị ảnh hưởng bởi đột biến này.

Các dạng đái tháo đường đơn gen khác

Với sự ra đời của các nền tảng NGS, các gen khác cũng hiếm khi có liên quan đến bệnh đái tháo đường đơn gen và danh sách này ngày càng tăng. Việc tham khảo ý kiến của các chuyên gia trong lĩnh vực này được khuyến nghị mạnh mẽ. Một lý do khác để tìm kiếm sự tham vấn là nhiều báo cáo di truyền chứa danh sách các biến thể có ý nghĩa không chắc chắn (VUS). Mặc dù chúng có thể gây bệnh, nhưng thường thì không, và chưa được báo cáo. Các chuyên gia về phân tích di truyền của bệnh đái tháo đường đơn gen có thể cung cấp thông tin quan trọng, và không bao giờ nên thay đổi điều trị dựa trên một thay đổi trình tự VUS được báo cáo.

Điều quan trọng cần lưu ý là chúng tôi đã tập trung trong chương này vào các gen dẫn đến khiếm khuyết tế bào beta. Các gen khác kiểm soát hoạt động của insulin, chẳng hạn như chính thụ thể insulin (INSR), và các gen liên quan đến loạn dưỡng mỡ cũng có thể dẫn đến bệnh đái tháo đường. Khi sự sẵn có của xét nghiệm NGS tăng lên, các gen bổ sung liên quan đến bệnh đái tháo đường đơn gen có khả năng sẽ được tìm thấy.

CÁC NGUỒN LỰC SẴN CÓ

Các nguồn lực sau đây cung cấp lời khuyên về quản lý chẩn đoán bệnh nhân mắc hoặc nghi ngờ mắc bệnh đái tháo đường đơn gen và cũng có thể cung cấp xét nghiệm di truyền miễn phí thông qua tài trợ từ các cơ quan chính phủ quốc gia:

• www.diabetesgenes.org (Exeter, Vương quốc Anh)
• https://monogenicdiabetes.uchicago.edu (Chicago, Hoa Kỳ)
• www.mody.no (Na Uy)

Nguồn lực để tìm các phòng thí nghiệm cung cấp xét nghiệm lâm sàng:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/ (NCBI Genetic Testing Registry)

CHUYỂN SANG ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC UỐNG

1. Đột biến KATP (KCNJ11/ABCC8). Một khi chẩn đoán đột biến ở kênh KATP có khả năng đáp ứng với sulfonylurea được thiết lập, việc chuyển sang điều trị bằng đường uống từ điều trị insulin tốt nhất có thể được thực hiện nội trú, nơi đường huyết có thể được theo dõi thường xuyên, liều insulin giảm nhanh chóng, và liều sulfonylurea tăng nhanh. Tùy thuộc vào độ tuổi của bệnh nhân, có thể cần cả viên hoặc nửa viên, hoặc một hỗn dịch glyburide được chuẩn bị tại nhà thuốc để tạo điều kiện cho việc nuốt thuốc. Liều khởi đầu thường là 0,2 mg/kg/ngày chia làm hai lần, nhưng liều khởi đầu này có thể giảm đi một nửa ở trẻ sơ sinh có thể đặc biệt nhạy cảm với insulin và đáp ứng với điều trị. Bảng 10.2 phác thảo các bước tuần tự cần thực hiện trong việc chuyển đổi bệnh nhân và dựa trên các khuyến nghị từ các trung tâm NDM ở cả Vương quốc Anh và Hoa Kỳ.
2. HNF1A và HNF4A. Các đột biến HNF1A/4A thường đáp ứng một cách ngoạn mục với sulfonylurea liều thấp, đặc biệt ở những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Một liều khởi đầu tương đương 0,625 mg glyburide thường đủ để cho phép ngừng insulin nhanh chóng (để tránh hạ đường huyết). Việc tăng dần liều sulfonylurea có thể cần thiết theo thời gian, dựa trên theo dõi đường huyết và có thể là nồng độ C-peptide. Các tác nhân bổ sung, chẳng hạn như thuốc đồng vận thụ thể GLP-1, có thể hữu ích nếu kiểm soát đường huyết vẫn không tối ưu ở liều sulfonylurea trong phạm vi cao hơn được khuyến nghị cho bệnh đái tháo đường type 2 (HNF1A/4A không nên yêu cầu liều rất cao như bệnh nhân có đột biến KATP).

CÁC HƯỚNG PHÁT TRIỂN TRONG TƯƠNG LAI

Việc phát hiện ra các gen chịu trách nhiệm cho các dạng NDM và MODY khác nhau đã có tác động ngoạn mục đến việc chẩn đoán và điều trị bệnh nhân bị ảnh hưởng và sự liên quan của nó đến việc tìm hiểu gánh nặng toàn cầu của bệnh đái tháo đường. Cùng một khiếm khuyết di truyền gây ra NDM và/hoặc MODY đã được tìm thấy ở cha mẹ hoặc những người không có quan hệ huyết thống được coi là mắc T2DM hoặc T1DM có biểu hiện kinh điển nhưng không có nguồn gốc tự miễn. Do đó, những khám phá này đã cung cấp thông tin về các cơ chế tiềm tàng mà qua đó sự bài tiết insulin bị suy giảm ở cấp độ hình thành và phát triển tuyến tụy, tổng hợp insulin và bài tiết insulin. Ngoài ra, điều này mang lại khả năng khắc phục khiếm khuyết thông qua dược lý di truyền của kênh KATP, trong đó các đột biến hoạt hóa có thể được khắc phục bằng điều trị sulfonylurea. Tuy nhiên, nguyên nhân gây ra bệnh đái tháo đường xảy ra dưới 6 tháng tuổi vẫn chưa được biết ở khoảng 15% trường hợp, và nhiều trường hợp khác được chẩn đoán sau 6 tháng tuổi có thể không phải là đái tháo đường type 1 tự miễn điển hình. Giải trình tự toàn bộ bộ gen cùng với sự hiểu biết được cải thiện về các vùng điều hòa không mã hóa có thể tiết lộ cơ sở cho các hội chứng chưa được xác định này trong tương lai gần.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH VIỆT – CHƯƠNG 10