Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN II: CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH

CHƯƠNG 8. Các Rối Loạn Tuyến Giáp ở Trẻ Sơ Sinh và Trẻ Nhũ Nhi

Johnny Deladoey; Julia Elisabeth von Oettingen; Guy Van Vliet

Sperling Pediatric Endocrinology, 8, 202-219

Giới thiệu

Trục tuyến giáp có lẽ là ví dụ điển hình nhất về sự tương tác sinh lý giữa mẹ, thai nhi và môi trường xung quanh. Việc phát hiện ra vai trò quan trọng của việc bổ sung i-ốt cho người mẹ đối với sự phát triển bình thường của thai nhi cũng đã dẫn đến can thiệp thành công đầu tiên trong y học dự phòng. Hai thế kỷ trước, ý tưởng sử dụng i-ốt để điều trị bướu cổ địa phương, một bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ, đã vấp phải nhiều sự phản đối vì người ta tin rằng i-ốt độc hại đối với con người. Việc chứng minh rằng 10% thành phần không hòa tan của tuyến giáp là i-ốt và nó có thể được sử dụng để điều trị phù niêm và bướu cổ đã dẫn đến thử nghiệm lâm sàng hệ thống đầu tiên nhằm đánh giá hiệu quả của muối i-ốt trong việc phòng ngừa bướu cổ. Muối i-ốt sau đó đã được triển khai ở cấp độ dân số và mang lại kết quả là tỷ lệ bướu cổ ở trẻ em giảm đáng kể, và quan trọng hơn cả là sự biến mất của “bệnh đần độn địa phương”. Tuy nhiên, phụ nữ mang thai cần lượng i-ốt gấp đôi so với phụ nữ không mang thai để duy trì nồng độ hormone tuyến giáp bình thường, do đó họ và thai nhi là những đối tượng dễ bị tổn thương nhất trước sự sụt giảm lượng i-ốt trong dân số. Tình trạng thiếu i-ốt tái xuất hiện ở các bé gái vị thành niên ở một số khu vực địa lý là điều đáng lo ngại và cho thấy sự cần thiết phải giám sát liên tục việc hấp thụ chất dinh dưỡng thiết yếu này. Ngoại trừ vấn đề này, bướu cổ địa phương và bệnh đần độn gần như đã biến mất ở các nước công nghiệp hóa và các trường hợp suy giáp bẩm sinh (CH) nặng nhất là do các khiếm khuyết phát triển của tuyến giáp và, mặc dù ít gặp hơn nhiều, là do khiếm khuyết trong việc kiểm soát chức năng tuyến giáp của tuyến yên. Đây là những nội dung trọng tâm của chương này.

Phôi thai học, sinh lý học và sinh lý bệnh học

Sự phát triển của Trục giáp

Tuyến yên

Giống như tất cả các cơ quan khác, sự phát triển giải phẫu của hệ thống dưới đồi-yên-giáp xảy ra trong ba tháng đầu của thai kỳ. Đến tuần thứ 3 của thai kỳ, một loạt các protein homeodomain hoặc các yếu tố phiên mã bắt đầu thúc đẩy sự biệt hóa của não trước và vùng dưới đồi của phôi người. Hormone giải phóng thyrotropin (TRH) có phản ứng miễn dịch trở nên có thể phát hiện được ở vùng dưới đồi của phôi người vào khoảng 8 đến 9 tuần sau thụ thai và cũng được sản xuất bởi ruột và tụy của thai nhi.

Về mặt giải phẫu, tuyến yên phát triển từ hai mầm ngoại bì: một thành phần thần kinh từ sàn não trước nguyên thủy, và túi Rathke từ khoang miệng nguyên thủy. Túi Rathke có thể nhìn thấy vào tuần thứ 5, phát triển thành một tuyến yên trưởng thành về mặt hình thái vào tuần 14 đến 15. Các mạch máu cửa tuyến yên đã có mặt vào thời điểm này và tiếp tục trưởng thành cho đến tuần 30 đến 35. Một phổ rộng các dị tật bẩm sinh được gọi chung là khiếm khuyết đường giữa, bao gồm holoprosencephaly và loạn sản vách-thị, có thể đi kèm với suy giáp trung ương và các thiếu hụt hormone tuyến yên trước khác. Các cơ chế phân tử gây ra những dị tật này đã được xác định trong một số trường hợp. Bên trong chính tuyến yên, PROP-1 và PIT-1 là các yếu tố cuối cùng trong chuỗi biệt hóa của các tế bào tuyến yên và sự thiếu hụt PIT-1 hoặc PROP-1 dẫn đến các khiếm khuyết sâu sắc trong việc bài tiết hormone tăng trưởng, prolactin và hormone kích thích tuyến giáp (TSH), cũng như thiểu sản tuyến yên phụ thuộc vào độ tuổi.

Tuyến giáp

Tuyến giáp của người cũng phát triển từ hai mầm nội bì: mầm giữa bắt nguồn từ sàn hầu nguyên thủy và hai mầm bên bắt nguồn từ túi hầu thứ tư. Một chương trình hình thành phân nhánh là cần thiết để tuyến giáp đạt được kích thước bình thường. Niềm tin lâu nay rằng các mầm bên là nguồn duy nhất của các tế bào sản xuất calcitonin đã bị thách thức bởi quan sát cho thấy các tuyến giáp dưới lưỡi, vốn chỉ bắt nguồn từ mầm giữa, chứa cả axit ribonucleic thông tin (mRNA) và protein calcitonin. Các tế bào nang giáp có thể biệt hóa trong các mầm bên, được minh họa bằng các quan sát mô học, cũng như ở những bệnh nhân mà mô giáp duy nhất là một khối lạc chỗ ở bên. Cả cấu trúc giữa và bên đều có thể nhìn thấy vào ngày 16 đến 17 của thai kỳ; đến ngày 50, chúng đã hợp nhất và tuyến giáp đã di chuyển đến vị trí cuối cùng ở cổ trước. Ống giáp lưỡi, từ lỗ tịt đến vị trí cuối cùng của tuyến giáp, có thể tồn tại và được cấu tạo bởi các tế bào nang giáp thoái hóa. Bên trong tuyến giáp, sự tập trung i-ốt, các thụ thể TSH, thyroglobulin (TG), và mRNA và protein của thyroperoxidase (TPO) có thể được chứng minh vào ngày thứ 70.

Quá trình hình thành phôi tuyến giáp phụ thuộc vào sự biểu hiện của một chuỗi các yếu tố phiên mã được lập trình, bao gồm các yếu tố phiên mã tuyến giáp-1 và-2 (TTF-1 hay TiTF-1, hiện được gọi là NKX2 homeobox 1 – NKX2.1-; và TTF-2, hiện là Forkhead box E1 – FOXE1-) và gen hộp cặp đôi 8 (PAX8). Ở chuột sơ sinh, việc bất hoạt cả hai alen của Nkx2.1 dẫn đến sự thiếu vắng cả tuyến yên và tuyến giáp, với sự vắng mặt hoàn toàn của cả tế bào nang giáp và tế bào C sản xuất calcitonin, trong khi việc bất hoạt Pax8 dẫn đến một tuyến giáp nhỏ gần như chỉ bao gồm các tế bào C. Phôi chuột không có FoxE-1 có thể không có tuyến giáp hoặc có một tuyến giáp lạc chỗ dưới lưỡi, nhưng tất cả các con chuột sơ sinh đều không có tuyến giáp ngoài tật hở hàm ếch. Tuy nhiên, các đột biến ở các gen tương đồng ở người chỉ chiếm tối đa 2% các trường hợp rối loạn phát triển tuyến giáp. Do đó, các gen bên ngoài tuyến giáp có thể tham gia vào việc kiểm soát sự di chuyển của nó.

Tương tác giữa sự phát triển của Tim mạch và Tuyến giáp

Sự phối hợp giữa sự phát triển của não và hệ mạch máu của nó cho thấy rằng não và mạch máu có thể tuân theo cùng một tín hiệu bên ngoài và/hoặc có sự tương tác qua lại giữa hai hệ thống. Tương tự, việc thiếu sự chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô trong quá trình di chuyển của tuyến giáp cho thấy đây không phải là một quá trình chủ động mà liên quan đến sự di chuyển của các mô và mạch máu xung quanh. Bằng chứng sâu hơn cho thấy sự phát triển của tim và mạch máu ảnh hưởng đến sự di chuyển của tuyến giáp xuất phát từ quan sát rằng một bệnh nhân có cả tuyến giáp dưới lưỡi và bệnh tim bẩm sinh có một đoạn mất gen NETRIN1 và các cá thể cá ngựa vằn ntn1a morphant có hình thái tuyến giáp bất thường, do thiếu sự dẫn đường thích hợp của hệ mạch máu loạn sản.

Sự Vận chuyển Mẹ-Thai và Các Hậu quả Lâm sàng ( Hình 8.1 )

I-ốt là một thành phần thiết yếu của hormone tuyến giáp. Trong chương này, thuật ngữ i-ốt sẽ đề cập đến cả i-ốt (I₂) và iodua (I⁻). Nhau thai của người biểu hiện chất đồng vận chuyển natri-iốt trong suốt thai kỳ, điều này giải thích tại sao tình trạng i-ốt của người mẹ được phản ánh ở thai nhi. Nếu lượng i-ốt của người mẹ không đủ, tuyến giáp của thai nhi không thể tạo đủ kho dự trữ i-ốt và suy giáp ở thai nhi sẽ xảy ra. Trên toàn thế giới, việc người mẹ không hấp thụ đủ i-ốt dẫn đến những hậu quả muộn vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn, mặc dù ngày càng có nhiều quốc gia mới nổi dường như đã đạt được tình trạng đủ i-ốt. Việc phòng ngừa khuyết tật trí tuệ ở con cái bằng cách cung cấp đủ i-ốt cho người mẹ là một can thiệp sức khỏe cộng đồng có lợi ích không thể chối cãi.

Hình 8.1 Vai trò của nhau thai trong chuyển hóa tuyến giáp trong thai kỳ ở người. Nhau thai sản xuất estrogen và gonadotropin màng đệm người (hCG), làm tăng nồng độ globulin gắn thyroxine (TBG) của mẹ và kích thích sản xuất hormone tuyến giáp của mẹ. Cả hai hoạt động này đều có xu hướng làm tăng nồng độ thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3) của mẹ và ức chế bài tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH) của mẹ. Iodua và hormone giải phóng thyrotropin (TRH) dễ dàng đi qua nhau thai. Ngoài ra, nhau thai còn tổng hợp TRH. Nhau thai không thấm TSH và chỉ thấm một phần T4 và T3. Các enzyme iodothyronine monodeiodinase loại 3 của nhau thai phân hủy T4 thành T3 đảo ngược và T3 thành 3,3’ T2. Nhau thai cũng thấm các loại thuốc thiourea được sử dụng để điều trị bệnh Basedow của mẹ.

Trái ngược với i-ốt, thyroxine (T4) trong một thời gian dài được cho là không đi qua nhau thai với số lượng đáng kể. Tuy nhiên, một số phát hiện cho thấy rõ ràng rằng T4 của mẹ phải đi qua nhau thai với số lượng có ý nghĩa sinh lý. Đầu tiên, T4 có thể được phát hiện trong các mô phôi người trước khi tuyến giáp của thai nhi bắt đầu hoạt động và do đó phải có nguồn gốc từ mẹ. Thứ hai, sự vận chuyển T4 từ mẹ sang thai nhi phải tiếp tục vào giai đoạn sau của thai kỳ vì nồng độ trong máu cuống rốn từ trẻ sơ sinh không có chức năng tuyến giáp hoàn toàn là 30% đến 50% so với trẻ sơ sinh bình thường. Thứ ba, cân nặng lúc sinh và nồng độ TSH sơ sinh thấp hơn ở trẻ sinh ra từ mẹ có nồng độ T4 cao mãn tính do đột biến làm bất hoạt thụ thể hormone tuyến giáp mà không di truyền đột biến của mẹ so với những trẻ có di truyền. Những dữ liệu này cho thấy T4 của mẹ đi qua nhau thai với số lượng có ý nghĩa sinh lý trong suốt thai kỳ và nếu dư thừa, nó có tác động độc trực tiếp lên thai nhi.

Tuy nhiên, nồng độ T4 thấp ở phụ nữ mang thai dường như không liên quan nhân quả đến chỉ số IQ thấp hơn ở trẻ em: hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã cho thấy kết quả phát triển tương tự ở con của những phụ nữ mang thai có nồng độ thyroxine thấp được điều trị bằng T4 so với giả dược. Hơn nữa, trong hai loạt ca bệnh của những phụ nữ bị suy giáp nặng được chẩn đoán trong thai kỳ, nhưng đã được điều chỉnh vào tam cá nguyệt thứ ba, kết quả trí tuệ của con cái là bình thường. Do đó, việc sàng lọc toàn dân về rối loạn chức năng tuyến giáp ở người mẹ trong thai kỳ vẫn còn gây tranh cãi gay gắt. Mặt khác, những phụ nữ đã biết bị suy giáp cần được theo dõi chặt chẽ hơn trong thai kỳ, vì 85% phụ nữ đang điều trị bằng T4 cần tăng liều từ 30% đến 50% trong thai kỳ, do sự gia tăng globulin gắn T4 trong huyết thanh do estradiol gây ra.

Sự vận chuyển T4 qua nhau thai không phải lúc nào cũng đủ để ngăn ngừa sự phát triển bướu cổ ở thai nhi nếu thai nhi bị rối loạn tổng hợp hormone tuyến giáp nặng (Hình 8.2). Bướu cổ ở thai nhi có thể đủ lớn để cản trở dòng chảy của nước ối vào hầu họng, gây ra đa ối tiến triển và cuối cùng là thiểu sản phổi. Trong những trường hợp như vậy, levothyroxine được tiêm vào nước ối sẽ được thai nhi nuốt, dẫn đến giảm kích thước tuyến giáp của thai nhi và mức độ đa ối. Việc tiêm thyroxine vào tĩnh mạch rốn, vốn có nguy cơ gây chuyển dạ sớm hoặc mất thai cao hơn so với chọc ối, nên được giới hạn cho những thai nhi có bướu cổ tiếp tục tăng kích thước mặc dù đã tiêm trong ối nhiều lần. Các thủ thuật xâm lấn và có khả năng rủi ro không nên được thực hiện để bảo vệ não của các thai nhi bị ảnh hưởng: thật vậy, não của thai nhi, ở một mức độ lớn, được bảo vệ khỏi tác động có hại của suy giáp thông qua sự điều hòa tăng của deiodinase loại 2 trong não, enzyme này chuyển đổi tiền hormone T4 thành dẫn xuất có hoạt tính sinh học của nó, triiodothyronine (T3). Điều này có khả năng giải thích cho quan sát rằng ngay cả ở những trường hợp CH có sự chậm phát triển xương lúc chẩn đoán (cho thấy khởi phát trước sinh), kết quả trí tuệ vẫn nằm trong giới hạn bình thường nếu việc điều trị liên tục và đầy đủ được bắt đầu ngay sau khi sinh. Do đó, việc điều trị suy giáp trong tử cung chỉ nên được xem xét cho bướu cổ gây đa ối tiến triển. Mặc dù việc xác định bướu cổ bằng siêu âm trước sinh có thể ngày càng tăng, nó vẫn còn hiếm và ngay cả việc khám trực tiếp khi sinh thường không phát hiện được các bướu cổ rõ ràng trên hình ảnh. Bướu cổ cũng có thể được phát hiện ở các thai nhi do những phụ nữ mắc bệnh Basedow sinh ra (xem phần về cường giáp bẩm sinh).

Hình 8.2 A, Bướu cổ thai nhi được phát hiện khi siêu âm định kỳ ở tuần 19 ( mũi tên trắng ). Mẹ có chức năng tuyến giáp bình thường và không có tự kháng thể. Chọc hút máu cuống rốn cho thấy hormone kích thích tuyến giáp (TSH) huyết thanh là 90 mU/L. B, Xử trí ban đầu là điều trị bằng đường uống cho mẹ với liều levothyroxine tăng dần; điều này dẫn đến tăng nồng độ thyroxine tự do (T4) của mẹ, nhưng có lẽ không đủ để đi qua nhau thai với lượng đủ để ngăn chặn sự tiến triển của bướu cổ thai nhi (C) và sự phát triển của đa ối (D). C, Tác động của ba lần tiêm 200 μg levothyroxine trong ối (mũi tên đen) lên kích thước tuyến giáp của thai nhi. D, Tác động của ba lần tiêm 200 μg levothyroxine trong ối (mũi tên đen) lên chỉ số nước ối. Khi sinh, TSH huyết thanh cuống rốn là 224 mU/L và thyroglobulin thấp ở mức 3.55 μg/L; tình trạng thiếu thyroglobulin được xác nhận bằng các phân tích di truyền phân tử. Điều trị bằng 50 μg levothyroxine đường uống từ ngày 1 đã cho phép đứa trẻ này, hiện 9 tuổi, có sự phát triển trí tuệ bình thường. GA, Tuổi thai. (Trích từ Stoppa-Vaucher và cộng sự (2010). J Pediatr, 156, 1026–1029.)

Mặc dù một phân tử pro-TRH được sản xuất bởi nhau thai, nồng độ TRH trong tuần hoàn của mẹ rất thấp và do đó ít ảnh hưởng đến chức năng tuyến giáp của thai nhi. Tuy nhiên, TRH, một tripeptide, đi qua nhau thai dễ dàng và khi tiêm vào mẹ, nó làm tăng nồng độ hormone tuyến giáp ở thai nhi. Bởi vì hormone tuyến giáp kích thích sự trưởng thành phổi của thai nhi, việc điều trị bằng TRH cho mẹ để giảm hội chứng suy hô hấp sơ sinh đã được thử nghiệm, nhưng với kết quả tiêu cực.

Các Immunoglobulin (Ig) loại IgG đi qua nhau thai, do đó cường giáp thoáng qua ở thai nhi/sơ sinh do sự vận chuyển qua nhau thai của các kháng thể kích hoạt thụ thể TSH có thể xảy ra ở những phụ nữ có tiền sử bệnh Basedow trong quá khứ hoặc hiện tại. Mặt khác, khi phụ nữ mang thai được điều trị quá liều bằng thuốc kháng giáp, loại thuốc cũng dễ dàng đi qua nhau thai, thai nhi của họ có thể bị suy giáp; tuy nhiên, chỉ có một trường hợp CH trong khoảng 30.000 ca sinh là do nguyên nhân này trong cơ sở dữ liệu của Québec (quan sát chưa được công bố). Ngoài ra, thuốc kháng giáp có thời gian bán hủy ngắn so với immunoglobulin, do đó một em bé có xét nghiệm chức năng tuyến giáp bình thường khi sinh có thể phát triển cường giáp trong vòng vài ngày sau sinh, khi tác dụng của thuốc kháng giáp giảm đi, cho phép tác dụng của immunoglobulin kích thích tuyến giáp (TSI) trở nên rõ ràng. Cuối cùng, suy giáp sơ sinh thoáng qua do sự vận chuyển từ mẹ sang thai của các kháng thể chẹn thụ thể TSH cũng có thể xảy ra nhưng chỉ chiếm 2% các trường hợp suy giáp sơ sinh được xác định bằng sàng lọc, và không cần một chiến lược sàng lọc cụ thể cho trẻ sinh ra từ những bà mẹ bị viêm giáp Hashimoto.

Các xét nghiệm chức năng tuyến giáp thường được chỉ định lâm sàng ở trẻ sơ sinh có mẹ có tiền sử bệnh tuyến giáp và, nếu bất thường, đòi hỏi phải xem xét đặc biệt về phương pháp điều trị tối ưu. Ví dụ, suy giáp khi sinh do điều trị bệnh Basedow của mẹ bằng thuốc kháng giáp có thể chỉ cần theo dõi, với kỳ vọng rằng tác dụng của thuốc sẽ tan biến trong vài ngày; cường giáp có thể theo sau, mặc dù đặc biệt hiếm. Đối với suy giáp hoặc cường giáp do kháng thể chẹn hoặc kích thích của mẹ, tương ứng, việc điều trị sẽ được yêu cầu vì những tác động này có thể kéo dài vài tháng.

Sự trưởng thành của Quá trình Tổng hợp và Bài tiết Hormone Tuyến giáp ( Hình 8.3 và Hình 8.4 )

Sự trưởng thành của chức năng tuyến giáp ở thai nhi phản ánh những thay đổi ở cấp độ vùng dưới đồi, tuyến yên và tuyến giáp. Nồng độ TRH trong huyết thanh tương đối cao ở thai nhi người, vì nó được sản xuất ở cả các vị trí dưới đồi và ngoài dưới đồi và vì hoạt động phân hủy TRH của máu thai nhi thấp. TSH huyết thanh của thai nhi tăng từ mức thấp ở tuần 18 đến 20 lên giá trị đỉnh khoảng 7 đến 10 mU/L vào cuối thai kỳ. Sau khi sinh, để đáp ứng với việc tiếp xúc với môi trường ngoại tử cung tương đối lạnh hơn, có một sự giải phóng TSH cấp tính với nồng độ trung bình trong huyết thanh đạt đỉnh sau 30 phút ở mức khoảng 70 mU/L. Sau đó là sự sụt giảm nhanh chóng trong vòng 24 giờ, và nồng độ trở lại dần dần mức 5 đến 10 IU/L trong tuần đầu tiên của cuộc đời. Sự gia tăng nồng độ T4 huyết thanh ngay sau khi sinh phụ thuộc vào TSH. T3 tăng lên do cả sự sản xuất tại tuyến giáp được kích thích bởi TSH và sự chuyển đổi ngoại vi của T4 thành T3. Đối với mục đích sàng lọc sơ sinh, tỷ lệ mẫu có TSH lớn hơn 15 mU/L, là 9% trong 24 giờ đầu, giảm xuống còn 0,3% ngay từ ngày thứ hai, do đó bất kỳ mẫu nào lấy sau 24 giờ đều có thể sử dụng được.

Hình 8.3 Mô hình thay đổi các thông số chức năng tuyến giáp của thai nhi và sơ sinh trong thai kỳ và sự thích nghi ngoại tử cung. Nồng độ thyroxine (T4) huyết thanh của thai nhi bắt đầu tăng vào giữa thai kỳ và tăng dần sau đó cho đến cuối thai kỳ. Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng nồng độ globulin gắn thyroxine, nhưng nồng độ T4 tự do (không hiển thị) cũng tăng dần từ 20 đến 40 tuần. T4 ở thai nhi được chuyển hóa chủ yếu thành triiodothyronine đảo ngược không hoạt động (rT3) và các chất tương tự sulfat hóa (T4S, T3S). Sự khử i-ốt đơn của T4 thành triiodothyronine hoạt động (T3) tăng lên vào khoảng 30 tuần đến mức xấp xỉ 50 ng/dL vào cuối thai kỳ. Sự tăng vọt hormone kích thích tuyến giáp (TSH) (không hiển thị), đạt đỉnh sau 25 đến 30 phút sau khi tiếp xúc với môi trường ngoại tử cung, kích thích sự bài tiết T4 và T3 của tuyến giáp. T4 và T3 sơ sinh đạt đỉnh sau 2 đến 3 ngày. Nồng độ T3 huyết thanh duy trì ở mức cao sau sinh do sự tăng chuyển đổi T4 thành T3 qua trung gian của hoạt động enzyme iodothyronine deiodinase loại 1 tăng lên trong các mô của trẻ sơ sinh.

Hình 8.4 Những thay đổi về nồng độ hormone giải phóng thyrotropin (TRH) và hormone kích thích tuyến giáp (TSH) của thai nhi trong tuyến tụy, vùng dưới đồi, huyết thanh và tuyến yên trong thai kỳ ở người. Nồng độ TRH ở vùng dưới đồi tăng dần sau giữa thai kỳ, nhưng mô hình thay đổi chưa được ghi nhận ở thai nhi người. (Trích từ Fisher, D.A., Polk, D.H. (1994). Development of the fetal thyroid system. Trong: Thorburn, G.D., Harding, R. (eds.), Textbook of Fetal Physiology. Oxford, UK: Oxford University Press, 359–368. Với sự cho phép.)

Chỉ có hormone tuyến giáp tự do mới đi vào tế bào, và các hormone liên kết với globulin gắn thyroxine (TBG) huyết thanh và các protein vận chuyển khác không có sẵn cho các mô. Ngoài ra, T4 là một tiền hormone và T3 mới có hoạt tính sinh học trong tế bào, do đó sự khử i-ốt của T4 là cần thiết để các mô có chức năng tuyến giáp bình thường. Cả protein vận chuyển trong huyết thanh và sự khử i-ốt nội bào đều thay đổi trong quá trình phát triển. Như đã đề cập trước đây, tuyến giáp của thai nhi có khả năng tập trung i-ốt và tổng hợp iodothyronine sớm nhất là 70 ngày tuổi thai, phản ánh sự gia tăng mạnh mẽ trong biểu hiện của chất đồng vận chuyển natri-iốt và sự xuất hiện của cấu trúc nang. Bắt đầu từ 18 đến 20 tuần, nồng độ TBG và T4 toàn phần trong huyết thanh thai nhi tăng đều đặn cho đến những tuần cuối của thai kỳ.

Việc nghiên cứu nồng độ T4 tự do (fT4) trong máu thai nhi/sơ sinh đã bị cản trở bởi sự không phù hợp tương đối của các hệ thống xét nghiệm miễn dịch thương mại có sẵn để đo lường trong các mẫu này. Nồng độ T3 trong huyết thanh thai nhi vẫn thấp cho đến 30 tuần do hai yếu tố: thứ nhất, hoạt động thấp của iodothyronine monodeiodinase loại I dẫn đến tốc độ chuyển đổi T4 thành T3 tương đối thấp trong các mô của thai nhi; thứ hai, monodeiodinase loại III trong nhau thai và các mô thai nhi được chọn lọc sẽ phân hủy T3 thành T2. Sau 30 tuần, T3 huyết thanh tăng chậm cho đến khi sinh. Sự gia tăng T3 huyết thanh trước khi sinh này là do sự trưởng thành dần dần của hoạt động deiodinase loại I ở gan làm tăng sự chuyển đổi T4 thành T3 của gan, và do sự giảm phân hủy T3 ở nhau thai. Sau khi sinh, nồng độ T3 và T4 huyết thanh tăng từ 2 đến 6 lần trong vài giờ đầu tiên, đạt đỉnh vào ngày thứ hai của cuộc đời. Các nồng độ này sau đó giảm dần xuống mức đặc trưng của trẻ nhũ nhi trong 4 đến 5 tuần đầu đời. Các enzyme deiodinase được mô tả chi tiết hơn sau này.

Ở người, tuyến giáp của thai nhi phát triển và sản lượng của nó tăng lên dưới ảnh hưởng của nồng độ TSH huyết thanh tăng trong nửa sau của thai kỳ, bằng chứng là các tuyến teo và suy chức năng nghiêm trọng quan sát được ở trẻ sơ sinh có đột biến cả hai alen làm bất hoạt tiểu đơn vị beta của TSH hoặc thụ thể TSH. Mặt khác, sự trưởng thành của hệ thống kiểm soát phản hồi âm dường như xảy ra sớm hơn so với suy nghĩ trước đây vì TSH tăng cao trong huyết thanh lấy từ chọc hút máu cuống rốn có thể được thấy ở thai nhi bị suy giáp nguyên phát sớm nhất là 18 tuần. Chức năng tuyến giáp ở trẻ sinh non được đặc trưng bởi nồng độ T4 và fT4 lưu hành thấp, nồng độ TSH bình thường hoặc thấp, và đáp ứng TSH bình thường hoặc kéo dài với TRH, cho thấy một mức độ suy giáp tương đối ở vùng dưới đồi (bậc ba) (xem Hình 8.3).

Tóm lại, sự bài tiết hormone tuyến giáp của thai nhi là kết quả của sự tăng bài tiết TRH ở vùng dưới đồi và tăng độ nhạy cảm của tế bào nang giáp với TSH và được điều hòa bởi sự tăng nhạy cảm của tuyến yên đối với sự ức chế giải phóng TSH của hormone tuyến giáp. Sự tăng vọt TRH-TSH do lạnh rõ rệt khi sinh được theo sau bởi sự gia tăng đáng kể bài tiết T4 và nồng độ fT4 với một trạng thái cân bằng mới đạt được sau 1 đến 2 tháng. Trong thời kỳ nhũ nhi và trẻ em, có sự giảm dần tốc độ bài tiết T4 (dựa trên microgam/kg mỗi ngày) tương quan với tốc độ chuyển hóa giảm dần.

Sự trưởng thành của Quá trình Chuyển hóa Hormone Tuyến giáp ( Hình 8.5 )

Tuyến giáp là nguồn duy nhất của T4. Hầu hết T3 lưu hành sau khi sinh có nguồn gốc từ việc chuyển đổi T4 thành T3 thông qua sự khử i-ốt đơn ở các mô ngoại vi. Sự khử i-ốt của các iodothyronine là con đường chuyển hóa chính, và sự khử i-ốt đơn có thể xảy ra ở vòng ngoài (phenolic) hoặc vòng trong (tyrosyl) của phân tử iodothyronine. Sự khử i-ốt đơn ở vòng ngoài của T4 tạo ra T3, dạng hormone tuyến giáp có ái lực lớn nhất với thụ thể hạt nhân của tuyến giáp. Sự khử i-ốt đơn ở vòng trong của T4 tạo ra T3 đảo ngược (rT3), một chất chuyển hóa không hoạt động. Ở người lớn, từ 70% đến 90% T3 lưu hành có nguồn gốc từ sự chuyển đổi ngoại vi của T4 và 10% đến 30% từ sự bài tiết trực tiếp của tuyến giáp. Gần như tất cả rT3 lưu hành đều có nguồn gốc từ sự chuyển đổi ngoại vi, chỉ có 2% đến 3% đến trực tiếp từ tuyến giáp. T3 và rT3 được chuyển hóa dần thành các dạng diiodo, monoiodo, và không i-ốt của thyroxine, không dạng nào có hoạt tính sinh học.

Hình 8.5 Sự khử i-ốt của thyroxine bởi các enzyme iodothyronine monodeiodinase loại 1, 2 và 3. Enzyme loại 1 cũng có khả năng khử i-ốt đơn ở vòng trong, đặc biệt là các liên hợp sulfat hóa (không hiển thị).

Hai loại iodothyronine monodeiodinase vòng ngoài đã được mô tả. Deiodinase loại I (chủ yếu được biểu hiện ở gan, thận và tuyến giáp) là một enzyme có Km cao, bị ức chế bởi propylthiouracil và được kích thích bởi hormone tuyến giáp. Deiodinase loại II (chủ yếu nằm ở não, tuyến yên, nhau thai, cơ xương, tim, tuyến giáp và mô mỡ nâu) là một enzyme có Km thấp, không nhạy cảm với propylthiouracil và bị ức chế bởi hormone tuyến giáp. Deiodinase loại I và II góp phần vào việc sản xuất T3 lưu hành, trong khi loại II cũng có tác dụng làm tăng nồng độ T3 tại chỗ trong mô. Một deiodinase vòng trong (deiodinase loại III) đã được xác định đặc điểm ở hầu hết các mô của thai nhi, bao gồm cả nhau thai. Hệ thống enzyme này xúc tác cho sự chuyển đổi T4 thành rT3 và T3 thành diiodothyronine. Cả ba enzyme deiodinase đều là các selenoprotein.

Sự khử i-ốt được điều hòa theo sự phát triển và trạng thái tuyến giáp. Trong não của thai nhi người, hoạt động của deiodinase loại II ở vỏ não tăng lên từ tuần 13 đến 20 của thai kỳ và tăng khoảng 50% trong một phần ba cuối của thai kỳ. Có một mối tương quan nghịch chung giữa hoạt động của loại II và loại III. Cả hai loại deiodinase này đều đáp ứng với hormone tuyến giáp.

Chuyển hóa hormone tuyến giáp của thai nhi được đặc trưng bởi sự chiếm ưu thế của hoạt động enzyme loại III (đặc biệt là ở gan, thận và nhau thai), giải thích cho nồng độ rT3 lưu hành tăng cao ở thai nhi. Tuy nhiên, sự tồn tại của nồng độ rT3 lưu hành cao trong vài tuần ở trẻ sơ sinh cho thấy rằng hoạt động của deiodinase loại III được biểu hiện ở các mô ngoài nhau thai là quan trọng. Sự kết hợp của các hoạt động deiodinase loại II và loại III trong nhau thai cung cấp cho sự chuyển đổi T4 thành T3 và của T4 và T3 thành rT3 và T2, tương ứng.

Các iodothyronine sulfat hóa là các chất chuyển hóa hormone tuyến giáp chính lưu hành trong thai nhi. Các enzyme sulfokinase có mặt sớm trong đời sống thai nhi, và sự sulfat hóa nhóm hydroxyl phenolic của phân tử iodothyronine có thể là một bước cần thiết bình thường cho sự khử i-ốt đơn. Các iodothyronine sulfat hóa là cơ chất ưa thích cho deiodinase loại I, và nồng độ của chúng cao trong huyết thanh thai nhi một phần là do hoạt động của deiodinase loại I thấp. Tuy nhiên, sự gia tăng sản xuất các chất chuyển hóa sulfat hóa cũng có liên quan. Có bằng chứng cho thấy T3S có hoạt tính sinh học, tức là nó ức chế TSH in vivo, cho thấy rằng nó có thể được khử sulfat bởi một hoặc nhiều enzyme sulfatase trong mô. Tốc độ sản xuất thấp và nồng độ thấp của các chất chuyển hóa T3 và tỷ lệ cao của các chất chuyển hóa không hoạt động so với các chất chuyển hóa hoạt động cho thấy rằng chuyển hóa hormone tuyến giáp của thai nhi phần lớn hướng đến việc bất hoạt T4, có lẽ là để tránh sinh nhiệt ở các mô và để tăng cường trạng thái đồng hóa của thai nhi đang phát triển nhanh chóng. Điều này được trung gian bởi sự hoạt hóa sớm của monodeiodinase loại III, sự bất hoạt của monodeiodinase loại I, và sự tăng cường sulfat hóa iodothyronine.

Sự biểu hiện theo sự phát triển của deiodinase loại II trong não và các mô khác cung cấp nguồn cung T3 tại chỗ cho các mô cụ thể (đặc biệt trong trường hợp thiếu T4) và giúp đảm bảo cung cấp T3 trong thai kỳ, khi sự phát triển của não phụ thuộc vào hormone tuyến giáp.

Chất vận chuyển và Thụ thể Hormone Tuyến giáp trên Màng Tế bào

Tất cả các quần thể tế bào nhạy cảm với tuyến giáp đều biểu hiện các chất vận chuyển iodothyronine trên màng, cần thiết cho sự xâm nhập của hormone vào tế bào. Chúng thuộc các họ chất mang solute integrin, anion hữu cơ, axit amin và monocarboxylate. Tầm quan trọng của các chất vận chuyển này được nhấn mạnh bởi vai trò của các đột biến làm bất hoạt chất vận chuyển monocarboxylate 8 (MCT8) ở người trong một hội chứng lặn liên kết nhiễm sắc thể X gây chậm phát triển tâm thần vận động nghiêm trọng (trước đây gọi là hội chứng Allan-Herndon-Dudley) kết hợp với các bất thường nhẹ về chức năng tuyến giáp, được đặc trưng bởi T3 cao, T4 thấp, và TSH bình thường hoặc cao. MCT8 được cho là đóng một vai trò trong sự xâm nhập của T3 vào các tế bào thần kinh, sau khi T4 được khử i-ốt thành T3 trong các tế bào hình sao lân cận. Ngoài ra, MCT8 tham gia vào việc vận chuyển T3 qua hàng rào máu-não. Cuối cùng, các bất thường về nồng độ hormone tuyến giáp và TSH cũng do tác động của MCT8 lên sự khử i-ốt.

Các tác động của hormone tuyến giáp được trung gian chủ yếu thông qua các thụ thể hormone tuyến giáp hạt nhân (TRs), chúng liên kết với axit deoxyribonucleic (DNA) để điều hòa sự phiên mã gen. Hai gen của động vật có vú mã hóa cho TR, TRalpha và TRbeta, và sự nối ghép mRNA thay thế dẫn đến việc sản xuất bốn bản phiên mã chính gắn hormone tuyến giáp: TRalpha1, TRalpha2, TRbeta1 và TRbeta2. Các TR tồn tại dưới dạng monomer, homodimer và heterodimer với các thành viên khác trong họ thụ thể hạt nhân, chẳng hạn như các thụ thể retinoid X. TRalpha1 là loại phụ chiếm ưu thế trong xương, đường tiêu hóa, tim và não. TRbeta1 được biểu hiện ở gan, thận, tim, phổi, não, ốc tai và tuyến yên. TRbeta2 được biểu hiện ở tuyến yên, võng mạc và ốc tai. Các thụ thể hoạt động một cách dư thừa, như được chỉ ra bởi các nghiên cứu loại bỏ gen ở chuột, nhưng các tác động chiếm ưu thế của một hoặc một TR khác đã được mô tả.

Ở người, vai trò cụ thể của TRalpha và TRbeta được minh họa bằng các kiểu hình quan sát được ở những bệnh nhân có đột biến bất hoạt trong các gen tương ứng. Hội chứng kháng hormone tuyến giáp được mô tả ban đầu vào năm 1967 sau đó được phát hiện là do các đột biến làm bất hoạt TRbeta xảy ra de novo hoặc được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường; tuy nhiên, ở một số bệnh nhân kháng hormone tuyến giáp, TRbeta bình thường và khiếm khuyết phân tử vẫn chưa được làm sáng tỏ. Các đột biến ở TRalpha cũng đã được mô tả, xảy ra de novo ở một bệnh nhân và được truyền từ cha sang con gái trong một phả hệ.

Sự phát triển được lập trình bởi hormone tuyến giáp của các mô thai nhi đòi hỏi sự tương tác của monodeiodinase I và II tại chỗ trong mô, TRs, các đồng hoạt hóa thụ thể tuyến giáp và các gen đáp ứng với tuyến giáp. Trong hầu hết các mô đáp ứng, thời điểm của các sự kiện trưởng thành được kiểm soát bởi các TR hoạt động như một công tắc phân tử. Khi không có T3, thụ thể không gắn kết sẽ tuyển dụng các chất đồng ức chế, do đó ức chế sự phiên mã gen. Các sự kiện trưởng thành tại chỗ của mô được kích thích bởi sự sẵn có đồng thời của T3, thụ thể T3 đã gắn kết, sự trao đổi qua trung gian T3 của các chất đồng ức chế với các chất đồng hoạt hóa, và sự kích hoạt phiên mã gen đáp ứng.

Ở thai nhi người, mức độ gắn kết TR thấp đã được phát hiện trong mô não ở tuổi thai 10 tuần—và sự gắn kết TR ở gan, tim và phổi được quan sát thấy ở 16 đến 18 tuần. Mức độ TR trong vỏ não và tiểu não của thai nhi người tăng rõ rệt trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Thông tin còn hạn chế về thời điểm xuất hiện các tác động của hormone tuyến giáp lên mô ở thai nhi người.

Chiều dài khi sinh của trẻ sơ sinh không có tuyến giáp nằm trong giới hạn bình thường: sự tăng trưởng tuyến tính của thai nhi người được lập trình độc lập với hormone tuyến giáp bởi một sự tương tác phức tạp của các yếu tố di truyền, dinh dưỡng và nội tiết, cũng như bởi sự hạn chế cơ học của tử cung. Tuy nhiên, 50% đến 60% trẻ sơ sinh không có tuyến giáp biểu hiện sự trưởng thành đầu xương chậm và có thóp lớn. Ngoài ra, trẻ sơ sinh bị CH nặng có thể có thóp lớn, lưỡi to, thoát vị rốn, vàng da kéo dài và khó bú. Tuy nhiên, các biểu hiện lâm sàng cổ điển của CH chỉ xuất hiện dần dần trong những tháng đầu đời. Chúng bao gồm phù niêm, tăng trưởng tuyến tính chậm, và chậm đạt được các mốc phát triển tâm thần vận động, những điều này có thể được giảm thiểu bằng cách chẩn đoán sớm thông qua các chương trình sàng lọc sơ sinh và bắt đầu thay thế hormone tuyến giáp. Chỉ số IQ bình thường của trẻ không có tuyến giáp được điều trị sớm thông qua sàng lọc sơ sinh dường như là do T4 có nguồn gốc từ mẹ kết hợp với sự điều hòa tăng của monodeiodinase loại II trong mô não của thai nhi khi nồng độ T4 huyết thanh của thai nhi thấp.

Sự sinh nhiệt sau sinh được trung gian qua mô mỡ nâu nổi bật ở các khu vực dưới vai và quanh thận ở thai nhi và trẻ sơ sinh của động vật có vú. Sự sản xuất nhiệt trong mô mỡ nâu được kích thích bởi catecholamine thông qua các thụ thể beta-adrenergic và phụ thuộc vào hormone tuyến giáp. Protein tách cặp thermogenin duy nhất của mô mỡ nâu nằm trên màng trong của ty thể và tách cặp quá trình phosphoryl hóa bằng cách làm tiêu tan gradient proton được tạo ra bởi chuỗi hô hấp của ty thể. Monodeiodinase loại II trong mô mỡ nâu trung gian cho sự chuyển đổi T4 thành T3 tại chỗ. Sự biểu hiện đầy đủ của thermogenin trong mô mỡ nâu đòi hỏi cả sự kích thích của catecholamine và T3. Mô mỡ nâu trưởng thành dần dần ở thai nhi nhưng vẫn trung tính về nhiệt cho đến khi được kích thích bởi catecholamine trong giai đoạn chu sinh. Sự sinh nhiệt của mô mỡ nâu chưa trưởng thành ở trẻ sinh non nhỏ, và khối lượng mô mỡ nâu giảm trong giai đoạn sơ sinh ở trẻ đủ tháng, khi khả năng sinh nhiệt không run phát triển ở các mô khác. Protein tách cặp-2 được tìm thấy trong nhiều mô nhưng dường như không được điều hòa bởi các chất chủ vận beta-adrenergic hoặc hormone tuyến giáp. Protein tách cặp-3 được biểu hiện trong cơ và mô mỡ trắng, cũng như mô mỡ nâu. Protein tách cặp-3 trong cơ được điều hòa bởi sự kích thích beta3-adrenergic và hormone tuyến giáp và có lẽ góp phần vào sự sinh nhiệt không run ở người. Nồng độ mRNA của protein tách cặp-3 cũng được điều hòa bởi dexamethasone, leptin và tình trạng đói, nhưng sự điều hòa này khác nhau ở mô mỡ nâu và cơ.

Vai trò quan trọng của hormone tuyến giáp trong sự trưởng thành của hệ thần kinh trung ương (CNS) đã được công nhận từ lâu. Sự phát triển của hệ thần kinh bao gồm sự hình thành tế bào thần kinh, sự hình thành tế bào thần kinh đệm, sự di chuyển của tế bào thần kinh, sự biệt hóa của tế bào thần kinh, sự phát triển của đuôi gai và sợi trục, sự hình thành synap, sự myelin hóa và sự tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh. Hormone tuyến giáp đã được chứng minh là kích thích một số gen mô thần kinh được điều hòa theo sự phát triển, nhưng vai trò của các yếu tố này trong chương trình phát triển CNS vẫn chưa được xác định. Bằng chứng hiện có cho thấy rằng sự thiếu hụt hoặc dư thừa hormone tuyến giáp làm thay đổi thời gian hoặc sự đồng bộ hóa của chương trình phát triển CNS, có lẽ bằng cách khởi xướng các hành động gen quan trọng hoặc các sự kiện trưởng thành CNS di truyền khác.

Những Thay đổi Chức năng Tuyến giáp Chu sinh

Sau khi sinh, trẻ sơ sinh phải nhanh chóng chuyển từ trạng thái bất hoạt hormone tuyến giáp chiếm ưu thế của thai nhi sang trạng thái hoạt động tương đối của tuyến giáp. Trong những giờ đầu sau khi sinh, có sự gia tăng đột ngột nồng độ T4 và T3 lưu hành. Điều này là do sự gia tăng đột ngột bài tiết TRH của vùng dưới đồi và TSH của tuyến yên kích thích tăng bài tiết hormone tuyến giáp. Như đã đề cập trước đó, sự tăng vọt TRH-TSH do lạnh chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và nồng độ TSH trung bình giảm dần đến mức bình thường của trẻ nhũ nhi sau 3 đến 5 ngày.

Nồng độ T3 huyết thanh tăng lên để đáp ứng với sự tăng vọt TSH, do sự kích thích bài tiết T3 của tuyến giáp và sự gia tăng hoạt động của deiodinase loại I ở gan do cortisol và T4 kích thích kết hợp. Việc tách nhau thai làm giảm sự khử i-ốt của T3 (thành T2 không hoạt động), góp phần vào sự gia tăng sớm nồng độ T3 huyết thanh sau sinh. Hoạt động của deiodinase loại II trong mô mỡ nâu tăng lên trong những tuần cuối của thai kỳ để tăng cường sự sinh nhiệt của mô mỡ nâu do catecholamine kích thích, do đó góp phần duy trì nhiệt độ cơ thể của trẻ sơ sinh.

Suy giáp bẩm sinh

Sàng lọc Sơ sinh

CH là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất có thể phòng ngừa được của khuyết tật trí tuệ. Tỷ lệ hiện mắc của nó theo xác định lâm sàng là khoảng 1/6700. Bằng sàng lọc sinh hóa, tỷ lệ hiện mắc ước tính có thể đoán trước được là phụ thuộc vào phương pháp và ngưỡng sàng lọc và cách chẩn đoán được xác nhận, nhưng nó đã được báo cáo cao tới khoảng 1/1000 ở một số khu vực địa lý. Sàng lọc sơ sinh lần đầu tiên được thiết lập cho bệnh phenylketon niệu và 10 năm sau cho CH, bằng cách đo T4 toàn phần hoặc TSH. Hiện nay nó đã được áp dụng trên toàn thế giới công nghiệp hóa và đã dẫn đến, trong nửa thế kỷ qua, sự biến mất của “bệnh đần độn lẻ tẻ”, một thành công sức khỏe cộng đồng không thể bàn cãi. Thông thường, một mẫu máu được lấy bằng cách chích gót chân, thấm lên giấy lọc (thẻ Guthrie) và gửi đến một phòng thí nghiệm trung tâm. Trẻ sơ sinh có kết quả dương tính (tức là T4 thấp hoặc TSH tăng) được chuyển ngay đến một trung tâm chuyên khoa để xác nhận chẩn đoán và bắt đầu điều trị. Hình 8.6 minh họa thuật toán hiện đang được sử dụng ở Québec, Canada, nơi đã sử dụng TSH làm chất phân tích chính từ năm 1987; trong các mẫu có TSH tăng nhẹ/trung bình, T4 toàn phần được đo để xác định mức độ khẩn cấp của việc chuyển tuyến. Ban đầu, T4 toàn phần là chất phân tích chính được đo ở Hoa Kỳ, nhưng hiện nay khoảng một nửa số tiểu bang đã chuyển sang TSH. Cách tiếp cận sau này bỏ sót suy giáp trung ương, nhưng tình trạng này ít phổ biến hơn ít nhất 10 lần so với CH nguyên phát và hiếm khi đơn độc, do đó các dấu hiệu liên quan đến thiếu hụt hormone tăng trưởng, hormone vỏ thượng thận và hormone tạo hoàng thể (hạ đường huyết, vàng da ứ mật, dương vật nhỏ và tinh hoàn ẩn) dẫn đến chẩn đoán sớm.

Hình 8.6 Thuật toán hiện đang được sử dụng ở Québec để sàng lọc suy giáp ở trẻ sơ sinh.

Do sự tăng vọt TSH sơ sinh sau khi sinh, mẫu sàng lọc CH nên được lấy sau 24 giờ tuổi để tránh một số lượng lớn các trường hợp dương tính giả không thể chấp nhận được. Việc cho trẻ xuất viện sớm khiến việc này trở nên khó khăn về mặt hậu cần, và khả năng sử dụng máu cuống rốn có thể phải được xem xét lại. Cuộc tranh luận về ngưỡng TSH tối ưu để sử dụng trong các thuật toán sàng lọc vẫn đang diễn ra. Các giá trị được sử dụng trong lịch sử từ 20 đến 50 mU/L, để xác định kết quả dương tính, đã được hạ xuống ở hầu hết các chương trình xuống còn 6 đến 20 mU/L, miễn là mẫu không được lấy trong 24 giờ đầu đời. Hầu hết các trường hợp bổ sung được phát hiện đều có các rối loạn chức năng nhẹ và thường là thoáng qua (tức là giải phẫu tuyến giáp bình thường), và liệu việc điều trị những trẻ này có ảnh hưởng đến kết quả phát triển hay không vẫn chưa được xác định. Mặt khác, một số ít trường hợp CH bị bỏ sót bởi sàng lọc thường là do lỗi của con người trong việc xử lý mẫu hoặc báo cáo kết quả. Do sự trộn lẫn máu của thai nhi, kết quả âm tính giả thực sự có thể xảy ra ở cặp song sinh bị ảnh hưởng trong một cặp song sinh cùng trứng không tương đồng và việc lấy mẫu sàng lọc thứ hai vào ngày 14 ở các cặp song sinh cùng giới đã được khuyến nghị. Mặt khác, sự gia tăng TSH chậm đã được quan sát thấy, chủ yếu ở trẻ sinh non, và đã khiến một số chương trình thường xuyên lấy mẫu sàng lọc thứ hai trên tất cả trẻ sơ sinh. Ở hầu hết những trẻ này, chức năng tuyến giáp cuối cùng cũng bình thường hóa và không có bằng chứng về lợi ích của việc điều trị.

Từ quan điểm dịch tễ học, sự gia tăng rõ rệt về tỷ lệ hiện mắc CH phần lớn là do những thay đổi trong ngưỡng sàng lọc. Trên thực tế, CH vĩnh viễn rõ rệt do rối loạn phát triển tuyến giáp được xác nhận bằng xạ hình hạt nhân vẫn ổn định mặc dù có những thay đổi trong phương pháp sàng lọc. Có thể dự đoán được, tỷ lệ các trường hợp CH do rối loạn tổng hợp hormone, một nhóm các rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể thường, cao hơn ở các quần thể có tỷ lệ hôn nhân cận huyết cao. Cuối cùng, tỷ lệ hiện mắc CH tổng thể thấp hơn ở những người gốc Phi so với trẻ sơ sinh da trắng đã được quan sát thấy ở Hoa Kỳ và, đối với CH do rối loạn phát triển tuyến giáp cụ thể, ở Montreal, nhưng chưa có dữ liệu sàng lọc nào từ châu Phi cận Sahara. Theo đó, thật đáng buồn khi chỉ có 30% trẻ em trên thế giới được hưởng lợi từ các lợi ích của sàng lọc sơ sinh. Ở nhiều quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, việc vận chuyển thẻ Guthrie đến một phòng thí nghiệm trung tâm là không thực tế. Xét nghiệm tại chỗ có khả năng là con đường của tương lai, và các thiết bị đo lường đang được phát triển.

Rối loạn phát triển Tuyến giáp

Thuật ngữ rối loạn phát triển tuyến giáp bao gồm tuyến giáp lạc chỗ, không có tuyến giáp, thiểu sản tại chỗ và không có một thùy, trong khi rối loạn tổng hợp hormone là một nhóm các khiếm khuyết trong tổng hợp hormone tuyến giáp bởi một tuyến có vị trí và hình dạng bình thường (Bảng 8.1). Rối loạn phát triển là nguyên nhân của 80% đến 85% các trường hợp CH rõ rệt và thường là một dị tật đơn độc, ngoại trừ các khiếm khuyết nhẹ ở vách tim, đã được tìm thấy trong 2% đến 5% các trường hợp.

Bảng 8.1 Tỷ lệ Hiện mắc Ước tính lúc sinh của Các loại Rối loạn Tuyến giáp Vĩnh viễn khác nhau ở các Quần thể Đủ I-ốt, Dựa trên Sàng lọc Sơ sinh Toàn dân bằng Hormone Kích thích Tuyến giáp hoặc Thyroxine 

Trích từ Deladoey, J., Ruel, J., Giguere, Y., Van Vliet, G. (2011). Is the incidence of congenital hypothyroidism really increasing? A 20-year retrospective population-based study in Quebec. J Clin Endocrinol Metab, 96(8), 2422–2429; Van Tijn, D.A., de Vijlder, J.J., Verbeeten, B., Jr., Verkerk, P.H., Vulsma, T. (2005). Neonatal detection of congenital hypothyroidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab, 90(6), 3350–3359; Lafranchi, S.H., Snyder, D.B., Sesser, D.E., Skeels, M.R., Singh, N., Brent, G.A., và cộng sự. (2003). Follow-up of newborns with elevated screening T4 concentrations. J Pediatr, 143(3), 296–301.

Ba phần tư bệnh nhân bị CH do rối loạn phát triển có tuyến giáp dưới lưỡi. Điều này là kết quả của một khiếm khuyết trong sự di chuyển của tuyến giáp trong quá trình phát triển phôi thai từ gốc lưỡi đến cổ trước. Trên xạ hình, mô duy nhất có thể nhìn thấy là hình tròn, thiếu các thùy bên đặc trưng của các tuyến tại chỗ. Trong khoảng 10%, có hình ảnh hình quả tạ, cho thấy một số tế bào đã bắt đầu di chuyển và những tế bào khác thì không. Các cơ chế phân tử điều hòa sự di chuyển của tuyến giáp phôi thai phần lớn chưa được biết đến. Các tuyến giáp lạc chỗ được biệt hóa hoàn toàn và có cấu trúc nang bình thường và CH đi kèm có khả năng phản ánh số lượng tế bào giảm (thiếu các thùy bên) và sự phát triển tế bào do TSH gây ra bị hạn chế. Mức độ nghiêm trọng của CH là khác nhau nhưng ổn định theo thời gian, cho thấy sự tồn tại sau sinh bình thường của các tế bào lạc chỗ. 25% trẻ sơ sinh bị CH do rối loạn phát triển không có sự hấp thu chất đánh dấu có thể nhìn thấy trên xạ hình có thể thực sự không có tuyến giáp, trong trường hợp này TG huyết thanh rất thấp. Khi không có mô có thể nhìn thấy nhưng TG huyết thanh có thể phát hiện được, có vẻ thích hợp để sử dụng thuật ngữ không có tuyến giáp biểu kiến, có thể là kết quả của sự bất hoạt hoàn toàn thụ thể TSH, hoặc do sự đi qua nhau thai của các globulin miễn dịch chẹn (trong trường hợp này CH là thoáng qua) hoặc do các đột biến bất hoạt cả hai alen của gen thụ thể TSH (trong trường hợp này CH là vĩnh viễn). Thiểu sản tuyến giáp tại chỗ chiếm một tỷ lệ nhỏ hơn các trường hợp CH rõ rệt. Cuối cùng, sự thiếu vắng bẩm sinh một thùy tuyến giáp, thường là bên trái, được tìm thấy ở một trong 500 trẻ em bình thường nhưng có thể được thấy kết hợp với CH vĩnh viễn hoặc thoáng qua.

Một khuynh hướng di truyền đối với rối loạn phát triển tuyến giáp đã được gợi ý bởi quan sát rằng khoảng 1% bệnh nhân bị ảnh hưởng có một người thân cấp một bị ảnh hưởng, làm tăng nguy cơ tương đối lên 40 lần so với tỷ lệ hiện mắc trong dân số là một trong 4000 đối với CH do rối loạn phát triển. Mặt khác, sự không tương đồng giữa các cặp song sinh cùng trứng là quy luật và tỷ lệ nữ chiếm ưu thế ba trên một của tuyến giáp lạc chỗ không tương thích với sự di truyền Mendel tiêu chuẩn. Để dung hòa những phát hiện dịch tễ học mâu thuẫn này, một mô hình hai cú đánh đã được đề xuất, trong đó rối loạn phát triển tuyến giáp đòi hỏi sự kết hợp của một biến thể mầm nhạy cảm với một sự kiện sau hợp tử xảy ra ở cấp độ soma, trong mô tuyến giáp đang phát triển. Bởi vì các tuyến giáp lạc chỗ hiếm khi cần phải được phẫu thuật cắt bỏ, hầu hết các công việc trong 20 năm qua đã tập trung vào DNA của bạch cầu, nhưng các đột biến gây bệnh đã được tìm thấy ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị CH do rối loạn phát triển và chỉ ở một số ít những người có kiểu hình phổ biến nhất, tuyến giáp lạc chỗ. Về mặt lâm sàng, chẩn đoán DNA chỉ cần được tìm kiếm nếu có các biểu hiện ngoài tuyến giáp gợi ý hoặc tiền sử gia đình về sự truyền trội hoặc lặn của CH do rối loạn phát triển (Bảng 8.2). Ngoài ra, CH thường nhẹ, chủ yếu liên quan đến nửa tuyến giáp trái, dường như xảy ra thường xuyên hơn trong hội chứng Di George và Williams so với dân số chung. Trong hội chứng Di George, vùng bị xóa trên nhiễm sắc thể 22q11 thường bao gồm TBX1, một gen liên quan đến sự phát triển mạch máu, nhấn mạnh thêm mối liên hệ giữa sự phát triển của tuyến giáp và hệ mạch máu cổ.

Bảng 8.2 Suy giáp Bẩm sinh do Rối loạn Phát triển liên quan đến Đột biến Thụ thể TSH và Yếu tố Phiên mã: Kiểu hình (Tuyến giáp và Các cơ quan khác) và Kiểu Di truyền

Đột biến Thụ thể Hormone Kích thích Tuyến giáp

Việc nhân bản phân tử của thụ thể TSH cặp đôi với protein G đã được theo sau bởi việc phát hiện các đột biến bất hoạt đơn hoặc cả hai alen trong gen thụ thể hormone kích thích tuyến giáp. Các đột biến đơn alen chiếm 10% đến 20% các trường hợp tăng thyrotropin máu nhẹ, không tự miễn, dai dẳng, không cần điều trị. Phổ kiểu hình của các đột biến cả hai alen bao gồm từ tăng thyrotropin máu với hormone và giải phẫu tuyến giáp bình thường đến không có tuyến giáp biểu kiến. Không có kiểu hình ngoài tuyến giáp đi kèm.

Đột biến Yếu tố Phiên mã Tuyến giáp

Các yếu tố phiên mã tuyến giáp NKX2.1 và PAX8 là cần thiết và đủ cho sự biệt hóa của các tế bào gốc thành các tế bào nang, trong khi FOXE1 có thể tham gia vào sự di chuyển của chúng. Do sự biểu hiện của chúng trong các mô ngoài tuyến giáp, các đột biến chủ yếu dẫn đến các kiểu hình hội chứng.

NKX2.1

Kiểu hình tuyến giáp của bệnh nhân mang đột biến bất hoạt đơn alen của NKX2.1 thường chỉ giới hạn ở tăng thyrotropin máu nhẹ và chính các biểu hiện ở phổi (thiểu sản sơ sinh gây tử vong hoặc nhiễm trùng phổi tái phát) và não (giảm trương lực cơ sau đó là múa giật múa vờn) của hội chứng “não-phổi-tuyến giáp” đã dẫn đến chẩn đoán. Những đột biến này có thể xảy ra de novo hoặc được truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường.

FOXE1

Chỉ có bốn đột biến đồng hợp tử ở FOXE1 đã được báo cáo ở trẻ em không có tuyến giáp bị hở hàm ếch và tóc dựng đứng, có hoặc không có nắp thanh quản chẻ đôi và hẹp cửa mũi sau (hội chứng Bamforth–Lazarus). Ba đột biến dẫn đến mất chức năng, và một dẫn đến tăng chức năng.

Gen Hộp cặp đôi 8

PAX8 tham gia vào sự phát triển của tuyến giáp và thận. Phổ kiểu hình của các đột biến de novo hoặc di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường thay đổi rất rộng cả giữa các cá nhân và trong các gia đình mang cùng một đột biến, và bao gồm từ hình thái tuyến giáp bình thường đến thiểu sản, lạc chỗ hoặc không có tuyến giáp, có hoặc không có các biểu hiện ở thận.

GLIS3

Sự bất hoạt cả hai alen của GLI-similar3 (GLIS3), cần thiết cho sự tăng sinh qua trung gian TSH/TSHR của các tế bào nang giáp và tổng hợp hormone, đã được báo cáo trong một số ít trường hợp. Các bệnh nhân biểu hiện một rối loạn đa hệ thống chủ yếu là không có tuyến giáp và tiểu đường sơ sinh, nhưng cũng có glaucoma, điếc thần kinh giác quan, dính khớp sọ sớm, suy tim, gan, thận và tụy ngoại tiết.

Protein Homeobox Biểu hiện ở Tế bào Tạo máu

Các tế bào nang giáp được đặc trưng bởi sự đồng biểu hiện của PAX8, NKX2.1, FOXE1, và protein homeobox biểu hiện ở tế bào tạo máu (HHEX). Tuy nhiên, bệnh nhân duy nhất có một biến thể đơn alen HHEX cũng có đột biến TPO cả hai alen và bướu cổ, do đó vai trò của HHEX trong sự phát triển tuyến giáp vẫn chưa rõ ràng.

NKX2.5

Bởi vì rối loạn phát triển tuyến giáp có thể đi kèm với các khiếm khuyết ở vách tim, các biến thể đơn alen ở NK2 homeobox-5 (NKX2.5), một gen chủ yếu được biết đến với vai trò trong các khiếm khuyết dẫn truyền tim di truyền, đã được nghiên cứu ở các bệnh nhân bị CH. Tuy nhiên, các biến thể được tìm thấy ở những người khởi phát cũng được mang bởi cha mẹ có chức năng tuyến giáp bình thường và giải phẫu tuyến giáp bình thường, và do đó, các biến thể NKX2.5 không đủ để gây ra rối loạn phát triển tuyến giáp.

NETRIN

Ở một bệnh nhân dị dạng duy nhất có tuyến giáp lạc chỗ, một thông liên thất và thông liên nhĩ, một ống động mạch còn tồn tại và một sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể phức tạp, phân tích biến thể số lượng bản sao đã tiết lộ một đoạn mất của NETRIN1 (NTN1), một gen mã hóa một protein tiết ra liên quan đến laminin có vai trò như một phân tử dẫn đường sợi trục trong quá trình phát triển thần kinh.

JAG1

Hội chứng Alagille loại 1 là một hội chứng hiếm gặp có liên quan đến gan và tim mạch thường do một đột biến dị hợp tử ở JAG1, một gen mã hóa một phối tử của con đường Notch hoặc thụ thể NOTCH2. Trong số 21 bệnh nhân trẻ tuổi mắc hội chứng này, ba người được phát hiện bị CH nặng do lạc chỗ, không có tuyến giáp biểu kiến hoặc thiểu sản tại chỗ.

BOREALIN và TUBULIN

Các đột biến đơn hoặc cả hai alen trong các gen này đã được tìm thấy ở ba gia đình, mỗi gia đình có các dạng CH khác nhau, bao gồm cả lạc chỗ. Ngoài CH, các bệnh nhân có đột biến TUBB1 còn có tiểu cầu khổng lồ.

Rối loạn tổng hợp Hormone Tuyến giáp

Đặc điểm chung

Về mặt chức năng, tuyến giáp là một máy bơm i-ốt có chức năng hữu cơ hóa chất dinh dưỡng này để tạo ra hormone tuyến giáp. Sự sẵn có của i-ốt là bước giới hạn tốc độ cho quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp, và do đó, một cơ chế tái chế tồn tại để bảo tồn nó một cách tối đa. TSH là chất điều hòa chính của quá trình sinh tổng hợp hormone: sự gắn kết của thụ thể TSH trên bề mặt tế bào nang kích hoạt cyclic adenosine monophosphate (cAMP), từ đó kích thích vận chuyển i-ốt qua màng tế bào. I-ốt bị giữ lại trong tế bào nang, khuếch tán đến đỉnh của nó, và được vận chuyển vào chất keo. Tiếp theo, quá trình oxy hóa và kết hợp vào các gốc tyrosine trong các phân tử TG diễn ra. TG sau đó được nội bào hóa và hợp nhất với các phagolysosome nội bào. Quá trình phân giải protein dẫn đến việc giải phóng các iodotyrosine (monoiodotyrosine [MIT] và diiodotyrosine [DIT]) và các iodothyronine (T4 và T3). Cuối cùng, sự khử i-ốt của MIT và DIT bởi dehalogenase dẫn đến tái chế i-ốt nội bào, trong khi T4 và T3 được giải phóng vào tuần hoàn. TG thoát ra khỏi tuyến qua hệ thống bạch huyết có thể được phát hiện trong máu và có thể được sử dụng như một dấu hiệu cho sự hiện diện của mô tuyến giáp. Sơ đồ đại diện cho quá trình sinh tổng hợp hormone tuyến giáp được trình bày trong Hình 8.7. Bất kỳ khiếm khuyết nào trong quá trình sinh tổng hợp, do sự tăng tiết TSH, sẽ dẫn đến bướu cổ. Tương tự như tuyến thượng thận, rối loạn tổng hợp hormone tuyến giáp do đó có thể được khái niệm hóa là “tăng sản tuyến giáp bẩm sinh”.

Hình 8.7 Sơ đồ đại diện của một tế bào nang giáp cho thấy tất cả các bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp hormone tuyến giáp. ANO1, Anoctamin-1.

Rối loạn tổng hợp hormone chiếm khoảng 10% các trường hợp CH, ngoại trừ ở các quần thể có hôn nhân cận huyết. Trái ngược với bản chất chủ yếu là lẻ tẻ của rối loạn phát triển, rối loạn tổng hợp hormone tuyến giáp tuân theo một mô hình Mendel cổ điển, lặn trên nhiễm sắc thể thường. Sự giảm bắt giữ i-ốt, khiếm khuyết trong việc hữu cơ hóa i-ốt đã bắt giữ, các bất thường của cấu trúc TG, và sự thiếu hụt tái chế iodotyrosine đều đã được mô tả. Các đột biến TPO dường như phổ biến nhất ở người da trắng và DUOX2 ở người châu Á.

Bướu cổ của bệnh nhân bị CH do rối loạn tổng hợp hormone có thể được thấy sớm nhất là trong tử cung hoặc khi sinh, nhưng ở nhiều trẻ sơ sinh, sự phình to của tuyến giáp không được chú ý, hoặc bướu cổ khởi phát muộn hơn. Chẩn đoán loại rối loạn tổng hợp hormone cụ thể không ảnh hưởng đến điều trị ban đầu hoặc tư vấn: nguy cơ tái phát 25% cho anh chị em của các đối tượng bị ảnh hưởng có thể được đưa ra theo kinh nghiệm. Trong các trường hợp CH thoáng qua, các đột biến DUOX2, hoặc DUOX(A)2 có khả năng xảy ra. Nếu không, chẩn đoán phân tử chỉ nên được tìm kiếm khi mô hình di truyền khác với lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Khiếm khuyết Chất đồng vận chuyển Natri-Iốt

Các đột biến trong gen SLC5A5 mã hóa cho chất đồng vận chuyển natri-iốt (NIS) làm suy yếu bước đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp hormone tuyến giáp, theo đó i-ốt được vận chuyển qua màng plasma vào bào tương của tế bào nang. NIS cũng có mặt ở một số mô khác, bao gồm tuyến nước bọt, niêm mạc dạ dày, tuyến vú, thể mi, đám rối màng mạch và nhau thai. Mặc dù các mô này có thể cô đặc i-ốt (và do đó có thể nhìn thấy trên xạ hình i-ốt), khả năng hữu cơ hóa i-ốt vô cơ chỉ giới hạn ở tuyến giáp. Dựa trên mức độ hoạt động còn lại của NIS, bệnh nhân có thể biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh, nhũ nhi, hoặc trong thời thơ ấu. Chẩn đoán dựa trên việc phát hiện bướu cổ khi khám thực thể hoặc siêu âm với sự hấp thu i-ốt không có hoặc giảm trên xạ hình. Trẻ nhũ nhi có thể biểu hiện sau khi sàng lọc sơ sinh bình thường và do đó có nguy cơ chậm phát triển thần kinh.

Hội chứng Pendred

Các đột biến mất chức năng cả hai alen trong gen SLC26A4 mã hóa cho protein trao đổi anion pendrin dẫn đến một khiếm khuyết hữu cơ hóa iodua một phần do sự thoát iodua bị suy giảm. Pendrin cũng được biểu hiện ở tai trong, nơi nó tham gia vào việc vận chuyển anion bình thường, và ở thận, nơi nó hoạt động như một chất trao đổi clorua/bicarbonat. Các đặc điểm lâm sàng của hội chứng Pendred (PDS) bao gồm điếc thần kinh giác quan hai bên bẩm sinh và bướu cổ, nhưng không có bất thường ở thận. Kiểu hình tuyến giáp thường nhẹ: sự phát triển của bướu cổ và suy giáp nhẹ phụ thuộc vào lượng i-ốt dinh dưỡng và cho thấy sự khởi phát thay đổi trong cùng một gia đình. Do đó, nó hiếm khi được xác định bằng sàng lọc sơ sinh. Anoctamin-1 là một kênh iodua đỉnh khác nhưng vai trò của nó trong bệnh ở người vẫn chưa được chứng minh.

Khiếm khuyết Thyroperoxidase

Protein heme TPO liên kết màng ở đỉnh của các tế bào nang, nơi nó xúc tác cho quá trình i-ốt hóa các gốc tyrosyl gắn với TG để tạo thành các iodotyrosine MIT và DIT, và sự kết cặp của chúng với các oxidase của tuyến giáp (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). Hơn 100 đột biến đã được mô tả. Có tới 17% bệnh nhân có đột biến đơn alen bị thiếu TPO và sự biểu hiện đơn alen của alen đột biến trong tuyến giáp đã được chứng minh ở ba anh chị em sinh ra từ một người cha mang đột biến nhưng không bị ảnh hưởng. Nhìn chung, không có mối tương quan kiểu gen-kiểu hình rõ ràng nào được thiết lập, và các kiểu hình có thể khác nhau ngay cả trong cùng một gia đình. Thiếu TPO biểu hiện dưới dạng CH có bướu cổ với nồng độ TG huyết thanh tăng cao và sự hấp thu i-ốt cao trên xạ hình, mặc dù một gia đình bị thiểu sản tuyến giáp gần đây đã được báo cáo.

Khiếm khuyết DUOX2

DUOX2, giống như TPO, nằm ở màng đỉnh của các tế bào nang giáp và vai trò tạo H₂O₂ của nó là yếu tố giới hạn tốc độ cho quá trình i-ốt hóa TG trong quá trình sinh tổng hợp hormone tuyến giáp. Ban đầu, người ta cho rằng các đột biến cả hai alen làm bất hoạt DUOX2 hoặc yếu tố trưởng thành của nó là DUOXA2 gây ra CH vĩnh viễn, trong khi các đột biến đơn alen gây ra CH thoáng qua. Tuy nhiên, có nhiều ngoại lệ cho quy tắc này và kiểu hình của sự thiếu hụt DUOX2 bao gồm từ bướu cổ đe dọa tính mạng trong tử cung đến chức năng tuyến giáp bình thường suốt đời. Sự bù trừ bởi DUOX1 đã được giả định để giải thích những phát hiện này.

Khiếm khuyết Thyroglobulin

Các đột biến trong gen TG ảnh hưởng đến bước hữu cơ hóa của quá trình sinh tổng hợp hormone tuyến giáp thông qua một loạt các thay đổi cấu trúc trong glycoprotein TG (gấp khúc bất thường, vận chuyển khiếm khuyết, thiếu khả năng tiếp cận các gốc tyrosine, hoặc kết cặp iodotyrosine khiếm khuyết). Về mặt lâm sàng, kết quả là CH có bướu cổ sớm nhất là trong tử cung hoặc khi sinh, với nồng độ TG huyết thanh thấp hoặc không thể phát hiện được.

Khiếm khuyết Dehalogenase

Gen dehalogenase (DEHAL1) hoặc IYD mã hóa cho iodotyrosine deiodinase, enzyme chịu trách nhiệm tái chế i-ốt trong tế bào nang để tránh rò rỉ i-ốt vào máu và sau đó mất qua nước tiểu. Ở một số ít cá nhân được mô tả cho đến nay, kiểu hình tuyến giáp có thể thay đổi và, như trong PDS và thiếu hụt DUOX2, dường như phụ thuộc vào lượng i-ốt và có khả năng là các yếu tố điều chỉnh khác chưa được xác định. Dấu hiệu sinh hóa của tình trạng này là sự gia tăng nồng độ MIT và DIT trong nước tiểu.

Tăng thyrotropin máu và Suy giáp Sơ sinh Thoáng qua

CH thoáng qua là một sự thiếu hụt tạm thời hormone tuyến giáp xảy ra sau khi sinh, với sự phục hồi cuối cùng của chức năng tuyến giáp bình thường theo thời gian, thường trong vòng vài tuần đến vài tháng. Đây có thể là suy giáp nguyên phát (TSH tăng, T4 thấp) hoặc tăng thyrotropin máu đơn độc (TSH tăng, T4 bình thường). Việc xác định và điều trị CH thoáng qua có khả năng là lý do cho sự gia tăng rõ rệt về tỷ lệ hiện mắc suy giáp bẩm sinh kể từ khi sàng lọc được thực hiện. Tỷ lệ được báo cáo của những người được chẩn đoán mắc CH có rối loạn chức năng thoáng qua rất khác nhau, có khả năng phản ánh các thuật toán và ngưỡng sàng lọc khác nhau, cũng như thiếu một định nghĩa và chiến lược đánh giá được tiêu chuẩn hóa cho CH thoáng qua.

Thiếu I-ốt

Trên toàn thế giới, thiếu i-ốt có khả năng vẫn là nguyên nhân phổ biến nhất của CH thoáng qua. Ngay cả ở các nước công nghiệp hóa, lượng i-ốt của người mẹ nên được theo dõi thường xuyên. Khảo sát Khám sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (NHANES) đã chứng minh sự suy giảm về dinh dưỡng i-ốt từ NHANES I đến III với sự ổn định rõ ràng sau đó, nhưng bằng chứng về sự thiếu hụt nhẹ dai dẳng vẫn tồn tại. Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ khuyến nghị phụ nữ nên bổ sung chế độ ăn uống chứa 150 μg i-ốt hàng ngày trong thời gian trước khi thụ thai, mang thai và cho con bú, nhưng việc tuân thủ khuyến nghị này còn kém. Trẻ sơ sinh non tháng có nguy cơ thiếu i-ốt cao hơn do không đủ thời gian để tích lũy đủ lượng i-ốt dự trữ trong tuyến.

Thừa I-ốt

Tiếp xúc với i-ốt quá mức cũng có thể gây suy giáp do hiệu ứng Wolff-Chaikoff. Tiếp xúc trước khi sinh có thể xảy ra thông qua việc người mẹ sử dụng amiodarone, thuốc sát trùng chứa i-ốt, hoặc tiếp xúc với các chất cản quang chứa i-ốt. Sau khi sinh, một tổng quan hệ thống cho thấy trẻ sơ sinh tiếp xúc với môi trường cản quang chứa i-ốt có nguy cơ bị chức năng tuyến giáp bất thường và phát triển suy giáp và nguy cơ có thể cao hơn ở trẻ sinh non. Việc tiếp xúc có thể xảy ra thông qua việc sử dụng các chế phẩm da chứa i-ốt, cũng như các chất cản quang để thông tim, chụp ảnh đường tiết niệu và đường ruột, hoặc điều trị bằng amiodarone. Điều này đã khiến nhiều phòng sơ sinh ngừng sử dụng các chất sát trùng chứa i-ốt để chuẩn bị da. Suy giáp có thể không được phát hiện khi sàng lọc sơ sinh, vì nồng độ T4 thấp và TSH cao thường xuất hiện sau 2 đến 3 ngày sau khi tiếp xúc. Một số phòng sơ sinh có các khuyến nghị về xét nghiệm chức năng tuyến giáp sau khi tiếp xúc với i-ốt. Thời gian ảnh hưởng của việc thừa i-ốt đối với chức năng tuyến giáp là khác nhau.

Sự vận chuyển Thuốc hoặc Kháng thể từ Mẹ sang Thai nhi

Việc người mẹ sử dụng thuốc kháng giáp tại thời điểm sinh có thể dẫn đến suy giáp thoáng qua ở trẻ sơ sinh với sự trở lại của chuyển hóa hormone tuyến giáp bình thường thường trong vòng 2 đến 5 ngày. Các kháng thể chẹn thụ thể Thyrotropin (TRABs) chẹn thụ thể TSH trong tuyến giáp của trẻ sơ sinh, dẫn đến suy giáp thoáng qua. Tình trạng này sẽ tự khỏi trong vòng 3 đến 6 tháng vì các kháng thể có nguồn gốc từ mẹ biến mất. Đây nên là một xem xét chẩn đoán ở trẻ sinh ra từ những phụ nữ mắc bệnh tuyến giáp tự miễn đã biết (bệnh Basedow hoặc viêm giáp tự miễn) và các gia đình có anh chị em trước đó được phát hiện mắc CH. Sự hấp thu chất phóng xạ có thể bị chặn một phần hoặc hoàn toàn.

Chẩn đoán và Quản lý Suy giáp Bẩm sinh Thoáng qua

Ở trẻ sơ sinh, CH vĩnh viễn chỉ có thể được chẩn đoán ở những trẻ không có tuyến giáp thực sự hoặc tuyến giáp lạc chỗ trên xạ hình. Những trẻ có tuyến tại chỗ có kích thước bình thường hoặc thậm chí tăng có thể bị CH thoáng qua. Hướng dẫn thực hành khuyến nghị điều trị tất cả những người bị CH giả định trong khoảng thời gian 3 năm trong giai đoạn phát triển thần kinh nhận thức nhạy cảm với hormone tuyến giáp, sau đó là ngừng thuốc có kiểm soát. Trong 3 năm này, yêu cầu T4 thấp cho thấy tính chất thoáng qua của CH, nhưng có sự chồng chéo với CH vĩnh viễn.

Giảm thyroxine máu Thoáng qua ở Trẻ sinh non

Giảm thyroxine máu thoáng qua ở trẻ sinh non (THOP; T4 thấp với TSH bình thường) được quan sát thấy ở 50% trẻ sinh trước 28 tuần. Nhiều nghiên cứu quan sát đã cho thấy mối tương quan giữa sự phát triển tâm thần kinh và nồng độ T4 sơ sinh, nhưng một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược dài hạn không cho thấy bằng chứng về lợi ích từ việc sử dụng thyroxine. Mặt khác, trẻ sinh non có lượng i-ốt dự trữ trong tuyến giáp thấp và mối tương quan T4-phát triển trên thực tế có thể là sự phản ánh của tình trạng thiếu i-ốt. Một thử nghiệm đa nhánh so sánh các phác đồ điều trị khác nhau bao gồm T4, i-ốt và giả dược đã được tiến hành trong hơn một thập kỷ, nhưng kết quả cuối cùng về sự phát triển thần kinh vẫn chưa được báo cáo.

Có khả năng do lượng i-ốt dự trữ trong tuyến giáp thấp, thai nhi và trẻ sơ sinh non tháng dễ bị suy giáp do quá tải i-ốt cấp tính (hiệu ứng Wolff-Chaikoff). Điều này ban đầu được báo cáo ở các khu vực có lượng i-ốt thấp gần ngưỡng nhưng hiện nay được biết là cũng xảy ra ở những nơi khác. Do đó, các chất khử trùng chứa i-ốt nên được thay thế bằng chlorhexidine trong chăm sóc sản khoa và chu sinh và việc sử dụng các chất cản quang chứa i-ốt được giảm thiểu, ngay cả ở trẻ đủ tháng. Việc truyền dopamine, một chất ức chế mạnh mẽ sự bài tiết TSH, thường xuyên (cao tới 36%) được sử dụng ở trẻ sinh trước 29 tuần tuổi thai. Cả tình trạng quá tải i-ốt và việc sử dụng dopamine đều góp phần vào các quan sát về “sự gia tăng TSH chậm” ở trẻ sinh non và đã khiến nhiều chương trình thường xuyên lấy một mẫu sàng lọc thứ hai. Tuy nhiên, vấn đề này là thoáng qua và bằng chứng hạn chế không cho thấy lợi ích từ việc điều trị, do đó việc sàng lọc thứ hai định kỳ có thể không được chứng minh là hợp lý.

Suy giáp do Tiêu thụ

U máu có thể sản xuất đủ lượng deiodinase loại 3 để gây suy giáp nặng. Suy giáp phát triển cùng với sự phát triển nhanh chóng của u máu trong những tuần hoặc tháng đầu đời. Nó có thể là biểu hiện ban đầu của u máu, có thể không nhìn thấy được nếu nằm ở gan. Do đó, trong trường hợp suy giáp khởi phát sớm nghiêm trọng đòi hỏi liều thyroxine cao, siêu âm bụng được chỉ định. Suy giáp do tiêu thụ có thể được xác nhận bằng việc tìm thấy T4 thấp và T3 đảo ngược cao trong huyết thanh. Suy giáp sẽ tự khỏi khi u máu tự thoái triển hoặc được điều trị bằng thuốc hoặc phẫu thuật.

Khiếm khuyết trong các Con đường Tín hiệu Hormone Tuyến giáp

Các trường hợp kháng hormone tuyến giáp đầu tiên có đột biến trong gen thụ thể hormone tuyến giáp beta. Kể từ đó, các đột biến trong thụ thể hormone tuyến giáp alpha cũng đã được mô tả và các cơ chế khác về sự suy giảm độ nhạy cảm với hormone tuyến giáp đã được xác định, bao gồm sự suy giảm chuyển đổi T4 thành T3 và khiếm khuyết trong việc vận chuyển T4 và T3 vào tế bào. Tất cả các khiếm khuyết bẩm sinh này hiện được gọi chung là “khiếm khuyết trong các con đường tín hiệu hormone tuyến giáp”. Mặc dù hiếm gặp, kháng hormone tuyến giáp có thể được phát hiện thông qua TSH tăng khi sàng lọc sơ sinh.

Khiếm khuyết trong Chuyển hóa Hormone Tuyến giáp

T4 được chuyển đổi thành T3 có hoạt tính sinh học trong bào tương tế bào thông qua sự khử i-ốt bởi các selenoenzyme, DIO1 và DIO2, chủ yếu ở gan và chính tuyến giáp. Không có bệnh nào được báo cáo ở người do đột biến ở DIO1 hoặc DIO2, có lẽ vì, thông qua sự bù trừ, cả hai DIO đều cần bị ảnh hưởng để các triệu chứng phát triển. Phù hợp với khái niệm này, sự bất hoạt cả hai alen trong SBP2, mã hóa cho một selenoprotein ảnh hưởng đến cả hai deiodinase, dẫn đến một kiểu hình rối loạn chức năng tuyến giáp nhẹ (T4 bình thường-cao, T3 bình thường-thấp, TSH bình thường). Các biểu hiện lâm sàng bao gồm từ chậm tăng trưởng nhẹ đến một rối loạn đa hệ thống nghiêm trọng bao gồm suy giảm thính lực, chóng mặt, yếu cơ, vô sinh và chậm phát triển nhẹ.

Khiếm khuyết trong Vận chuyển Hormone Tuyến giáp vào Tế bào

T4 và T3 được vận chuyển tích cực vào tế bào, nơi chúng liên kết với thụ thể hormone tuyến giáp nội bào. Sự biểu hiện của các chất vận chuyển này phụ thuộc vào mô. MTC8 đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển T3 từ các tế bào thần kinh đệm đến các tế bào thần kinh. Các cá nhân bị khiếm khuyết MTC8 bị thiếu hụt hormone tuyến giáp trong não trong giai đoạn phôi thai và đầu sau sinh dẫn đến các mức độ chậm phát triển tâm thần vận động khác nhau, thường là nghiêm trọng và biểu hiện trong giai đoạn nhũ nhi hoặc đầu thời thơ ấu (được biết đến là hội chứng Allan-Herndon-Dudley liên kết nhiễm sắc thể X). Những bệnh nhân này có đặc điểm là nồng độ T3 huyết thanh cao và rT3 thấp, T4 thấp, và nồng độ TSH bình thường hoặc tăng nhẹ. Nồng độ T3 cao có thể gây ra các triệu chứng cường giáp ở các mô ngoại vi không phụ thuộc vào MTC8, dẫn đến nhịp tim nhanh, tăng tốc độ chuyển hóa và rối loạn giấc ngủ. Điều trị bằng DITPA (axit diiodothyropropionic) gần như hoàn toàn bình thường hóa các xét nghiệm chức năng tuyến giáp và cải thiện việc tăng cân, nhưng có lẽ nên được bắt đầu rất sớm—có thể ngay cả trong tử cung—để cải thiện chức năng nhận thức thần kinh.

Khiếm khuyết trong Thụ thể Hormone Tuyến giáp

Hormone hoạt động T3 liên kết với ái lực bằng nhau với cả hai thụ thể TR-α và TR-β với tỷ lệ biểu hiện thay đổi ở các mô và cá nhân khác nhau. Ví dụ, các tế bào thyrotroph của tuyến yên chủ yếu biểu hiện TR-β, trong khi các khu vực não khác chỉ biểu hiện TR-α và tim biểu hiện cả hai. Do đó, kiểu hình lâm sàng của sự đề kháng hormone phụ thuộc vào việc TR-α hay TR-β bị đột biến. Ngoài ra, các kiểu hình thay đổi của các thành viên trong gia đình có cùng một đột biến chỉ ra các yếu tố điều chỉnh di truyền hoặc không di truyền.

Sự đề kháng hormone tuyến giáp (RTH) phổ biến nhất là do các đột biến de novo hoặc di truyền trội làm bất hoạt gen TR-β (RTH-beta), với hơn 3000 bệnh nhân được báo cáo và tỷ lệ mắc ước tính là 1:40.000 được xác định thông qua một chương trình sàng lọc T4 nguyên phát. Nhiều người bị RTH sẽ có chức năng tuyến giáp bình thường trên lâm sàng, nhưng bướu cổ là phổ biến. Các triệu chứng cường giáp có thể xảy ra ở các mô biểu hiện chủ yếu TR-α, chẳng hạn như tim (nhịp tim nhanh) và một số vùng não (tăng động) và tăng tốc độ chuyển hóa. Các triệu chứng suy giáp chiếm ưu thế ở các mô biểu hiện TR-β và có thể bao gồm suy giảm tăng trưởng, chậm trưởng thành xương, khuyết tật học tập và điếc thần kinh giác quan. Điều trị thường không được yêu cầu.

RTH do các đột biến bất hoạt của TR-alpha, cũng là de novo hoặc di truyền trội, cũng đã được xác định. Bệnh nhân biểu hiện lâm sàng với chậm phát triển, táo bón, và chân ngắn và về mặt sinh hóa với fT₄ thấp, fT₃ cao, và TSH bình thường.

Suy giáp Trung ương

CH trung ương là một tình trạng không phổ biến do sự kích thích không đủ của tuyến giáp bởi TSH. Tỷ lệ hiện mắc thay đổi theo phương pháp xác định nhưng có thể cao tới một trong 16.000 bằng sàng lọc sinh hóa. Phần lớn bệnh nhân sẽ có bệnh lý vùng dưới đồi và/hoặc tuyến yên với nhiều thiếu hụt hormone tuyến yên, có hoặc không có các bất thường cấu trúc của tuyến yên và các đặc điểm hội chứng bổ sung. Chụp cộng hưởng từ (MRI) thường cho thấy một “bộ ba cổ điển” gồm tuyến yên sau lạc chỗ, cuống tuyến yên mỏng hoặc không có, và tuyến yên trước thiểu sản. Một thiểu số nhỏ trong số những cá nhân này sẽ có các đột biến trong các yếu tố phiên mã đã biết, chẳng hạn như POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, và LHX4. Các trường hợp ngoại lệ của suy giáp trung ương ban đầu đơn độc có thể do các đột biến ở TSHβ, TRHR, IGSF1, và TBL1X, hai trường hợp đầu di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường và hai trường hợp cuối theo kiểu liên kết nhiễm sắc thể X. Phản ứng prolactin với TRH không có ở bệnh nhân có đột biến TRHR và có mặt ở những người có đột biến TSHβ. Nồng độ prolactin có thể thấp ở bệnh nhân có đột biến IGSF1. Các đột biến mất chức năng liên kết nhiễm sắc thể X ở IGSF1 gây ra suy giáp trung ương hội chứng với sự phì đại tinh hoàn, và thiếu hụt prolactin thay đổi, mặc dù chứng tinh hoàn to không có mặt khi sinh. Chỉ có CH trung ương do đột biến TSHβ là đủ nghiêm trọng khi sinh để gây ra khuyết tật trí tuệ; TSH có phản ứng miễn dịch có thể tăng nhẹ nhưng không vượt quá ngưỡng sàng lọc, do đó sàng lọc TSH nguyên phát sẽ không xác định được nó; do sự hiếm gặp của nó, sàng lọc dựa trên dân số không được đảm bảo, nhưng một nghi ngờ lâm sàng mạnh mẽ về CH nên thúc đẩy việc đo fT4 huyết thanh ngay cả khi TSH bình thường. Nhìn chung, sàng lọc T4 nguyên phát không vượt trội so với xác định lâm sàng trong chương trình Indiana, do đó đã chuyển sang chiến lược sàng lọc TSH nguyên phát.

Đánh giá Trẻ nhũ nhi có Kết quả Sàng lọc Sơ sinh Dương tính

Bất kỳ kết quả sàng lọc sơ sinh CH dương tính nào cũng cần được xử lý ngay lập tức để xác nhận chẩn đoán và bắt đầu điều trị kịp thời. Ngoài việc hành động dựa trên kết quả sàng lọc, điều quan trọng đối với cá nhân, cũng như cho các mục đích sức khỏe cộng đồng, là xác định nguyên nhân của CH và ghi nhận kết quả.

Tự miễn tuyến giáp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ là phổ biến nhưng chỉ chiếm 1% các trường hợp CH. Người mẹ nên được hỏi về lượng i-ốt cao bất thường hoặc thấp trong thai kỳ và hồ sơ sản khoa và sơ sinh nên được xem xét kỹ lưỡng về khả năng quá tải i-ốt cấp tính. Hôn nhân cận huyết làm tăng khả năng rối loạn tổng hợp hormone. Sinh già tháng và thai to không giải thích được là phổ biến ở CH. Thóp lớn bất thường và lưỡi to được thấy ở CH có thể được xác định ngay sau khi sinh và giảm trương lực cơ, thoát vị rốn, và vàng da kéo dài ngay sau đó. Cổ của trẻ sơ sinh ngắn và việc phát hiện bướu cổ là đặc biệt hiếm, ngay cả khi cổ quá duỗi. Khám thực thể tổng quát nên tập trung vào các đặc điểm dị dạng và nghe tim.

Các xét nghiệm chức năng tuyến giáp xác nhận bao gồm TSH huyết thanh và fT4 nên được thực hiện trên bất kỳ trẻ sơ sinh nào có kết quả sàng lọc dương tính. Tuy nhiên, việc bắt đầu điều trị không bao giờ nên bị trì hoãn trong khi chờ kết quả xét nghiệm, đặc biệt nếu TSH trên mẫu sàng lọc lớn hơn 40 mU/L. TSH tương quan với mức độ nghiêm trọng của CH, nhưng chỉ có fT4 trước điều trị mới dự đoán được di chứng thần kinh nhận thức, với các giá trị thấp hơn mang lại nguy cơ lớn hơn. Nếu chụp ảnh hạt nhân không cho thấy sự hấp thu, TG sẽ phân biệt giữa không có tuyến giáp biểu kiến và thực sự. Trong trường hợp trước, các kháng thể chống lại, hoặc các đột biến bất hoạt trong, TSHR sẽ cho phép dự đoán tính chất thoáng qua hoặc vĩnh viễn của suy giáp.

Xạ hình hạt nhân là phương pháp hình ảnh duy nhất có thể phát hiện một cách rõ ràng các tuyến lạc chỗ, chiếm hai phần ba các trường hợp CH rõ rệt (Hình 8.8). Với 1 mCi natri pertechnetate dễ kiếm và rẻ tiền, nguyên nhân này được xác định trong 20 phút và cha mẹ có thể được thông báo rằng có 99% khả năng CH của con họ là lẻ tẻ và sẽ là vĩnh viễn. Ngược lại, chụp ảnh với ¹²³I, một đồng vị ít có sẵn và đắt tiền hơn, mất hàng giờ và chỉ cung cấp thêm thông tin về sự hữu cơ hóa trong các trường hợp bướu cổ, điều này không làm thay đổi việc quản lý. Trẻ sơ sinh nên được cho bú sau khi tiêm technetium để tránh sự tích tụ chất đánh dấu trong tuyến nước bọt của chúng. Ưu điểm của việc thực hiện xạ hình khi chẩn đoán bao gồm việc thực hiện xét nghiệm dễ dàng hơn ở trẻ sơ sinh thường ngủ thiếp đi sau khi bú miệng (so với trẻ mới biết đi có thể không hợp tác với xét nghiệm). Lý tưởng nhất, xạ hình nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị, mặc dù nó không bao giờ nên trì hoãn việc bắt đầu thay thế hormone. Sau khi bắt đầu điều trị, khoảng thời gian cho xạ hình phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của CH nhưng là vài ngày, miễn là TSH lớn hơn 20 đến 30 mU/L vào ngày chụp ảnh.

Hình 8.8 Ba nguyên nhân thường thấy nhất của suy giáp bẩm sinh được chứng minh bằng xạ hình y học hạt nhân sử dụng natri pertechnetate.

Siêu âm cổ đã được các bác sĩ lâm sàng sử dụng rộng rãi do e ngại sử dụng hình ảnh hạt nhân nhưng thường cho kết quả không rõ ràng, dương tính giả hoặc âm tính giả. Việc không có đầu xương gối trên phim X-quang ở trẻ sơ sinh đủ tháng chứng tỏ nguồn gốc trước sinh của CH, điều này nên dẫn đến sự chú ý lớn hơn nữa đến sự phát triển thần kinh nhận thức.

Một số bác sĩ lâm sàng chọn bỏ qua hoàn toàn việc chụp ảnh vì nó có thể được coi là cồng kềnh để tổ chức và không làm thay đổi việc quản lý ngay lập tức. Tuy nhiên, việc không thể cung cấp cho cha mẹ một chẩn đoán nguyên nhân của CH vĩnh viễn có khả năng góp phần vào quan sát rằng có tới 40% cha mẹ của 1 trong 2360 trẻ em, được dán nhãn là mắc CH bằng sàng lọc sơ sinh ở Hoa Kỳ, ngừng gia hạn đơn thuốc thyroxine của con họ ở tuổi 4.

Điều trị Suy giáp Bẩm sinh

Việc thay thế hormone tuyến giáp dưới dạng levothyroxine nên được bắt đầu ngay sau khi chẩn đoán, và muộn nhất là 2 tuần tuổi, vì việc bắt đầu điều trị chậm trễ tương quan với chỉ số IQ thấp hơn. Mục tiêu của điều trị là khôi phục chức năng tuyến giáp bình thường càng nhanh càng tốt và duy trì nó sau đó. Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên duy nhất về các liều khởi đầu khác nhau cho thấy rằng 50 mcg mỗi ngày (~ 15 mcg/kg/ngày) dẫn đến sự phát triển thần kinh tốt nhất ở 5 tuổi. Các nghiên cứu quan sát dài hạn ủng hộ cách tiếp cận này, được các hướng dẫn của hiệp hội chuyên môn tán thành, mặc dù các khuyến nghị về liều lượng theo bậc dựa trên mức độ nghiêm trọng sinh hóa và hình ảnh đã được đề xuất. Chuyển đổi T4 thành T3 tại chỗ là nguồn hormone tuyến giáp chính trong não và, do đó, việc bổ sung T3 không mang lại lợi ích gì thêm. Thyroxine được hấp thu tốt qua đường ruột nhưng, trong các tình huống, chẳng hạn như hội chứng ruột ngắn, có thể cần dùng thyroxine tiêm tĩnh mạch sau đó là liều thyroxine uống rất cao.

Vì các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng không đủ tin cậy để đánh giá tình trạng hormone tuyến giáp, chức năng tuyến giáp cần được theo dõi chặt chẽ sau khi bắt đầu điều trị, với khoảng thời gian theo dõi giảm dần theo thời gian. Lần theo dõi lâm sàng và sinh hóa đầu tiên được khuyến nghị trong khoảng 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Nói chung, các lần khám tiếp theo ít nhất là 3 tháng một lần trong năm đầu đời, 6 tháng một lần cho đến 3 tuổi, và hàng năm cho đến khi tăng trưởng hoàn tất.

Cả điều trị thiếu và quá liều đều nên được tránh, nhưng điều trị thiếu có liên quan chặt chẽ hơn đến các kết quả bất lợi ở tuổi đi học và ở tuổi trưởng thành. Mục tiêu là duy trì TSH trong phạm vi tham chiếu phù hợp với lứa tuổi và fT4 trong nửa trên của phạm vi bình thường. Hai tuần sau khi bắt đầu với liều 15 mcg/kg/ngày, fT4 huyết thanh trung bình là 56 pmol/L (4,3 ng/dL) nhưng cần lưu ý rằng fT4 huyết thanh trung bình của trẻ sơ sinh bình thường ở 1 đến 4 ngày tuổi là 48 pmol/L (3,7 ng/dL). T3 huyết thanh thường bình thường. Có khả năng, tồn tại một ngưỡng ức chế T4 cao hơn đối với TSH ở trẻ nhũ nhi, ngưỡng này chỉ được thiết lập lại sau này ở thời thơ ấu. Đặc biệt là ngay từ đầu, TSH là mục tiêu điều trị chính và, miễn là TSH không bị ức chế liên tục hoặc trẻ có biểu hiện cường giáp trên lâm sàng, không cần giảm liều.

Theo dõi lâm sàng trong các lần khám theo dõi nên tập trung vào sự tăng trưởng, các mốc phát triển, sự tiến bộ ở trường, và hành vi. Nếu được điều trị đầy đủ, các đường cong chiều dài và cân nặng nằm trong phạm vi bình thường của gia đình, và đến 3 tuổi, dự kiến sẽ có sự tăng trưởng bù hoàn toàn, bao gồm cả việc bình thường hóa tuổi xương. Chu vi vòng đầu có xu hướng hơi cao hơn mức trung bình, có khả năng phản ánh sự chưa trưởng thành của bộ xương hơn là bệnh lý thực sự. Với điều trị thích hợp, trẻ em bị CH thường có sự phát triển thần kinh nhận thức bình thường, mặc dù những trẻ bị ảnh hưởng nặng nhất có thể bị suy giảm thính lực. Nền tảng kinh tế xã hội thấp của gia đình tương tác với các tác động sinh học của CH. Do đó, mức độ nghiêm trọng của CH, sự đầy đủ của điều trị, và các yếu tố quyết định xã hội đều nên được xem xét trong kế hoạch quản lý và các can thiệp giáo dục. Tư vấn di truyền thích hợp nên được cung cấp cho các gia đình có khiếm khuyết di truyền về sự hình thành hoặc chức năng của tuyến giáp.

Cường giáp Bẩm sinh

Bệnh Basedow

Mặc dù có một số lượng lớn phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ mắc bệnh Basedow trong quá khứ hoặc hiện tại, ước tính từ 0,1% đến 2,5%, sự đi qua nhau thai của các globulin miễn dịch kích thích thụ thể TSH (TSIs) dẫn đến bệnh Basedow có triệu chứng chỉ xảy ra ở 1 trong 50.000 đến 1 trong 100.000 thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Lý do tại sao chỉ có 1 trong khoảng 1000 thai nhi hoặc trẻ sơ sinh có nguy cơ phát triển cường giáp có triệu chứng vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, cường giáp ở thai nhi/sơ sinh có thể nghiêm trọng và, khi xảy ra, nên được quản lý tại các trung tâm có chuyên môn cần thiết về các trường hợp mang thai có nguy cơ cao.

Lý tưởng nhất, tất cả phụ nữ mắc bệnh Basedow nên được đo TSIs huyết thanh vào đầu thai kỳ. Điều này áp dụng cho những người hiện đang được điều trị cường giáp, cũng như những người hiện có chức năng tuyến giáp bình thường, tự phát hoặc đang điều trị thay thế sau khi điều trị cắt bỏ. Nồng độ TSI cao trong huyết thanh của mẹ làm cho cường giáp có khả năng xảy ra cao hơn ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Thật không may, thông tin này thường không có sẵn khi đánh giá lần đầu và các bác sĩ lâm sàng lần đầu tiên phải đối mặt với các dấu hiệu cổ điển báo hiệu cường giáp ở thai nhi, chẳng hạn như nhịp tim nhanh và chậm phát triển trong tử cung. Trong tay của các nhà X-quang có tay nghề cao, bướu cổ ở thai nhi có thể là dấu hiệu đầu tiên, và chức năng của nó có thể được dự đoán từ các đặc điểm siêu âm của nó, nhưng liệu điều này có thể được khái quát hóa hay không vẫn chưa được chứng minh. Bản chất cường hoặc suy giáp của bướu cổ ở thai nhi nói chung có thể được đoán dựa trên nồng độ TSI của mẹ hoặc liều thuốc kháng giáp đang được sử dụng, do đó chọc hút máu cuống rốn, có nguy cơ mất thai từ 1% đến 2%, thường không được chỉ định.

Theo truyền thống, phương pháp điều trị chính của cường giáp trong thai kỳ là sử dụng propylthiouracil (PTU) do nguy cơ gây bệnh phôi do methimazole (MMZ). Tuy nhiên, do độc tính gan lớn hơn của PTU, người ta đã đề nghị rằng MMZ nên được ưu tiên sau khi quá trình hình thành cơ quan hoàn tất nhưng tính thực tế của việc chuyển từ một loại thuốc này sang loại thuốc khác đã bị nghi ngờ, và dữ liệu gần đây cho thấy PTU cũng có thể gây quái thai. Dù sử dụng loại thuốc nào, việc điều trị kháng giáp cho mẹ nên bình thường hóa nhịp tim của thai nhi trong vòng 2 tuần. Liều thuốc kháng giáp thường có thể được giảm dần.

Bệnh Basedow ở trẻ sơ sinh được biểu hiện bằng sự khó chịu, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, tăng cân kém, phì đại tuyến giáp, và lồi mắt. Giảm tiểu cầu, gan lách to, vàng da, giảm prothrombin máu, và suy tim có thể xảy ra. Chẩn đoán được xác nhận bằng TSH huyết thanh không thể phát hiện được, nồng độ T4, fT4, và T3 huyết thanh cao. Ngược lại, trên máu lấy vào ngày thứ hai của cuộc đời ở trẻ em bình thường, fT4 cao nhưng TSH không bị ức chế. Ở một số trẻ sơ sinh, sự khởi phát của các triệu chứng và dấu hiệu có thể bị trì hoãn tới 8 đến 9 ngày, nếu chúng được sinh ra từ một người mẹ được điều trị bằng thuốc kháng giáp, và cũng phản ánh sự chuyển đổi từ sự chuyển đổi bất hoạt sang kích hoạt của T4 thành T3 hoạt động bởi gan và các mô khác sau khi sinh. Bệnh Basedow sơ sinh tự khỏi khi TSIs của mẹ được loại bỏ khỏi tuần hoàn của trẻ. Diễn biến lâm sàng thông thường của bệnh Basedow sơ sinh kéo dài từ 3 đến 12 tuần.

Các thông số sinh hóa khác nhau trên huyết thanh thu được từ dây rốn hoặc trong vài ngày đầu sau sinh đã được đề xuất để xác định những trẻ sơ sinh có nguy cơ sẽ phát triển cường giáp có ý nghĩa lâm sàng. Tất cả trẻ sơ sinh có nguy cơ, ở mức tối thiểu, nên được theo dõi cẩn thận về sự tăng cân sau sinh. Những trẻ phát triển cường giáp có triệu chứng nên được nhập viện và theo dõi nhịp tim của chúng. Điều trị bao gồm propranolol (1–2 mg mỗi kg mỗi ngày, chia làm 4 liều) và methimazole với liều 0,5 đến 1 mg/kg mỗi ngày chia làm nhiều liều cách nhau 8 giờ. I-ốt cũng thường được sử dụng, vì nó nhanh chóng ức chế giải phóng hormone: dung dịch Lugol (5% i-ốt và 10% kali iodua; 126 mg i-ốt mỗi mililít) được cho uống với liều một giọt (khoảng 8 mg) 3 lần mỗi ngày. Một phản ứng điều trị nên được quan sát trong vòng 24 đến 36 giờ. Nếu không quan sát thấy phản ứng thỏa đáng, liều thuốc kháng giáp và i-ốt có thể được tăng thêm 50%. Glucocorticoid ở liều cao làm giảm chuyển đổi T4 thành T3 và do đó có thể hữu ích. Trong các trường hợp nghiêm trọng, có thể cần đến thuốc an thần và digitalis.

Cường giáp không tự miễn

Các đột biến dẫn đến tăng hoạt động cấu thành của thụ thể TSH gây ra cường giáp. Các đột biến có thể có mặt trong dòng mầm và được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường hoặc xảy ra de novo hoặc, hiếm hơn nhiều so với ở người lớn, ở cấp độ soma, dẫn đến sự phát triển của một u tuyến tự trị. Trong mọi trường hợp, cường giáp bẩm sinh không tự miễn dai dẳng xảy ra, nghiêm trọng nhất trong các trường hợp có đột biến dòng mầm de novo. Sinh non và cân nặng khi sinh thấp ở những trẻ này (cũng như ở những trẻ không bị ảnh hưởng của các bà mẹ bị kháng hormone tuyến giáp), cho thấy rằng sự gia tăng nồng độ hormone tuyến giáp ở thai nhi làm chậm tăng trưởng và rút ngắn thai kỳ độc lập với tự miễn dịch. Cường giáp thường đi kèm với bướu cổ, mặc dù điều này không phải lúc nào cũng có mặt khi chẩn đoán. Sự tăng tốc của quá trình trưởng thành xương xảy ra rất sớm và có thể quan sát thấy sự tăng trưởng tuyến tính nhanh, tương đối gầy, và đầu nhỏ.

Trái ngược với bệnh Basedow sơ sinh, cường giáp không tự miễn là suốt đời và cắt bỏ tuyến giáp, phương pháp chữa trị duy nhất, nên được ưu tiên ở trẻ nhũ nhi có một nốt tăng chức năng. Ở những trẻ có đột biến dòng mầm và, do đó, có bướu cổ lan tỏa, phẫu thuật cũng thường được yêu cầu.

Rối loạn vận chuyển hormone tuyến giáp trong huyết thanh

Một số bất thường di truyền của các protein huyết thanh gắn iodothyronine đã được mô tả và tất cả đều biểu hiện khi sinh. Chúng bao gồm thiếu TBG hoàn toàn, thiếu TBG một phần, thừa TBG, các biến thể transthyretin (prealbumin), và tăng thyroxine máu do dysalbumin gia đình. T4 toàn phần thấp hoặc cao nhưng fT4 bình thường và do đó bệnh nhân có chức năng tuyến giáp bình thường. Ngày nay, những bất thường này chỉ được phát hiện bởi các chương trình sàng lọc đo T4 toàn phần, trong đó T4 toàn phần tăng cao có khả năng do thừa TBG cao hơn ít nhất 10 lần so với do bệnh Basedow. Trong huyết thanh, fT4, thay vì T4 toàn phần, hiện được đo gần như phổ biến nhưng, tùy thuộc vào phương pháp xét nghiệm, fT4 cũng có thể tăng giả tạo trong tăng thyroxine máu do dysalbumin gia đình. Sự khác biệt chính giữa tất cả các tình trạng này và suy hoặc cường giáp thực sự là TSH huyết thanh bình thường.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH – VIỆT – CHƯƠNG 8