Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 18: Dậy thì và các rối loạn dậy thì ở nam giới

Mark R. Palmert; Yee-Ming Chan; Leo Dunkel
Puberty and Its Disorders in the Male
Sperling Pediatric Endocrinology, 18, 661-694

Dậy thì là quá trình mà qua đó trẻ em đạt được các đặc điểm sinh dục phụ của người trưởng thành và khả năng sinh sản. Ở người, có hai quá trình trưởng thành sinh dục riêng biệt được công nhận: hoạt hóa tuyến sinh dục (gonadarche) và hoạt hóa tuyến thượng thận (adrenarche). Hoạt hóa tuyến sinh dục được định nghĩa là sự tăng trưởng và trưởng thành của tuyến sinh dục, dẫn đến tăng tiết steroid sinh dục (đáng chú ý nhất là testosterone ở bé trai) và quá trình sinh tinh. Hoạt hóa tuyến sinh dục đòi hỏi một trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (HPG) nguyên vẹn, và bất kỳ sự gián đoạn nào của trục này đều có thể dẫn đến các rối loạn tạm thời hoặc vĩnh viễn chức năng nội tiết sinh sản. Hoạt hóa tuyến thượng thận được định nghĩa là sự trưởng thành của vỏ thượng thận, dẫn đến tăng tiết androgen tuyến thượng thận và sự phát triển của lông mu và lông nách, mùi cơ thể từ tuyến apocrine và mụn trứng cá. Nền tảng sinh lý của dậy thì bắt đầu trong tử cung với sự phát triển của các cấu trúc thần kinh sinh học tạo nên thành phần hạ đồi-tuyến yên của trục HPG và với sự biệt hóa và phát triển của tuyến sinh dục. Toàn bộ quá trình, kéo dài từ đời sống bào thai cho đến khi đạt được năng lực sinh sản, là kết quả của sự tương tác năng động và phối hợp của một danh sách ngày càng nhiều các gen, protein, phân tử tín hiệu, các yếu tố nội tiết và cận tiết, và các sự kiện biểu sinh.

Sự phát triển của hệ thống nội tiết sinh sản

Sự phát triển của mạng lưới nơron giải phóng Gonadotropin

Trong đời sống sau sinh, các nơron giải phóng gonadotropin (GnRH) nằm ở vùng dưới đồi. Các nơron này tạo ra các đợt phóng thích GnRH không liên tục vào tuần hoàn cửa tuyến yên để kích thích các tế bào hướng sinh dục của tuyến yên tổng hợp và tiết ra các gonadotropin là hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone hoàng thể hóa (LH).

Sự phát triển của trục HPG là một ngoại lệ ở chỗ các nơron GnRH phát triển ở phôi động vật đa bào bên ngoài hệ thần kinh trung ương (CNS). Các tiền chất nơron GnRH chưa trưởng thành có thể được phát hiện trong tấm khứu giác và trong mầm mũi (cơ quan lá mía mũi) từ một giai đoạn phôi thai sớm (khoảng tuần thứ sáu của thai kỳ ở người và ngày phôi E10.5–E11 ở chuột) và sau đó bắt đầu hành trình phức tạp của chúng về phía vùng dưới đồi. Sự di chuyển trong phôi của các nơron GnRH đến vùng dưới đồi là chìa khóa cho sự phát triển của mạng lưới nội tiết thần kinh cho phép sự phát triển dậy thì bình thường.

Con đường mà các nơron GnRH di chuyển bao gồm các giàn giáo được hình thành bởi các dây thần kinh khứu giác, lá mía mũi và tận cùng. Các nơron GnRH di chuyển được biết là có các thụ thể cho ít nhất 20 phân tử tín hiệu. Chúng nhận được vô số thông điệp hướng dẫn và gây di chuyển trong suốt hành trình của mình, dường như khác biệt tùy thuộc vào giai đoạn di chuyển của chúng. Các tín hiệu này có thể tác động trực tiếp lên các nơron GnRH hoặc gián tiếp lên các sợi trục khứu giác, vì sự phá vỡ chính các “giàn giáo” của đường khứu giác có thể làm gián đoạn sự di chuyển của GnRH. Các tín hiệu phân tử liên quan bao gồm các phân tử kết dính (ví dụ, phân tử kết dính tế bào thần kinh [N-CAM]), các phân tử chất nền ngoại bào (ví dụ, heparin sulphotransferase), cytokine (ví dụ, yếu tố ức chế bệnh bạch cầu, yếu tố tăng trưởng tế bào gan), những yếu tố kiểm soát tương tác giữa các tế bào (thụ thể màng [ví dụ, neuropilin-2]), và các yếu tố phiên mã (ví dụ, Ebf2), cũng như cả chất hóa hướng động và chất hóa xua đuổi (ví dụ, Reelin). Gradient của các chemokine (ví dụ, CXCL12) có thể đặc biệt quan trọng để thúc đẩy và hướng dẫn sự di chuyển của các nơron GnRH. Sự kết hợp của các yếu tố này có mức độ dư thừa cao, do đó việc mất đi bất kỳ một yếu tố nào cũng có thể không làm gián đoạn hoàn toàn sự di chuyển của nơron GnRH.

Các nơron bắt đầu di chuyển trong khoang mũi tại hoặc xung quanh cơ quan lá mía mũi, đi qua phiến sàng và xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương ở gần các hành khứu, và cuối cùng di chuyển áp sát vào một tập hợp con của các dây thần kinh lá mía mũi phân nhánh về phía đuôi vào các vùng đáy của não trước. Vào cuối hành trình, các nơron GnRH tách khỏi các sợi trục dẫn đường để phân tán vào các vị trí cuối cùng của chúng trong vùng vách-hạ đồi, bao gồm dải chéo Broca, vách giữa và các vùng trước thị của vùng dưới đồi. Cuối cùng, các nơron này đến vùng dưới đồi nơi chúng mở rộng các nhánh đến lồi giữa để tạo thành một mạng lưới, hoàn thành khía cạnh này của sự phát triển nơron GnRH.

Toàn bộ quá trình di chuyển chỉ liên quan đến không quá vài trăm nơron ở mỗi bán cầu ở chuột và vài nghìn ở linh trưởng hoặc người. Số lượng tuyệt đối các nơron GnRH cần thiết cho sự phát triển dậy thì không được biết, nhưng dường như có một mức độ dư thừa trong hệ thống. Các nghiên cứu trên loài gặm nhấm cho thấy rằng khoảng 12% quần thể nơron GnRH là đủ cho việc tiết gonadotropin theo nhịp và khởi phát dậy thì, trong khi cần từ 12% đến 34% cho chu kỳ động dục và rụng trứng ở chuột cái trưởng thành. Ngoài ra, những con chuột Reeler trưởng thành (ban đầu được xác định dựa trên kiểu hình mất điều hòa) có số lượng nơron GnRH ở vùng dưới đồi ít hơn đáng kể và biểu hiện kiểu hình trưởng thành dậy thì muộn và khả năng sinh sản thấp.

Các nơron GnRH mở rộng các sợi thần kinh của chúng đến lồi giữa dưới sự kiểm soát của các yếu tố hầu hết vẫn chưa được biết. Tín hiệu của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (FGFR1) được biết là quan trọng cho quá trình mở rộng sợi trục này, bằng chứng là các nhánh đến lồi giữa bị giảm ở những con chuột chuyển gen biểu hiện một FGFR1 trội âm (dnFGFR1) trong các nơron GnRH.

Giai đoạn cuối cùng của sự phát triển nơron GnRH bao gồm hoạt động chức năng. Đến tuần thứ 15 của thai kỳ ở người, bộ tạo nhịp GnRH đang điều chỉnh chức năng của các tế bào hướng sinh dục của thai nhi. Toàn bộ trục HPG hoạt động chức năng lần đầu tiên trong quá trình phát triển của thai nhi, và sau một thời gian tạm dừng ngắn quanh sinh, nó tiếp tục hoạt động ở giai đoạn sơ sinh (trong giai đoạn được gọi là dậy thì mini), cho đến khi nó bước vào trạng thái tương đối yên lặng, thường được gọi là giai đoạn tạm dừng vị thành niên hoặc tiền dậy thì.

Như sẽ được thảo luận sau, các bất thường bệnh lý của sự phát triển dậy thì đã được xác định với từng khía cạnh của sự phát triển nơron GnRH: (1) khiếm khuyết trong quá trình tổng hợp GnRH, chủ yếu là do sự di chuyển bất thường của các nơron GnRH từ tấm khứu giác về phía vùng dưới đồi trong ba tháng đầu của đời sống thai nhi; (2) khiếm khuyết trong sự trưởng thành và chức năng của mạng lưới nơron GnRH; (3) mất chức năng của chính GnRH hoặc thụ thể của nó, còn được gọi là khiếm khuyết hoạt tính sinh học của GnRH (Hình 18.1).

Hình 18.1 Các đột biến ở các gen đơn lẻ tại ba cấp độ khác nhau của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (HPG) có thể gây ra suy sinh dục do giảm gonadotropin. Sơ đồ ba cấp độ cùng với các gen ảnh hưởng đến chức năng HPG ở mỗi cấp độ được hiển thị. Xem văn bản để biết chi tiết về từng gen. ARC, nhân cung; Dyn, Dynorphin; ME, lồi giữa; NKB, neurokinin B; NM, trung mô mũi; NS, vách ngăn mũi; POA, vùng trước thị; VNO, cơ quan lá mía mũi.

Một ví dụ điển hình là ANOS1, trước đây được gọi là KAL1, mã hóa anosmin-1, một protein chất nền ngoại bào điều chỉnh việc tìm đường của sợi trục và sự kết dính của tế bào. Anosmin-1 thúc đẩy sự phân nhánh của các nơron hành khứu. Các đối tượng có đột biến mất chức năng ANOS1 bị ngừng phát triển cả nơron hành khứu và nơron GnRH ở mức phiến sàng, dẫn đến khứu giác bất thường và suy sinh dục do giảm gonadotropin (HH). Các yếu tố di truyền bổ sung liên quan đến sự phát triển và chức năng của nơron GnRH được mô tả chi tiết trong phần “Dậy thì muộn, Suy sinh dục do giảm gonadotropin” ở phần sau của chương này.

Sự phát triển của tuyến yên

Tuyến yên bao gồm thùy trước (hoặc tuyến yên tuyến) và thùy sau (hoặc tuyến yên thần kinh), cũng như phần trung gian và phần cuống (hoặc cuống tuyến yên). Thùy trước có nguồn gốc từ các tiền chất biểu mô/ngoại bì miệng và thùy sau có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh, cả hai đều dưới sự kiểm soát của một chuỗi các yếu tố phiên mã. Sự biểu hiện không gian và thời gian của các yếu tố này là rất quan trọng, và các đột biến trong các gen mã hóa các yếu tố này có thể dẫn đến suy sinh dục do giảm gonadotropin, cũng như thiếu hụt hormone tuyến yên kết hợp/đa hormone (xem phần “Dậy thì muộn” sau; được đánh giá trong).

Quá trình hình thành cơ quan của tuyến yên bắt đầu trong tuần thứ tư của thai kỳ với một phần mở rộng hướng lên của ngoại bì miệng (để tạo thành túi Rathke) về phía ngoại bì thần kinh. Đồng thời, ngoại bì thần kinh của não trung gian bụng mở rộng xuống dưới, cho phép kết nối hai yếu tố này và dẫn đến sự hình thành cuối cùng của cấu trúc hai thùy phức hợp của tuyến yên trưởng thành.

Sự khởi đầu của quá trình hình thành cơ quan và sự hình thành túi Rathke liên quan đến các phân tử tín hiệu, chẳng hạn như Hesx1, Otx2, Pitx1/2/3, Sox2, FGF8 và Lhx3. Sự xác định dòng tế bào sau đó phụ thuộc vào các phân tử, chẳng hạn như Prop1, POU1F1 (Pit1) và Nr5a1 (SF1) cùng những phân tử khác. Do mô hình kiểm soát yếu tố phiên mã phức tạp, các phân tử khác nhau là chìa khóa cho sự phát triển của các dòng tế bào khác nhau tại các thời điểm khác nhau. Ví dụ, Lhx3 và Hesx1 ảnh hưởng đến sự phát triển của tất cả các dòng cũng như Pitx1/2/3; Prop1 ảnh hưởng đến sự biệt hóa của các tế bào hướng sinh dục, tế bào hướng tuyến giáp, tế bào hướng thân, tế bào hướng sữa nhưng có lẽ đóng một vai trò ít độc lập hơn trong sự phát triển của các tế bào hướng vỏ thượng thận; POU1F1 điều chỉnh sự biệt hóa của các tế bào hướng tuyến giáp, tế bào hướng thân và tế bào hướng sữa; Nr5a1 ảnh hưởng phần lớn đến các tế bào hướng sinh dục. Như đã lưu ý, trong trường hợp không có sự dư thừa chức năng, các đột biến trong các gen của các yếu tố điều hòa này có thể dẫn đến thiếu hụt hormone tuyến yên, với các hormone bị ảnh hưởng phần lớn được dự đoán bởi các loại tế bào mà sự phát triển của chúng phụ thuộc vào yếu tố phiên mã cụ thể. Tuy nhiên, một số đột biến, chẳng hạn như trong HESX1 hoặc OTX2, có thể dẫn đến thiếu hụt hormone tuyến yên kết hợp, như mong đợi, nhưng cũng dẫn đến thiếu hụt hormone tăng trưởng (GH) đơn độc và loạn sản vách-thị.

Tuyến yên phát triển sớm trong thai kỳ và, tương tự như mạng lưới nơron GnRH, trở nên hoạt động chức năng trong tử cung. Các tế bào hướng sinh dục là loại tế bào tuyến yên trước phát triển cuối cùng, nhưng sự giải phóng gonadotropin có thể được phát hiện vào tuần 14 để đáp ứng với sự bài tiết GnRH. Sự bài tiết gonadotropin đạt đỉnh vào khoảng 20 đến 22 tuần trong tử cung và sau đó tăng và giảm theo sự bài tiết GnRH năng động của vùng dưới đồi, được mô tả trước đó, và với các vòng phản hồi dương và âm, được mô tả sau.

Sự phát triển của tinh hoàn

Sau đây là tóm tắt ngắn gọn về sự biệt hóa và phát triển của tinh hoàn trước khi sinh; mô tả chi tiết hơn về sự biệt hóa tinh hoàn và sự phát triển giới tính có thể được tìm thấy trong Chương 6. Bắt đầu vào khoảng 4 đến 6 tuần của thai kỳ, tuyến sinh dục lưỡng tiềm nguyên thủy phát sinh từ sự cô đặc của trung bì của mào niệu-dục. Trong thời gian này, các tế bào mầm nguyên thủy tăng sinh và di chuyển từ ruột sau để định cư trong tuyến sinh dục đang phát triển. Ở thai nhi nam của người, các khoang tinh hoàn, các thành phần ống và kẽ, và các loại tế bào cụ thể, tế bào Leydig, Sertoli và tế bào mầm có thể được hình dung vào tuần thứ 11 của thai kỳ. Trong thời kỳ đầu của thai kỳ, gonadotropin màng đệm người (hCG) của nhau thai chi phối sự tăng sinh tế bào Leydig và sự bài tiết testosterone và yếu tố giống insulin 3 (INSL3); LH nội sinh bắt đầu điều chỉnh các hoạt động này vào giữa thai kỳ. Do vai trò của hCG nhau thai trong giai đoạn đầu thai kỳ, sự thiếu hụt gonadotropin không ảnh hưởng đến sự biệt hóa giới tính nam. Tuy nhiên, sự bài tiết LH ảnh hưởng đến số lượng tế bào Leydig của thai nhi, được chứng minh bằng số lượng giảm ở thai nhi vô não và số lượng tăng ở thai nhi 46,XY có nồng độ gonadotropin tăng cao thứ phát do không nhạy cảm hoàn toàn với androgen. Sản xuất testosterone thứ phát sau bài tiết LH của thai nhi cũng rất quan trọng cho sự phát triển của dương vật trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba; nam giới bị thiếu hụt LH thường có dương vật được hình thành bình thường nhưng nhỏ khi sinh. Sự bài tiết FSH ảnh hưởng đến sự biệt hóa tế bào Sertoli và sự bài tiết hormone kháng Müller (AMH) và inhibin B.

Sự di chuyển của tinh hoàn xuống bìu xảy ra theo hai giai đoạn. Giai đoạn qua ổ bụng bắt đầu vào khoảng tuần thứ 12 của thai kỳ và bị ảnh hưởng bởi sản phẩm của tế bào Leydig, INSL3, và thụ thể tương ứng của nó, thụ thể 8 ghép cặp với protein G chứa đoạn lặp giàu leucine (LGR8). Giai đoạn thứ hai phụ thuộc androgen, sự di chuyển của tinh hoàn qua ống bẹn, thường được hoàn thành vào cuối tuần thứ 35.