Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 20. Rối loạn Chuyển hóa Khoáng chất II. Những bất thường về Nội môi Khoáng chất ở Trẻ sơ sinh, Trẻ nhỏ, Trẻ em và Vị thành niên

Allen W. Root; Michael A. Levine

Disorders of Mineral Metabolism II. Abnormalities of Mineral Homeostasis in the Newborn, Infant, Child, and Adolescent

Sperling Pediatric Endocrinology, 20, 705-813

Lời cảm ơn

Tưởng nhớ Bác sĩ Frank B. Diamond, Jr.

Các rối loạn chuyển hóa canxi, magiê, và phốt phát cũng như các rối loạn về sự hình thành, tích lũy và duy trì xương trong hai thập kỷ đầu đời là kết quả của việc ăn uống, hấp thu, hoặc giữ lại các chất dinh dưỡng thành phần dưới mức tối ưu, chuyển hóa hoặc hoạt tính sinh học của vitamin D bất thường, rối loạn tổng hợp, bài tiết, hoặc hoạt động của hormon cận giáp (PTH), và những sai lệch nội tại trong các tế bào sụn và xương. Nguồn gốc của những bệnh lý này có thể là nội tại do các biến thể bệnh lý trong các gen kiểm soát các quá trình này hoặc do các tác nhân mắc phải (Bảng 20.1). Nồng độ canxi huyết thanh thay đổi theo tuổi. Mặc dù nồng độ canxi toàn phần và canxi ion hóa (Ca2+) trong huyết thanh thường có mối liên hệ nội tại với nhau, sự phân ly giữa hai chất phân tích này có thể được quan sát thấy ở những bệnh nhân tăng hoặc giảm protein huyết và ở các mức pH huyết tương cực đoan—dù là nhiễm kiềm hay nhiễm toan. Hạ canxi máu hiện diện khi nồng độ Ca2+ huyết thanh dưới, và tăng canxi máu được xác định bởi các giá trị Ca2+ huyết thanh trên giới hạn bình thường theo tuổi, tương ứng. Để có một cái nhìn tổng quan tích hợp về cân bằng nội môi canxi, khoáng chất và xương, người đọc được giới thiệu đến Chương 9.

Bảng 20.1: Nguồn gốc Di truyền của các Rối loạn Chuyển hóa Khoáng chất, Sụn và Xương

Xem Bảng 20.13 và 20.14 về các gen liên quan đến loạn sản xương sụn.

Hạ canxi máu

Ở trẻ em trên 1 tuổi, tùy thuộc vào phòng xét nghiệm phân tích, hạ canxi máu được định nghĩa bởi sự giảm các giá trị Ca2+ dưới giới hạn dưới của mức bình thường theo tuổi là 4,64 đến 4,80 mg/dL = 1,16 đến 1,20 mmol/L; giới hạn dưới của mức bình thường theo tuổi của nồng độ canxi toàn phần là 8,5 đến 8,9 mg/dL = 2,20 đến 2,3 mmol/L. Nếu nồng độ albumin huyết thanh giảm 1 g/dL, giá trị canxi toàn phần sẽ giảm 0,8 mg/dL (0,2 mmol/L), trong khi nồng độ Ca2+ không thay đổi. Các triệu chứng của hạ canxi máu phản ánh sự tăng kích thích thần kinh cơ, chẳng hạn như dị cảm, tetany, co cứng bàn tay-bàn chân, co thắt thanh quản, chuột rút cơ và/hoặc co cứng cơ trương lực, và co giật khu trú hoặc toàn thể; các dấu hiệu thực thể của hạ canxi máu bao gồm sự hiện diện của dấu hiệu Chvostek (gõ vào dây thần kinh mặt gây ra co giật các cơ mặt cùng bên) và/hoặc dấu hiệu Trousseau (co cứng bàn tay-bàn chân sau khi duy trì băng đo huyết áp được bơm căng hơi cao hơn áp suất tâm thu trong 3 phút). Trong cơn hạ canxi máu, khoảng QT trên điện tâm đồ kéo dài.

Hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Trong tử cung, nồng độ canxi toàn phần và canxi ion hóa của thai nhi cao hơn sau khi sinh; nồng độ canxi toàn phần vượt quá giá trị của mẹ khoảng 2,0 mg/dL = 0,5 mmol/L, vì sự vận chuyển canxi qua nhau thai được kích thích bởi protein liên quan đến hormon cận giáp (PTHrP); trong máu cuống rốn của trẻ đủ tháng, giá trị canxi toàn phần trung bình là 10 đến 11 mg/dL và nồng độ Ca2+ xấp xỉ 6,4 mg/dL = 1,6 mmol/L. Ở thai nhi, nồng độ phosphat, PTHrP và calcitonin trong huyết thanh cao hơn ở phụ nữ mang thai, trong khi nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) và PTH của thai nhi thấp và nồng độ 25-hydroxyvitamin D3 (calcidiol) xấp xỉ giá trị của mẹ. Ở trẻ sơ sinh, nồng độ canxi toàn phần và Ca2+ giảm trong 24 giờ đầu sau sinh xuống các giá trị xấp xỉ 8 đến 9 mg/dL (2,0–2,75 mmol/L) và 4,4 đến 5,4 mg/dL (1,1–1,35 mmol/L), tương ứng; sau đó nồng độ canxi ổn định và sau đó tăng lên mức trung bình bình thường vào ngày thứ ba của cuộc đời. Nồng độ PTHrP và calcitonin ở trẻ sơ sinh giảm sau khi sinh, trong khi giá trị PTH và calcitriol tăng trong hai ngày đầu sau sinh. Sau đó, ở trẻ khỏe mạnh, nồng độ Ca2+ thay đổi theo tuổi sau sinh: 1 tháng—5,2 đến 6,1 mg/dL = 1,28 đến 1,52 mmol/L; 3 tháng—5,2 đến 6,0 mg/dL = 1,30 đến 1,49 mmol/L; 12 tháng—5,0 đến 5,6 mg/dL = 1,24 đến 1,39 mmol/L.

Các biểu hiện lâm sàng của hạ canxi máu xảy ra ở trẻ sơ sinh (được định nghĩa là giá trị canxi toàn phần < 7,5–8,0 mg/dL và/hoặc Ca2+ < 4,4 mg/dL [1,1 mmol/L] ở trẻ sơ sinh có cân nặng lúc sinh > 1500 g và < 7,0 mg/dL và/hoặc Ca2+ < 3,6 ng/dL [0,9 mmol/L] ở trẻ sơ sinh có cân nặng lúc sinh < 1500 g) chủ yếu là các biểu hiện của tăng kích thích thần kinh cơ: khó chịu, tăng thính lực, run rẩy, co giật mặt, tetany, co thắt thanh quản, và co giật khu trú hoặc toàn thể. Các triệu chứng không đặc hiệu, chẳng hạn như ngưng thở, nhịp tim nhanh, tím tái, nôn mửa, và các vấn đề về ăn uống cũng có thể xảy ra. Nguyên nhân của hạ canxi máu sơ sinh có thể được xem xét liên quan đến tuổi khởi phát (trước hoặc sau 72 giờ tuổi = sớm/muộn) (Bảng 20.2A, 20.2B).

Bảng 20.2A: Các nguyên nhân gây Hạ canxi máu

Từ Carpenter T. Etiology of hypocalcemia in infants and children. UpToDate. 2018;1–17; Shaw N. A practical approach to hypocalcaemia in children. In: Allgrove J, Shaw N. (eds). Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents. Basel, Karger, Endocr Dev. 2018;16:73–92; Thakker R.V. Hypocalcemia: pathogenesis, differential diagnosis, and management. In: Favus, M.J. (ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research; 2006:213–215.

Bảng 20.2B: Các biến thể di truyền liên quan đến Hạ canxi máu/Suy cận giáp

AD, Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường; AR, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; PTH, hormon cận giáp; RNA, ribonucleic acid.

Từ Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2017:3.17055; Thiele S, Mantovani G, Barlier A, et al. From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the EuroPHP network. Eur J Endocrinol. 2016;175:P1–P17; Vahe C, Benomar K, Espiard S, et al. Diseases associated with the calcium-sensing receptor. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:19.

Hạ canxi máu sơ sinh sớm

Trong trường hợp không có giảm protein máu, hạ canxi máu xảy ra trong vòng 72 giờ đầu sau sinh được coi là “hạ canxi máu sơ sinh sớm”. Tình trạng này xảy ra phổ biến nhất ở trẻ sinh non hoặc nhỏ so với tuổi thai, trẻ nhẹ cân (LBW), hoặc trẻ bị ngạt, hoặc ở những trẻ được sinh ra từ các bà mẹ bị đái tháo đường thai kỳ hoặc đái tháo đường vĩnh viễn (hiếm khi là cường cận giáp không được nghi ngờ ở mẹ) và là hậu quả của việc tiết PTH dưới mức bình thường để đáp ứng với giá trị canxi huyết thanh giảm và đáp ứng thải phốt phát ở ống thận với PTH bị trì hoãn đặc trưng của trẻ sơ sinh, sự tiết calcitonin kéo dài bất thường, và/hoặc hạ magiê máu. Nồng độ canxi toàn phần và Ca2+ giảm nhanh hơn từ các giá trị cao trong tử cung xuống mức thấp nhất ở trẻ sinh non so với trẻ đủ tháng. Ở trẻ sơ sinh LBW, hạ canxi máu có thể được cho là do sự tích lũy nhanh chóng của canxi xương khi có sự đề kháng tương đối với tác dụng hấp thu và tái hấp thu canxi của calcitriol trên đường ruột và xương, tương ứng. Con của những bà mẹ thiếu vitamin D nghiêm trọng có thể bị hạ canxi máu ngay sau khi sinh. Hạ canxi máu phát triển ở khoảng một phần ba trẻ sơ sinh bị ngạt là sản phẩm của các cuộc sinh phức tạp và nguy cơ, bao gồm những trường hợp liên quan đến đái tháo đường ở mẹ, tiền sản giật, thiếu vitamin D, sử dụng thuốc chống co giật, và cường cận giáp (không được nghi ngờ) ở mẹ. Ở những trẻ này, tăng tải lượng phốt phát do tổn thương tế bào, giảm lượng canxi nạp vào, và tăng calcitonin máu là những yếu tố gây bệnh quan trọng trong sự phát triển của hạ canxi máu. Trẻ sinh non và những trẻ bị chậm tăng trưởng trong tử cung, ngạt, nhiễm trùng, hội chứng suy hô hấp, hoặc các bệnh nặng khác thường bị hạ canxi máu.

Khoảng 50% trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị đái tháo đường phát triển hạ canxi máu sơ sinh sớm; tỷ lệ này có thể được giảm bớt bằng cách kiểm soát đường huyết nghiêm ngặt của mẹ. Nguyên nhân của nó là đa yếu tố và bao gồm giảm vận chuyển canxi qua nhau thai do mẹ bài tiết đáng kể canxi và magiê qua nước tiểu, giảm tiết PTH ở trẻ sơ sinh, tăng calcitonin máu, hạ magiê máu (xảy ra ở 40% con của phụ nữ đái tháo đường), và hạn chế nạp vào và suy giảm hấp thu canxi ăn vào. Tăng canxi máu ở mẹ do cường cận giáp không được nghi ngờ dẫn đến tăng vận chuyển canxi đến thai nhi và tăng thêm nồng độ canxi huyết thanh trong tử cung, điều này ức chế tổng hợp và giải phóng PTH của thai nhi và kích thích tiết calcitonin—những sai lệch trong cơ chế cân bằng nội môi này tồn tại sau sinh và có thể dẫn đến co giật/tetany do hạ canxi máu ở con của họ. Sự ức chế tiết PTH có thể kéo dài trong vài tháng và không được phát hiện cho đến khi hạ canxi máu có triệu chứng phát triển sau khi trẻ được cai sữa mẹ chuyển sang sữa công thức chứa nhiều phốt phát hơn. Việc mẹ uống một lượng lớn canxi cacbonat trong thuốc kháng axit cũng đã dẫn đến hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh.

Hạ canxi máu có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh bị tăng bilirubin máu đang được thay máu và ở những trẻ được chiếu đèn. Trẻ sơ sinh bị nhiễm rotavirus cấp và tiêu chảy nặng có thể biểu hiện co giật do hạ canxi máu. Thuốc kháng sinh aminoglycosid (ví dụ, gentamycin) làm tăng bài tiết canxi và magiê qua nước tiểu, do đó tạo điều kiện cho sự phát triển của hạ canxi máu sơ sinh. Các hợp chất tạo phức và cô lập canxi, chẳng hạn như citrate (có trong máu được truyền), phốt phát (làm thay đổi tích số canxi x phốt phát), và axit béo (được cung cấp dưới dạng bổ sung calo) làm giảm nồng độ Ca2+. Bicarbonate được dùng để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan làm tăng liên kết canxi với albumin và do đó làm giảm giá trị Ca2+. Hạ magiê máu làm suy giảm sự giải phóng PTH từ các tuyến cận giáp. Hạ canxi máu cũng có thể xảy ra ở trẻ tăng thông khí bị nhiễm kiềm hô hấp nặng, cũng như ở những trẻ có các nguyên nhân khác gây nhiễm kiềm chuyển hóa. Phytate trong sữa đậu nành liên kết với canxi và phốt phát và cản trở sự hấp thu của chúng. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị bệnh xương hóa đá ác tính type II và suy giảm tạo cốt bào có thể biểu hiện hạ canxi máu sơ sinh sớm hoặc muộn.

Hạ canxi máu sơ sinh muộn

Hạ canxi máu thoáng qua muộn (phát triển lần đầu khi trẻ sơ sinh > 72 giờ tuổi sau sinh) có thể do tăng lượng phốt phát nạp vào, hạ magiê máu, suy cận giáp, hoặc thiếu vitamin D (xem Bảng 20.2A, 20.2B). Hạ canxi máu sơ sinh có thể phát triển sau 3 ngày tuổi ở những đứa con được sinh ra vào cuối mùa đông-đầu mùa xuân của những bà mẹ đa sản không nạp đủ vitamin D hoặc không tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Hàm lượng phốt phát cao trong sữa đặc hoặc sữa công thức bò đã qua điều chỉnh có thể dẫn đến sự hình thành các muối canxi khó tan, hạn chế sự hấp thu canxi trong ruột trong khi làm tăng giá trị phốt phát huyết thanh. Việc cho trẻ ăn dặm quá sớm với các loại ngũ cốc chứa chất xơ cũng làm giảm sự hấp thu canxi. Trẻ bị ảnh hưởng có thể có khiếm khuyết liên quan đến bài tiết phốt phát ở thận hoặc thiếu vitamin D đồng thời. Tăng phốt phát máu và hạ canxi máu ban đầu có thể gợi ý suy cận giáp, nhưng nồng độ PTH huyết thanh thường bình thường hoặc tăng nhẹ ở trẻ bị quá tải phốt phát để đáp ứng với sự giảm tương hỗ của canxi huyết thanh; các giá trị PTH tăng rõ rệt hoặc tăng dai dẳng đặt ra câu hỏi liệu có thể có suy cận giáp giả (PHP, hiếm khi là loạn sản đầu xương—một loại loạn sản xương với đề kháng hormon liên quan đến các biến thể bất hoạt của PRKAR1A hoặc PDE4D, vide infra) hay không. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị suy thận mạn do thiểu sản thận hoặc bệnh thận tắc nghẽn thường bị hạ canxi máu và tăng phốt phát máu với nồng độ PTH huyết thanh tăng cao, nhưng chúng cũng bị tăng nitơ máu. Hạ magiê máu dẫn đến suy giảm tiết PTH và giảm đáp ứng ngoại vi với PTH và có thể là thoáng qua hoặc liên quan đến các bất thường bẩm sinh về hấp thu ở ruột hoặc tái hấp thu ở ống thận của magiê. Tăng magiê máu đôi khi có thể liên quan đến hạ canxi máu sơ sinh.

Hạ canxi máu và hạ phốt phát máu do thiếu vitamin D ở thai nhi/sơ sinh xảy ra ở con của các bà mẹ thiếu hụt đáng kể vitamin D (vì lý do văn hóa hoặc kinh tế xã hội), suy giảm quá trình 25-hydroxyl hóa cholecalciferol ở gan hoặc hoạt động của 25-hydroxyvitamin D-1α hydroxylase ở thận hoặc các đột biến mất chức năng của thụ thể vitamin D (VDR). Thiếu vitamin D có thể phát triển ở một trẻ lớn hơn được bú mẹ của một bà mẹ ăn chay, người che chắn mình khỏi ánh nắng mặt trời và ăn một chế độ ăn ít vitamin D. Thiếu hụt vitamin D cận lâm sàng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ phổ biến hơn nhiều so với những gì đã được công nhận trước đây. Hạ canxi máu sơ sinh “rất muộn” xảy ra ở trẻ sinh non có khối lượng xương thấp ở 3 đến 4 tháng tuổi mà việc nạp canxi, phốt phát và vitamin D đã ở mức cận biên; có lẽ là do sự lắng đọng mạnh mẽ của canxi có sẵn vào xương. Hạ canxi máu do thiếu vitamin D có thể phát triển khá đột ngột và không có dấu hiệu lâm sàng hoặc X-quang của bệnh còi xương ở trẻ lớn hơn và trẻ nhỏ ăn chế độ ăn kiêng ít vitamin D do dị ứng nặng và/hoặc được giữ trong nhà với sự tiếp xúc hạn chế với ánh nắng mặt trời.

Hạ canxi máu biểu hiện lần đầu sau 72 giờ tuổi thường báo hiệu sự hiện diện của sự tổn thương đáng kể các cơ chế cân bằng nội môi canxi, chẳng hạn như những cơ chế liên quan đến suy cận giáp do dị tật của các tuyến cận giáp (ví dụ, hội chứng DiGeorge hoặc biến thể của một gen quan trọng đối với sự phát triển phôi thai của các cấu trúc này) hoặc lỗi chức năng trong việc tiết PTH (ví dụ, một bất thường trong hoạt động của thụ thể cảm nhận canxi [CaSR]).

Suy cận giáp

Suy cận giáp biểu hiện ở trẻ nhỏ thường là thoáng qua và liên quan đến sự trưởng thành phát triển chậm của chức năng tuyến cận giáp; nó có thể tự khỏi trong vài tuần đầu đời (xem Bảng 20.2A, 20.2B và Hình 20.1). Khi kéo dài, suy cận giáp có thể do một lỗi trong quá trình phát triển phôi thai của các tuyến cận giáp hoặc trong quá trình tổng hợp hoặc bài tiết PTH hoặc do không đáp ứng ngoại vi với PTH (suy cận giáp chức năng, tức là PHP, xảy ra ở những bệnh nhân kháng PTH [vide infra]). Suy cận giáp bẩm sinh đơn độc có tính gia đình có thể được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường, hoặc lặn liên kết X do các đột biến mất chức năng trong các gen cần thiết cho sự biệt hóa của các tuyến cận giáp dẫn đến bất sản hoặc thiểu sản bẩm sinh của các cấu trúc này xảy ra như một rối loạn đơn lẻ. Do đó, suy cận giáp đơn độc có tính gia đình (OMIM 146200) đã được liên kết với các đột biến bất hoạt trong PTH, glial cells missing (GCM2), và four-and-a-half Lim domains 1 (FHL1) và hạ canxi máu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với sự ức chế bài tiết PTH do các biến thể tăng chức năng của CASR và guanine nucleotide binding protein alpha 11 (GNA11). Các đột biến bất hoạt trong các exon mã hóa peptide tín hiệu của PTH cản trở quá trình xử lý preproPTH thành phân tử PTH chức năng 84 aa có hoạt tính sinh học dẫn đến suy cận giáp có thể được di truyền như một đặc điểm trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường. Tùy thuộc vào độ đặc hiệu của xét nghiệm miễn dịch cho PTH, nồng độ PTH huyết thanh có thể thấp, bình thường, hoặc thậm chí cao ở những bệnh nhân này. GCM2 là một gen có năm exon mã hóa một yếu tố phiên mã liên kết DNA (deoxyribonucleic acid) 506 aa có biểu hiện bị giới hạn ở các tuyến cận giáp. Mất đoạn trong gen hoặc các đột biến sai nghĩa bất hoạt đồng hợp tử trong các exon 2, 3 và 5 của GCM2 dẫn đến suy cận giáp ở người. Các đột biến trong các exon 2 và 3 của GCM2 (mã hóa miền liên kết DNA và miền hoạt hóa phiên mã 1) dẫn đến suy giảm tổng hợp và ổn định protein và di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường của suy cận giáp bẩm sinh trong khi những đột biến trong exon 5 (mã hóa miền hoạt hóa phiên mã 2) dẫn đến các đột biến có tác dụng trội âm và di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường của rối loạn này. (Biểu hiện của GCM2 diễn ra ngay sau khi các tế bào cận giáp được xác định và phụ thuộc vào chức năng phiên mã bình thường của GATA3, gen bị đột biến ở những bệnh nhân mắc hội chứng Barakat của suy cận giáp-điếc-loạn sản thận [HDR] [vide infra]. Các đột biến hoạt hóa của GCM2 có liên quan đến cường cận giáp [vide infra].) Suy cận giáp liên kết X có liên quan đến bất sản của các tuyến cận giáp; rối loạn này là do các biến thể mất chức năng của FHL1 (mã hóa Four-and-a-half Lim domains 1, OMIM 300163), một gen có sản phẩm cần thiết cho sự biệt hóa của các tuyến cận giáp. FHL1 là một protein 280 axit amin (aa) có một miền LIM (motif ngón tay kẽm kép) cũng được biểu hiện ở tinh hoàn, cơ tim và cơ xương.