Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 23. Hạ đường huyết ở trẻ nhỏ và trẻ em

Disorders of Mineral Metabolism II. Abnormalities of Mineral Homeostasis in the Newborn, Infant, Child, and Adolescent 
Allen W. Root; Michael A. Levine

Sperling Pediatric Endocrinology, 20, 705-813

MỤC LỤC CHƯƠNG

GIỚI THIỆU

Trong điều kiện sinh lý, glucose là nhiên liệu bắt buộc cho não bộ. Não không thể tự tổng hợp glucose cũng như không thể dự trữ glycogen quá 20 phút; do đó, sự sống của não đòi hỏi một nguồn cung cấp glucose liên tục. Não có thể sử dụng các nhiên liệu thay thế từ tuần hoàn, miễn là nồng độ của chúng đủ cao để đi vào não với lượng đủ; ví dụ, thể ceton tăng cao khi nhịn đói kéo dài hoặc lactate trong lúc vận động gắng sức và trong bệnh dự trữ glycogen (GSD) type 1 không được điều trị. Việc vận chuyển glucose từ máu vào não qua trung gian chất vận chuyển glucose 1 (GLUT-1) là một hàm số trực tiếp của nồng độ glucose huyết tương động mạch, và các cơ chế sinh lý bình thường duy trì glucose huyết tương ở mức đảm bảo cung cấp đủ glucose cho não. Ở nồng độ glucose huyết tương sinh lý (70-100 mg/dL, tương đương 3,9-5,6 mmol/L), tốc độ vận chuyển glucose từ máu vào não vượt quá tốc độ chuyển hóa glucose của não. Tuy nhiên, ở nồng độ glucose huyết tương thấp hơn 54 mg/dL (3,0 mmol/L), tốc độ chuyển hóa glucose của não giảm; và ở nồng độ glucose huyết tương thấp hơn nữa, suy chức năng não xảy ra, và hạ đường huyết sâu và kéo dài gây tổn thương não vĩnh viễn và cuối cùng là chết não.

Ngoài giai đoạn sơ sinh và đầu thời kỳ nhũ nhi, hạ đường huyết không phổ biến và thường do một rối loạn mắc phải của hệ nội tiết, nhịn đói kéo dài ở những cá nhân nhạy cảm (ví dụ, một bệnh lý đường tiêu hóa xen kẽ), các bất thường bẩm sinh như tăng insulin máu (HI) hoặc các lỗi bẩm sinh của chuyển hóa, hoặc phơi nhiễm tình cờ và hiếm khi là cố ý với thuốc hoặc độc tố. Khi khoảng cách giữa các cữ bú tăng lên ở trẻ đang lớn, các quá trình nội tiết và chuyển hóa sinh lý bình thường đảm bảo duy trì đường huyết ổn định; tuy nhiên, hạ đường huyết có thể biểu hiện lần đầu tiên ở giai đoạn sau của thời kỳ nhũ nhi hoặc đầu thời thơ ấu khi có các khiếm khuyết bẩm sinh nhẹ của các hệ thống này. Ngược lại, hạ đường huyết xuất hiện ở trẻ lớn và người lớn thường do một rối loạn mắc phải.

Chương này mô tả một phương pháp tiếp cận chẩn đoán dựa trên việc xác định nguyên nhân cụ thể của sự thất bại trong việc duy trì cân bằng nội môi glucose bình thường. Thông tin chẩn đoán quan trọng thường được thu thập tốt nhất từ các mẫu máu và nước tiểu (được gọi là các mẫu xét nghiệm trọng yếu) lấy tại thời điểm hạ đường huyết và ngay trước khi điều trị đảo ngược tình trạng hạ đường huyết.

SỰ PHÁT TRIỂN SINH LÝ CỦA CHUYỂN HÓA GLUCOSE TRONG GIAI ĐOẠN NHŨ NHI VÀ TRẺ EM

Sản xuất và sử dụng Glucose

Tốc độ dòng glucose vào và ra khỏi tuần hoàn thường được điều hòa chặt chẽ và cân bằng glucose toàn thân được duy trì, đồng thời đảm bảo cung cấp glucose liên tục cho não. Sau một bữa ăn chứa carbohydrate điển hình, sự gia tăng tiết insulin (cùng với việc ức chế tiết hormone đối kháng) dẫn đến việc xử lý nhanh chóng glucose ăn vào, hoặc cho nhu cầu năng lượng ngay lập tức hoặc lưu trữ qua việc lắng đọng glycogen và chuyển đổi thành chất béo, dẫn đến việc phục hồi nồng độ glucose huyết tương về mức cơ bản trong vòng 2 đến 3 giờ. Bier và cộng sự đã chỉ ra rằng ở trẻ em, từ trẻ sinh non đến 6 tuổi, tốc độ sản xuất glucose trung bình là 5 đến 8 mg/kg/phút; sau đó, sản xuất glucose theo trọng lượng cơ thể giảm dần về giá trị trung bình ở người lớn là 2,3 mg/kg/phút. Hơn nữa, tốc độ sản xuất glucose tương quan tuyến tính với trọng lượng não ước tính ở mọi lứa tuổi. Vì não chiếm phần lớn lượng glucose sử dụng hàng ngày, không có gì ngạc nhiên khi tốc độ sản xuất glucose của người lớn đạt được vào giữa thời thơ ấu (trọng lượng cơ thể ~30 kg), khi não của trẻ nặng khoảng 90% so với não người lớn (Hình 23.1).

Hình 23.1 Sản xuất glucose theo trọng lượng cơ thể (trên) và trọng lượng não ước tính (dưới). Lưu ý sự thay đổi độ dốc ở khoảng 30 đến 40 kg trọng lượng cơ thể, khi sự phát triển của não đã hoàn tất.

Khi nhịn đói, ban đầu não sử dụng gần như hoàn toàn glucose được cung cấp từ sự kết hợp của quá trình ly giải glycogen và tân tạo glucose ở gan. Khi kho dự trữ glycogen ở gan giảm, quá trình ly giải lipid ở mô mỡ được kích hoạt để tăng cường cung cấp các acid béo tự do (FFA) làm nhiên liệu cho các mô ngoại vi, chẳng hạn như cơ, và cho quá trình sinh ceton ở gan, tạo ra các thể ceton làm nhiên liệu cho não và thay thế một phần việc sử dụng glucose. Lưu ý rằng thời gian để đạt đến giai đoạn tăng ceton máu khi nhịn đói ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ ngắn hơn đáng kể so với người lớn, do tỷ lệ não so với khối lượng cơ lớn hơn. Như thể hiện trong Hình 23.2, sự thay đổi nguồn nhiên liệu cho não được phản ánh qua sự thay đổi nồng độ trong huyết tương của các nhiên liệu chuyển hóa chính. Khối lượng cơ nhỏ hơn đáng kể của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ so với khối lượng não hạn chế khả năng chịu đựng việc nhịn đói kéo dài của chúng. Vì sự phát triển của não gần như hoàn tất vào 10 đến 12 tuổi, glucose huyết tương có thể được duy trì trên 70 mg/dL (3,9 mmol/L) trong thời gian nhịn đói ngày càng dài hơn ở thanh thiếu niên và người lớn. Tuy nhiên, hầu hết trẻ sơ sinh đủ tháng, từ khoảng 1 tuần đến 1 tuổi, có thể chịu đựng nhịn đói trong 15 đến 18 giờ trước khi glucose huyết tương giảm xuống dưới 70 mg/dL (3,9 mmol/L) và đến 1 tuổi, hầu hết trẻ em bình thường có thể nhịn đói tới 24 giờ. Đến 5 tuổi, trẻ có thể chịu được nhịn đói tới 36 giờ, và hầu hết người lớn có thể duy trì glucose huyết tương khi đói trên 70 mg/dL (3,9 mmol/L) trong 48 đến 72 giờ (Hình 23.3). Khi hạ đường huyết được gây ra bởi việc nhịn đói trong thời gian ngắn hơn so với dự kiến theo tuổi của trẻ, cần xem xét khả năng có một rối loạn hạ đường huyết tiềm ẩn.

Hình 23.2 Những thay đổi nồng độ trong huyết tương của glucose và các nhiên liệu chuyển hóa chính trong thời gian nhịn đói ở một đứa trẻ bình thường. Lưu ý rằng nồng độ glucose huyết tương giảm về phía giá trị hạ đường huyết sau 24 giờ, khi dự trữ glycogen gan cạn kiệt. Nồng độ lactate, một cơ chất tân tạo glucose tiêu biểu, giảm dần trong quá trình nhịn đói. Cuối giai đoạn nhịn đói, nồng độ acid béo tự do trong huyết tương tăng lên khi quá trình ly giải lipid được kích hoạt—tiếp theo là sự gia tăng beta-hydroxybutyrate khi tốc độ oxy hóa acid béo ở gan và quá trình sinh ceton tăng lên. BOB, beta-hydroxybutyrate; FFA, acid béo tự do.

Hình 23.3 Sự thay đổi nguồn nhiên liệu trong quá trình nhịn đói. Trẻ 1 tháng tuổi—nhịn đói 14 đến 18 giờ; trẻ 1 đến 5 tuổi—nhịn đói 16 đến 24 giờ; trẻ 6 đến 12 tuổi—nhịn đói 24 đến 36 giờ, người lớn—nhịn đói 30 đến 48 giờ.

Thích ứng với khoảng cách giữa các cữ bú dài hơn

Sau khi ăn, nồng độ insulin huyết tương ở trẻ em có cân nặng bình thường tăng từ mức cơ bản 3 đến 10 µU/mL lên mức đỉnh 20 đến 50 µU/mL, có tác dụng kích thích tổng hợp glycogen gan, ức chế ly giải glycogen và tân tạo glucose ở gan, và tăng cường hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi (cơ và mô mỡ) (Bảng 23.1). Đồng thời, quá trình tổng hợp triglyceride được kích hoạt và quá trình ly giải lipid và sinh ceton bị ức chế. Trong trạng thái sau hấp thu, một chuỗi các phản ứng sinh lý đặc trưng tham gia vào việc ngăn ngừa hoặc điều chỉnh hạ đường huyết. Phản ứng sớm nhất đối với việc giảm nồng độ glucose huyết tương là giảm tiết insulin, khi glucose huyết tương giảm trong phạm vi sinh lý (80-85 mg/dL, tương đương 4,4-4,7 mmol/L), tiếp theo là tăng tiết các hormone đối kháng điều hòa glucose (glucagon, epinephrine, cortisol và hormone tăng trưởng [GH]), khi glucose huyết tương giảm xuống ngay dưới phạm vi sinh lý sau hấp thu (65-70 mg/dL, tương đương 3,6-3,9 mmol/L), và kích hoạt thần kinh giao cảm xảy ra ở mức 55 mg/dL (3,1 mmol/L) (Hình 23.4). Các tác động kết hợp của việc ức chế tiết insulin, tăng nồng độ các hormone đối kháng và kích hoạt thần kinh giao cảm sẽ huy động các nhiên liệu dự trữ và giảm sử dụng glucose, do đó ngăn ngừa hạ đường huyết. Với nồng độ insulin bị ức chế, sự tăng tiết glucagon và kích hoạt thần kinh giao cảm sẽ kích hoạt quá trình ly giải glycogen, giai đoạn đầu tiên trong cơ chế bảo vệ chuyển hóa chống lại hạ đường huyết. Ở trẻ sơ sinh, kho dự trữ glycogen gan có thể cung cấp glucose trong tối đa 4 giờ (xem Hình 23.3). Khi trẻ lớn lên, hàm lượng glycogen gan so với lượng glucose não sử dụng lớn hơn và có thể cung cấp glucose cho đến 8 giờ nhịn đói. Thiếu hụt glucagon đơn độc cực kỳ hiếm và, ngoại trừ trẻ em dùng thuốc chẹn beta, thiếu hụt hoạt động thần kinh giao cảm cũng hiếm không kém. Do đó, hạ đường huyết xảy ra trong vòng 2 đến 4 giờ sau bữa ăn cho thấy hoặc là một rối loạn nguyên phát của quá trình ly giải glycogen hoặc tiết insulin quá mức (rối loạn điều hòa). Khi kho dự trữ glycogen cạn kiệt, việc duy trì nồng độ glucose huyết tương phụ thuộc vào quá trình tân tạo glucose và giảm sử dụng glucose ở mô (do tăng quá trình oxy hóa FFA và các thể ceton) (xem Hình 23.3). Các tiền chất tân tạo glucose chính là các acid amin, đặc biệt là alanin và glutamin, từ cơ xương, và glycerol từ quá trình ly giải lipid ở mô mỡ (Hình 23.5). FFA trở thành nguồn nhiên liệu chính của cơ thể khi thời gian nhịn đói kéo dài hơn.

Quá trình oxy hóa acid béo trong ty thể ở gan tạo ra các thể ceton (acetoacetate và β-hydroxybutyrate [BOHB]), được não và cơ xương, bao gồm cả cơ tim, sử dụng để sản xuất năng lượng (xem Hình 23.2). Quá trình oxy hóa FFA và sử dụng thể ceton làm giảm việc sử dụng glucose ở ngoại vi, giúp đảm bảo cung cấp đủ glucose cho não và các mô chỉ có thể sử dụng glucose làm nhiên liệu (ví dụ, tế bào hồng cầu và tủy thận), đồng thời ngăn ngừa sự phân hủy quá mức protein cơ. Quá trình ly giải triglyceride trong mô mỡ được kích hoạt bởi nồng độ insulin thấp cùng với sự tăng tiết của các hormone đối kháng (đặc biệt là GH) và kích hoạt thần kinh giao cảm. Ở trẻ sơ sinh, sự gia tăng nồng độ ceton huyết tương bắt đầu trong vòng 12 đến 18 giờ nhịn đói; trong khi đó, ở trẻ lớn hơn, tình trạng tăng ceton máu đáng kể có thể không xuất hiện cho đến 18 đến 24 giờ nhịn đói. Cortisol, được tiết ra để đáp ứng với stress, làm tăng tốc quá trình tân tạo glucose và ly giải lipid và giảm sử dụng glucose.

Các khiếm khuyết trong quá trình tân tạo glucose (ví dụ, thiếu hụt fructose-1,6-bisphosphatase; xem Hình 23.5) thường chỉ biểu hiện sau khi kho dự trữ glycogen đã cạn kiệt; theo đó, hạ đường huyết thường không xảy ra ở trạng thái mới ăn no. Các rối loạn oxy hóa acid béo cũng thường biểu hiện sau khi nhịn đói kéo dài hơn. Trong vài tháng đầu đời, khoảng cách giữa các cữ bú ở trẻ sơ sinh bú mẹ theo nhu cầu dần dần tăng từ khoảng 2 đến 3 giờ lên 4 giờ hoặc hơn, và cuối cùng là 8 đến 12 giờ khi các cữ bú đêm được bỏ qua. Do đó, các rối loạn tân tạo glucose và oxy hóa acid béo hiếm khi biểu hiện dưới dạng hạ đường huyết trong giai đoạn sơ sinh khi việc cho ăn diễn ra thường xuyên; thay vào đó, chúng biểu hiện muộn hơn trong thời kỳ nhũ nhi khi khoảng cách giữa các cữ bú trở nên kéo dài hơn. Tuy nhiên, chúng có thể xuất hiện ngay sau khi sinh trước khi sữa mẹ về. Các thiếu hụt bẩm sinh hoặc mắc phải của cortisol và GH cũng có thể gây hạ đường huyết trong giai đoạn sơ sinh, nếu là bẩm sinh và nặng, hoặc muộn hơn trong thời kỳ nhũ nhi khi các giai đoạn nhịn đói dài hơn thường xảy ra. Thiếu hụt kết hợp cortisol (hormone vỏ thượng thận [ACTH]) và GH trong suy tuyến yên có thể gây ra hạ đường huyết khởi phát sớm hơn và nặng hơn so với thiếu hụt đơn độc GH hoặc cortisol.

Bảng 23.1 Điều hòa nội tiết của chuyển hóa nhiên liệu

+ biểu thị kích thích, – ức chế; “bao gồm cả kích hoạt hệ thần kinh giao cảm; cortisol kích thích tổng hợp glycogen, và cả cortisol và hormone tăng trưởng đều có tác dụng cho phép đối với các hiệu ứng tân tạo glucose và ly giải glycogen của glucagon và epinephrine.