Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 25. Rối Loạn Lipid Máu ở Trẻ em và Thanh Thiếu niên

Stephen R. Daniels; Sarah C. Couch
Lipid Disorders in Children and Adolescents
Sperling Pediatric Endocrinology, 25, 1004-1021

Giới thiệu

Bệnh tim mạch do xơ vữa (Atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở người trưởng thành tại các nước công nghiệp hóa. Rối loạn lipid máu (cụ thể là tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp ($$LDL)$$, giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao ($$HDL)$$, và tăng non-HDL cholesterol cùng triglycerides ($$TGs$$) đã được xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập trong sự phát triển của ASCVD. Có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy nồng độ lipoprotein duy trì từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành và nồng độ bất thường của LDL cholesterol, và có thể cả các lipoprotein khác, có liên quan đến xơ vữa động mạch, và do đó dẫn đến các kết cục bất lợi liên quan.

Chương này tổng quan các bằng chứng về vai trò của những bất thường lipid trong lịch sử tự nhiên giai đoạn sớm của bệnh xơ vữa động mạch. Ngoài ra, chương sách cung cấp một cái nhìn tổng quan về chuyển hóa lipoprotein—sau đó là tổng quan về các rối loạn di truyền trong chuyển hóa lipoprotein. Các nguyên nhân thứ phát gây tăng cholesterol được giải thích, bao gồm cả sự gia tăng tỷ lệ béo phì và hội chứng chuyển hóa, là nguyên nhân gây ra các bất thường lipid ở nhóm dân số nhi khoa. Các tiêu chuẩn và phương pháp tiếp cận để sàng lọc tăng lipid máu ở trẻ em được xem xét, cũng như các phương pháp tiếp cận hiện tại trong việc quản lý rối loạn lipid máu ở trẻ em bằng chế độ ăn và dược lý.

Chuyển hóa

Rối loạn lipid máu ở trẻ em và thanh thiếu niên có thể là kết quả của các khiếm khuyết trong quá trình sản xuất, vận chuyển hoặc thoái giáng lipoprotein. Để hiểu được các nguyên nhân đa dạng của những bất thường lipoprotein, một tổng quan ngắn gọn về cấu trúc, chức năng và chuyển hóa lipoprotein được trình bày dưới đây. Bảng 25.1 tóm tắt các phân nhóm lipoprotein, nguồn gốc của mỗi loại, cùng các thành phần lipid và apolipoprotein liên quan đến mỗi hạt.

Bảng 25.1 Các Phân Nhóm Lipoprotein và các Apolipoprotein cùng Thành phần Lipid liên quan

HDL, Lipoprotein tỷ trọng cao; IDL, lipoprotein tỷ trọng trung gian; LDL, lipoprotein tỷ trọng thấp; VLDL, lipoprotein tỷ trọng rất thấp.

Sau khi ăn, các TGs, este cholesterol, phospholipid và sterol thực vật trong thức ăn được tiêu hóa thành các acid béo, 2-monoglyceride, lysophospholipid, cholesterol không este hóa và sterol thực vật. Sự hấp thu các sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa này diễn ra qua hai cơ chế: khuếch tán thụ động và vận chuyển qua trung gian chất mang. Trong khuếch tán thụ động, các lipid không phân cực được hòa tan với sự trợ giúp của acid mật và lysophospholipid thành các hạt mixen hỗn hợp có thể khuếch tán qua bề mặt đỉnh của màng tế bào ruột. Vận chuyển qua trung gian chất mang liên quan đến một số protein vận chuyển khác nhau cho các acid béo và sterol. CD 36/thụ thể scavenger B2 (SR-B2), một translocase acid béo, thúc đẩy sự hấp thu acid béo chuỗi dài và cholesterol ở đoạn gần ruột non. Ít nhất hai chất vận chuyển bổ sung, protein Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) và SR-B1, đóng vai trò trong việc hấp thu sterol. Do đó, NPC1L1 và SR-B1 là mục tiêu của thuốc hạ cholesterol ezetimibe, một chất ức chế mạnh sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật.

Hầu hết các sterol thực vật được tiêu thụ và khoảng một nửa lượng cholesterol được hấp thu sẽ được bài tiết từ tế bào ruột trở lại lòng ruột bởi hai chất vận chuyển nửa ATP-binding cassette (ABC), G5 và G8, do đó hạn chế lượng sterol được hấp thu. Một đột biến hiếm gặp ở ABCG5 hoặc ABCG8, được gọi là bệnh sitosterol máu, dẫn đến nồng độ sterol thực vật cao bất thường trong huyết tương và các mô, cũng như sự lắng đọng sterol ở da và động mạch. Những người mắc rối loạn này có nguy cơ xơ vữa động mạch sớm cao hơn. Các sterol còn lại trong tế bào ruột được chuyển thành este sterol bởi acyl-CoA cholesterol acyl transferase (ACAT), enzyme này gắn một acid béo vào sterol để lưu trữ trong bào tương của tế bào. Bên trong tế bào ruột, các lipid được tập hợp thành các lipoprotein thông qua hoạt động của một protein chaperone, protein chuyển triglyceride ở microsome (MTTP), và có thể là một số protein bổ sung khác. MTTP liên hợp các TGs, phospholipid, cholesterol và este cholesterol với apolipoprotein B-48 (apoB-48) ở phía lòng của màng lưới nội chất (ER) để tạo ra một chylomicron trưởng thành. Một quá trình tương tự được sử dụng để tập hợp TG, phospholipid, cholesterol và este cholesterol với apoB-100 trong gan để hình thành các hạt lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL). Trong rối loạn di truyền bệnh abetalipoprotein máu, các đột biến trong gen mã hóa MTTP dẫn đến không có khả năng sản xuất chylomicron và VLDL, cho thấy vai trò thiết yếu của MTTP trong quá trình sinh tổng hợp chylomicron và VLDL. Thuốc lomitapide mới được phê duyệt có tác dụng ức chế MTTP, làm giảm sự lắp ráp và bài tiết lipoprotein, và hạ cholesterol huyết tương khoảng 50% ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu gia đình thể đồng hợp tử.

Sau khi được hình thành, chylomicron quá lớn để xuyên qua màng mao mạch. Do đó, chúng được bài tiết vào hệ bạch huyết và đi vào khoang huyết tương tĩnh mạch qua ống bạch huyết ngực. Khi các hạt non được giải phóng vào huyết tương, một số apolipoprotein (bao gồm apoC-II, C-III và apoE) được ưu tiên chuyển đến các chylomicron từ các HDL lưu hành. Hình 25.1 mô tả quá trình chuyển hóa chylomicron.

Hình 25.1 Chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh. Xem chi tiết trong bài viết. A-1, Apolipoprotein A1; B-48, apolipoprotein B-48; C-II, apoliprotein C2; E, apolipoprotein E; LDLR, lipoprotein tỷ trọng thấp; LPL, lipoprotein lipase; LRP1, protein-1 liên quan đến thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp. (Tư liệu của Emilie Graham, Đại học Cincinnati.)

Các chylomicron vận chuyển TG và cholesterol từ chế độ ăn đến các vị trí lưu trữ hoặc chuyển hóa. Kích thước của các hạt thay đổi tùy thuộc vào lượng chất béo được ăn vào. Chúng được thanh thải nhanh chóng khỏi tuần hoàn thông qua hoạt động của lipoprotein lipase (LPL). LPL là một hydrolase TG được tìm thấy trên nội mô mao mạch của các mô khác nhau, với nồng độ cao nhất ở các mô cơ và mô mỡ. Protein 1 gắn HDL được neo bởi Glycosylphosphatidylinositol (GPIHBP1) giữ LPL trên nội mô mao mạch. LPL được hoạt hóa bởi apoC-II và bị ức chế bởi apoC-III trên chylomicron. Các đột biến mất chức năng ở LPL, apoC-II và GPIHPB1 có thể dẫn đến tăng triglyceride máu rõ rệt. Các đột biến mất chức năng ở apoC-III có liên quan đến tăng hoạt tính LPL và giảm nồng độ TG. Khi TG chứa trong chylomicron bị thủy phân, các acid béo tự do được giải phóng để oxy hóa bởi nhiều loại tế bào khác nhau và kích thước hạt giảm xuống. Khi khoảng 80% lượng TG ban đầu đã được loại bỏ, apoC-II tách ra khỏi bề mặt của nó. Việc chuyển apoC-II từ chylomicron sang HDL làm giảm khả năng của LPL trong việc phân hủy thêm các TGs. Các chylomicron đã cạn kiệt TG, nay được coi là tàn dư chylomicron, được gan hấp thu thông qua thụ thể LDL (LDLR), một thụ thể nhận diện apoE trên bề mặt chylomicron và apoB100 trên bề mặt của các lipoprotein có nguồn gốc từ gan. Một phần nhỏ hơn của các tàn dư cũng có thể được nội bào hóa thông qua quá trình nội bào qua trung gian protein-1 liên quan đến LDLR (LRP1).

VLDL có nguồn gốc từ gan, và giống như chylomicron, chúng là các hạt giàu TG (Hình 25.2). Trái ngược với các chylomicron có nguồn gốc từ ruột, các acid béo chứa trong VLDL TG đến từ quá trình tổng hợp de novo từ carbohydrate trong chế độ ăn, các tàn dư lipoprotein, hoặc các acid béo lưu hành được gan nội bào hóa từ huyết tương. Tương tự như chylomicron, kích thước của các hạt VLDL có thể thay đổi tùy thuộc vào lượng TG được mang trong hạt. Khi sản xuất TG trong gan tăng lên, các hạt VLDL được bài tiết có kích thước lớn. Bên trong tế bào gan, TG và este cholesterol được lắp ráp bởi một MTTP và được bao quanh bởi một màng phospholipid liên kết với apoB-100. Các hạt VLDL trưởng thành được giải phóng vào bạch huyết và cuối cùng vào không gian mạch máu, nơi các apolipoprotein khác (bao gồm apoC-II, apoC-III và apoE) hấp phụ lên bề mặt VLDL. Quá trình chuyển hóa của hạt VLDL theo một con đường tương tự như của chylomicron: apoC-II trên bề mặt của nó hoạt hóa LPL, LPL thủy phân VLDL TG, các acid béo tự do được giải phóng, kích thước hạt giảm (sau khi mất 80% TG), và cuối cùng apoC-II tách ra—dẫn đến sự hình thành các tàn dư VLDL (còn được gọi là lipoprotein tỷ trọng trung gian ($$IDL$$). Khoảng một nửa IDL sau đó được loại bỏ khỏi huyết tương thông qua sự tương tác của apoE với LDLR và LRP1 trên bề mặt tế bào gan. Phần còn lại của IDL được chuyển đổi thành LDL thông qua quá trình thủy phân thêm các TGs và phospholipid bởi lipase triglyceride gan (HL). ApoE được chuyển từ IDL sang HDL trong quá trình chuyển đổi của tàn dư thành LDL.

Hình 25.2 Chuyển hóa lipoprotein nội sinh. Xem chi tiết trong bài viết. A-1, Apolipoprotein A-1; ABC1, chất vận chuyển cassette gắn ATP A1; AP-LDLR, protein adaptor-thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp; B-100, apolipoprotein B100; C-II, apolipoprotein C2; CETP, protein vận chuyển este cholesterol; E, apolipoprotein E; HDL, lipoprotein tỷ trọng cao; HL, lipase triglyceride gan; LCAT, lecithin cholesteryl acyl transferase; LPL, lipoprotein lipase; SRBI, thụ thể scavenger beta 1. (Tư liệu của Emilie Graham, Đại học Cincinnati.)

LDL, chất mang cholesterol chính trong huyết tương, được hấp thu vào các mô ngoại vi và tế bào gan bởi LDLR với sự hỗ trợ của một protein adaptor (AP). AP liên kết với LDLR và clathrin, cho thấy vai trò của AP trong việc tuyển dụng và giữ lại LDLR trong các túi lõm được bao bọc bởi clathrin. Sau khi liên kết với thụ thể, hạt LDL gắn với LDLR/AP được nội bào hóa nhanh chóng vào các túi lõm được bao bọc bởi clathrin thông qua quá trình nội bào. Bên trong tế bào, túi nội bào mới hình thành trở nên acid hóa thông qua hoạt động của một bơm proton phụ thuộc ATP. Quá trình acid hóa gây ra sự thoái giáng của lớp vỏ clathrin, sự phân ly của LDLR khỏi LDL, và sự phân chia của các màng túi nội bào. Túi nội bào chứa LDLR tái tuần hoàn trở lại màng tế bào để hấp thu thêm LDL. Một cách khác, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) liên kết với LDLR, và làm ngắn mạch quá trình tái chế LDLR từ túi nội bào, dẫn đến sự thoái giáng của nó. Túi nội bào còn lại chứa LDL hợp nhất với một lysosome, nơi các enzyme thủy phân tiêu hóa lipoprotein thành các thành phần của nó: cholesterol không este hóa, acid béo, và các acid amin tự do.

Lượng cholesterol được giải phóng từ quá trình hấp thu qua túi nội bào điều chỉnh sự tổng hợp LDLR và cholesterol của gan. Khi nồng độ cholesterol trong tế bào thấp, các protein gắn thụ thể sterol (SREBPs) di chuyển từ lưới nội chất đến bộ máy Golgi, nơi các protease phân cắt SREBPs thành các yếu tố phiên mã hoạt động. SREBPs di chuyển đến nhân, nơi chúng kích thích phiên mã của LDLR và hydroxymethylglutaryl (HMG) CoA reductase, enzyme giới hạn tốc độ của quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Nếu nồng độ cholesterol trong tế bào cao, SREBPs vẫn ở lại lưới nội chất ở dạng không hoạt động và không kích thích tổng hợp LDLR. Bằng cách này, nồng độ cholesterol nội bào gan điều chỉnh lượng cholesterol được nội bào hóa và tổng hợp bởi tế bào.

Khi có dư thừa LDL và các lipoprotein chứa apoB nhỏ khác (tàn dư chylomicron và IDL) trong huyết tương, khả năng của LDLR để loại bỏ chúng bị vượt quá và các hạt này trở nên dễ bị oxy hóa hơn. Các lipoprotein chứa apoB bị oxy hóa có thể được hấp thu bởi các thụ thể scavenger trên các đại thực bào trong lớp dưới nội mạc của động mạch và có thể góp phần vào sự hình thành các tổn thương xơ vữa động mạch.

HDL vận chuyển cholesterol và các lipid khác từ các mô ngoại vi (bao gồm cả mảng xơ vữa động mạch) trở lại gan. Các hạt này được tổng hợp chủ yếu ở gan (và ở mức độ thấp hơn ở ruột) dưới dạng các hạt tiền chất nghèo lipid (pre-beta HDL) chứa apoA-I (xem Hình 25.2). HDL non tương tác với màng huyết tương của các tế bào, thu thập lipid thông qua cơ chế ABCA1. Cholesterol và phospholipid được chuyển qua quá trình này hấp phụ lên HDL, tạo thành một hạt hình đĩa được gọi là HDL3. Rối loạn chức năng của ABCA1 sẽ làm giảm đáng kể nồng độ HDL và do đó làm suy giảm nghiêm trọng chức năng vận chuyển cholesterol và lipid. Một rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp được gọi là bệnh Tangier là do thiếu protein ABCA1 chức năng và được đặc trưng bởi sự vắng mặt của HDL cùng với tăng triglyceride máu và nồng độ LDL thấp. Trong huyết tương, HDL3 tương tác với enzyme lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT)—enzyme này xúc tác quá trình este hóa cholesterol liên kết với hạt. ApoA-I trên bề mặt HDL hoạt hóa LCAT. Sau khi được hình thành, este cholesterol trở nên kỵ nước hơn và di chuyển vào bên trong của hạt—tạo ra một hạt HDL hình cầu được gọi là HDL2.