Sử dụng thuốc chống đông Heparin và Dexamethasone trong điều trị COVID-19

The Use of the Anticoagulant Heparin and Corticosteroid Dexamethasone as Prominent Treatments for COVID-19

Heloísa Antoniella Braz-de-Melo, Sara Socorro Faria , Gabriel Pasquarelli-do-Nascimento , Igor de Oliveira Santos, Gary P Kobinger, Kelly Grace Magalhães

Frontiers in Medicine | 1 April 2021 | Volume 8 | Article 615333

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT       

COVID-19 đang lan rộng trên toàn thế giới với tốc độ đáng lo ngại, áp đảo ngành y tế toàn cầu. Việc gắn kết các trường hợp tử vong do biến chứng của bệnh làm nổi bật sự cần thiết của việc mô tả các chiến lược điều trị bằng thuốc hiệu quả cho bệnh nhân nặng. Mức độ nghiêm trọng của COVID-19 liên quan đến tăng đông máu và tình trạng viêm trầm trọng hơn, cả hai đều bị ảnh hưởng bởi sự giảm điều hòa ACE2 và sự xuất hiện của cơn bão cytokine. Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về khả năng áp dụng của heparin chống đông máu và corticosteroid dexamethasone chống viêm để quản lý bệnh nhân COVID-19 nặng. Tình trạng viêm và đông máu được điều chỉnh có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng heparin và các dẫn xuất của nó. Heparin tăng cường đặc tính chống đông máu của anti-thrombin (AT) và có thể hữu ích khi kết hợp với thuốc tiêu sợi huyết cho bệnh nhân COVID-19 nặng. Bên cạnh đó, heparin cũng có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch, làm giảm viêm qua trung gian TNF-α, làm suy giảm sản xuất và bài tiết IL-6, đồng thời liên kết với protein bổ sung và leukotriene B4 (LTB4). Hơn nữa, heparin có thể thể hiện tiềm năng chống SARS-CoV-2 một khi nó có thể tác động đến khả năng lây nhiễm của virus và làm thay đổi cấu trúc protein SARS-CoV-2 Spike. Một cách tiếp cận khả thi khác là sử dụng glucocorticoid dexamethasone. Mặc dù việc sử dụng glucocorticoid để kiểm soát nhiễm virus còn gây tranh cãi, ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh rằng điều trị bằng dexamethasone có khả năng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tính (ARDS) yêu cầu thở máy xâm lấn. Quan trọng là, dexamethasone có thể gây bất lợi bằng cách làm giảm sự thanh thải của virus và gây tăng đường huyết và giữ natri, do đó có thể gây hại cho bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân tăng huyết áp, hai nhóm nguy cơ COVID-19 chính. Do đó, trong khi khả năng đa mục tiêu của heparin tỏ ra có lợi cho bệnh nhân COVID-19 nặng, dexamethasone nên được sử dụng cẩn thận có cân nhắc đến các tình trạng bệnh lý cơ bản và mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng tác động đa mục tiêu của heparin như một loại thuốc chống vi rút, chống huyết khối và chống viêm trong giai đoạn đầu của COVID-19 có thể làm giảm đáng kể nhu cầu điều trị bằng dexamethasone trong giai đoạn đầu của bệnh này. Nếu điều trị tiêu chuẩn của heparin không bảo vệ được khỏi bệnh nặng, dexamethasone phải được áp dụng như một chất chống viêm mạnh để ngăn chặn tình trạng viêm không kiểm soát và trầm trọng hơn.

GIỚI THIỆU   

Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2), tác nhân gây bệnh do coronavirus (COVID-19), đang nhanh chóng lây lan trên toàn thế giới, là nguyên nhân gây ra cái chết của hơn hai triệu người trên toàn cầu vào tháng 3 năm 2021 [Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), 2020]. COVID-19 nghiêm trọng xảy ra do các biến chứng, chủ yếu ảnh hưởng đến phổi (¹), tim (²) và thận (³), tác động thường xuyên hơn đến người già và bệnh nhân mắc một số bệnh đi kèm, như bệnh tim và tăng huyết áp, và thường tương quan với mức độ nặng nhập viện đơn vị chăm sóc (ICU), yêu cầu thở máy và tử vong (⁴). Số lượng bệnh nhân bệnh và qua đời tăng cao do COVID-19 đặt nó như một trường hợp khẩn cấp về chăm sóc sức khỏe và nêu bật tính cấp thiết của việc thiết lập các chiến lược điều trị bằng thuốc hiệu quả để quản lý đại dịch.

Bệnh nhân COVID-19 nặng có xu hướng cho thấy lượng tuần hoàn tăng cao của các chất trung gian tiền viêm Interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-1β, và Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) (⁵). Mặc dù nồng độ IL-6, IL-8, và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) trong huyết tương ở những bệnh nhân COVID-19 nặng có thể thấp hơn so với những đối tượng bị sốc nhiễm trùng và tương tự như ở những bệnh nhân khác trong trạng thái nguy kịch (⁶), kiểu hình bị viêm tương quan với tiên lượng COVID-19 kém và được tạo ra bởi cơn bão cytokine, một tình trạng đặc trưng bởi hội chứng hoạt hóa đại thực bào, giảm bạch huyết và thâm nhiễm tế bào đơn nhân nội tạng (⁷). Bên cạnh đó, nhiễm trùng SARSCoV-2 dẫn đến tổn thương nội mô (⁸) và giảm điều hòa thụ thể xâm nhập tế bào ACE2 (⁹), làm tăng thêm phản ứng viêm và tác động đến quá trình đông máu. Trong bối cảnh này, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể được hưởng lợi từ các liệu pháp chống viêm, bao gồm dexamethasone.

Đặc điểm trạng thái tăng đông của mức độ nghiêm trọng COVID-19 được minh họa bằng nồng độ Ddimer tăng liên tục (¹⁰), đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và rối loạn đông máu tiêu thụ tiếp theo (¹¹) biểu hiện ở những người bị ảnh hưởng. Những thay đổi này giải thích nguy cơ gia tăng phát triển các biến chứng đe dọa tính mạng, chẳng hạn như thuyên tắc phổi (PE) (¹²) và nhồi máu cơ tim (¹³), bởi nhóm này. Do đó, sử dụng thuốc chống đông máu heparin cũng có thể hữu ích để cải thiện kết quả trong những trường hợp nặng.

Các quá trình viêm và đông máu ảnh hưởng mật thiết với nhau theo nhiều cách, bao gồm thông qua Yếu tố mô (TF), hoạt hóa PAR phụ thuộc vào thrombin, Cơ quan thụ cảm giống như Toll (TLR) và hệ thống bổ thể (¹⁴). Mức độ tăng cao của các dấu hiệu tiền viêm COVID-19, chẳng hạn như IL-6 và IL-8, cũng làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối (¹⁵). Mức độ cao của IL-6 phá vỡ sự cân bằng chất chống đông máu bằng cách tăng sự biểu hiện của các yếu tố đông máu và giảm mức độ của các chất ức chế hình thành huyết khối (¹⁶). IL-8 cũng tác động đến quá trình cầm máu, thay đổi đáng kể lượng fibrin và thrombin, và kích hoạt tiểu cầu (¹⁷). Một khi cường độ của các phản ứng viêm và quá trình đông máu ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân COVID-19 nặng, việc điều tra hiệu quả của các thuốc chống viêm và chống đông máu có thể rất quan trọng trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do đại dịch COVID-19 gây ra. Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về việc sử dụng heparin chống đông máu và dexamethasone chống viêm như những công cụ đầy hứa hẹn để quản lý bệnh nhân COVID-19 nặng.

THUỐC CHỐNG ĐÔNG HEPARIN      

Mối liên quan mới nổi giữa các sự kiện huyết khối tắc mạch và COVID-19 đã nâng cao hiểu biết mới về sinh lý bệnh của bệnh đại dịch. Vô số mục tiêu điều trị đã được đề xuất thông qua kiến thức về các yếu tố chống đông / chống đông máu không cân bằng dẫn đến suy giảm hoạt động chống huyết khối nội sinh trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2 (^18–20). Giả thuyết tuyệt vời liên quan đến việc sử dụng các thuốc chống đông máu có thể khôi phục cân bằng nội môi huyết động và bảo vệ chống lại rối loạn đông máu được quan sát thấy. Dựa trên cơ sở đó, nghiên cứu về các loại thuốc chống đông máu được sử dụng thường xuyên, đặc biệt là heparin, đã gia tăng trên toàn thế giới và dữ liệu sơ bộ cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn trong y học lâm sàng.

Heparin là một polysaccharide ban đầu được phân lập từ mô động vật có vú vào năm 1916 (²¹). Sau khi phát hiện ra, nghiên cứu ngày càng tăng về cấu trúc hóa học phân tử và cơ chế hoạt động đã mang lại các dẫn xuất mới giúp cải thiện hiệu quả hoạt động chống huyết khối và giảm tác dụng phụ liên quan đến dạng heparin không phân đoạn (UFH) (²²). UFH có liên quan đến tăng nguy cơ giảm tiểu cầu và loãng xương, gây ra nhu cầu theo dõi bệnh nhân nhiều hơn trong quá trình điều trị (^{23, 24}). Qua đó, sự phát triển của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) đã đạt được những quan điểm mới và hiện đang là thuốc chống đông máu được lựa chọn để điều trị và phòng ngừa các chứng rối loạn đông máu.

Cả UFH và LMWH đều có khả năng liên kết với glycoprotein kháng thrombin (AT), tăng cường sự bất hoạt AT của các enzym mạnh trong con đường đông máu, chẳng hạn như Yếu tố Xa và Yếu tố IIa (Thrombin). Sự phụ thuộc vào heparin của AT để ngăn chặn sự hình thành cục máu đông làm cho thuốc trở thành một chất chống huyết khối gián tiếp và sự vắng mặt của hoạt tính tiêu sợi huyết nội tại làm giảm sự phân hủy huyết khối khi chúng đã được hình thành (^{25, 26}). Bên cạnh đó, heparin cũng thể hiện một hoạt động điều hòa miễn dịch thú vị (²⁷). Một trong những cơ chế được đề xuất là ức chế các phản ứng viêm khác nhau qua trung gian yếu tố hoại tử-α (TNF-α), một cytokine chống viêm mạnh (^{28, 29}). Kết quả là, hoạt động nhanh chóng và hiệu quả của heparin làm cho thuốc có khả năng chống lại chứng viêm, ngoài đặc tính chống đông máu của nó. Do đó, các báo cáo khác nhau đã khám phá khả năng này chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2, trong đó cả sự gián đoạn viêm và đông máu đều có thể dẫn đến một biến chứng trong quá trình tiến triển của bệnh.

Các báo cáo đã chỉ ra rằng bệnh nhân COVID-19 có mức độ tăng của dấu ấn sinh học đông máu và rối loạn chức năng miễn dịch nghiêm trọng có thể dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) và suy nội tạng, phản ánh tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao. là 1:31 với khoảng tin cậy (CI) là 95% (^30–32). Sử dụng mô hình động vật, sự lắng đọng tăng lên của collagen, fibrin và yếu tố von Willebrand có liên quan đến việc tăng cường hình thành huyết khối và thành lập nội mô trong COVID-19 (³³). Hơn nữa, sự xuất hiện của các thay đổi thần kinh do huyết khối tĩnh mạch não cũng đã được báo cáo (^{34, 35}). Trong bối cảnh này, điều trị chống đông máu sớm đã được áp dụng và đã quan sát thấy sự giảm nồng độ D dimer, thở máy cấp cứu và giảm 24,2% tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có rối loạn đông máu do nhiễm trùng huyết (^{30, 32, 36, 37}) . Việc sử dụng liều UFH cao, chẳng hạn như 5.000 U, cho thấy khả năng bảo vệ quan trọng chống lại VTE do nhiễm trùng huyết, một biến chứng có ảnh hưởng lớn đến tiên lượng của bệnh nhân (³²). Bên cạnh đó, các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang tập trung vào điều trị bằng heparin hít cho bệnh nhân nhập viện có hoặc không cần thở máy, đặc biệt là do một số báo cáo đã đề cập đến vai trò bảo vệ của UFH khí dung chống lại sự lắng đọng fibrin trong phổi và tổn thương phổi (^{38, 39}).  

Bảng 1 Các nghiên cứu về điều trị bằng heparin đối với COVID-19.