Sự kết hợp điều trị COVID-19 và mối liên quan với tỷ lệ tử vong

COVID-19 treatment combinations and associations with mortality in a large multi-site healthcare system

Dagan Coppock , Michael Baram, Anna Marie Chang, Patricia Henwood, Alan Kubey, Ross Summer, John Zurlo, Michael Li, Bryan Hess

PLoS ONE 16(6): e0252591. Published: June 11, 2021 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0252591

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT       

Giới thiệu   

Trong những tháng đầu của đại dịch COVID-19, tỷ lệ tử vong liên quan đến căn bệnh này đã giảm ở Hoa Kỳ. Tiêu chuẩn chăm sóc cho các can thiệp dược lý đã phát triển trong thời kỳ này khi các phương pháp điều trị mới và thay thế được sử dụng một mình và kết hợp. Mặc dù các loại thuốc này đã được nghiên cứu riêng lẻ, nhưng dữ liệu còn hạn chế về tác động tương đối của các kết hợp thuốc khác nhau. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 và sự kết hợp thuốc được quan sát và xác định xem liệu những thay đổi trong mô hình thực hành liên quan đến thuốc và các đặc điểm của bệnh nhân được đo lường, chỉ giải thích sự giảm tỷ lệ tử vong được thấy sớm trong đại dịch COVID- 19.

Phương pháp       

Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu được thực hiện tại một hệ thống chăm sóc sức khỏe đa bệnh viện khám phá mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và sự kết hợp của remdesivir, corticosteroid, thuốc chống đông máu, tocilizumab và hydroxychloroquine. Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố dự báo tử vong cho cả dân số tổng thể và dân số được phân tầng theo chăm sóc đặc biệt và nhập viện không chăm sóc đặc biệt. Một mô hình riêng biệt được tạo ra để kiểm soát sự thay đổi của các biến không được đo lường theo thời gian.

Kết quả       

Đối với tất cả bệnh nhân, bốn kết hợp điều trị có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn: Chỉ chống đông (OR 0,24, p <0,0001), chống đông và Remdesivir (OR 0,25, p = 0,0031), chống đông và corticosteroid (OR 0,53, p = 0,0263), và chống đông, corticosteroid và Remdesivir (OR 0,42, p = 0,026). Đối với bệnh nhân không thuộc đơn vị chăm sóc đặc biệt, các phối hợp tương tự có liên quan đáng kể đến tỷ lệ tử vong thấp hơn. Đối với những bệnh nhân được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt, chỉ chống đông là loại điều trị duy nhất có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong. Khi được điều chỉnh theo nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng và tất cả các kết hợp điều trị, tỷ lệ tử vong đã giảm tuyệt đối 2,5% giữa giai đoạn đầu và giai đoạn cuối của nghiên cứu. Tuy nhiên, khi bao gồm một kiểm soát bổ sung đối với những thay đổi của các biến không đo lường được ngoài giờ, tỷ lệ tử vong tuyệt đối giảm 5,4%.

Kết luận      

Nghiên cứu này cho thấy rằng kháng đông là phương pháp điều trị quan trọng nhất để giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID. Chỉ chống đông máu là loại điều trị duy nhất có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong cho cả bệnh nhân chăm sóc đặc biệt và không chăm sóc đặc biệt. Kết hợp điều trị bao gồm thêm corticosteroid và/hoặc Remdesivir cũng có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong, mặc dù chỉ trong phân tầng chăm sóc không đặc biệt. Hơn nữa, chúng tôi nhận thấy rằng các yếu tố khác ngoài những thay đổi được đo lường về nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng hoặc can thiệp dược lý đã làm giảm thêm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID19 theo thời gian.

GIỚI THIỆU   

Tính đến tháng 7 năm 2020, tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 đã giảm ở Hoa Kỳ [1]. Điều này có thể do thay đổi chiến lược điều trị, thay đổi đặc điểm bệnh nhân hoặc kết hợp cả hai [2–4]. Vào thời điểm đó, các loại thuốc mới hoặc thuốc thay thế, chẳng hạn như remdesivir, corticosteroid, hydroxychloroquine và tocilizumab được sử dụng, một mình hoặc kết hợp, trong một tiêu chuẩn chăm sóc ngày càng phát triển để điều trị COVID-19 [5-9].

Khi đại dịch tiến triển, remdesivir, tocilizumab, và corticosteroid tiếp tục được chú ý vì lợi ích tiềm năng của chúng đối với tỷ lệ tử vong [5,10,11]. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm từ Tổ chức Y tế Thế giới cho thấy ít lợi ích từ việc sử dụng remdesivir trong COVID-19 [12]. Tương tự, có những thử nghiệm lâm sàng không chứng minh được lợi ích tử vong của tocilizumab [13–15]. Hơn nữa, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích tử vong do dexamethasone ở những bệnh nhân bị bệnh nặng [5], các thử nghiệm đối với các corticosteroid khác, bao gồm hydrocortisone và methylprednisolone, không cho thấy lợi ích tương tự [16–18].

Ngoài những loại thuốc này, vai trò chống đông máu trong COVID-19 đã được quan tâm lâm sàng đáng kể. COVID-19 có thể khiến người bệnh mắc bệnh huyết khối do một số cơ chế [19]. Do đó, dù được dùng để dự phòng hay điều trị, kháng đông đều có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 [20,21].

Giống như các tổ chức khác, hệ thống chăm sóc sức khỏe của chúng tôi đã quan sát thấy sự sụt giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 trong những tháng đầu của đại dịch. Do thay đổi mô hình thực hành trong điều trị COVID-19, chúng tôi đã tìm cách khám phá tác động của các cách phối hợp thuốc khác nhau đối với tỷ lệ tử vong. Sử dụng dữ liệu thu được từ hệ thống đa bệnh viện lớn của chúng tôi, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong do COVID-19 và các phương pháp điều trị kết hợp và riêng lẻ khác nhau, bao gồm thuốc chống đông máu, remdesivir, corticosteroid, hydroxychloroquine và tocilizumab.

PHƯƠNG PHÁP

Đạo đức      

Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Hội đồng Đánh giá Thể chế của Đại học Jefferson (IRB) (phê duyệt giao thức # 20E.846). Nó đã nhận được sự từ bỏ cho sự đồng ý của IRB Đại học Jefferson.

Thiết lập và dân số nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện như một nghiên cứu thuần tập quan sát, hồi cứu tại Jefferson Health, một hệ thống chăm sóc sức khỏe bao gồm 11 cơ sở nội trú ở đông nam Pennsylvania và nam New Jersey. Nhóm nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân dương tính với COVID-19 được nhập viện từ ngày 1 tháng 3 năm 2020 đến ngày 31 tháng 7 năm 2020. Tình trạng dương tính với COVID-19 được xác định bằng sự hiện diện của ít nhất một trong những điều sau: (1) xét nghiệm dương tính với COVID-19 kết quả trong hoặc trong vòng hai mươi mốt ngày kể từ ngày nhập viện; (2) Nhiễm COVID-19 được thêm vào danh sách sự cố điện tử của bệnh nhân trong hoặc trong vòng hai mươi mốt ngày kể từ ngày nhập viện; (3) mã ICD-10 U07.1 được liệt kê là một trong những chẩn đoán cuối cùng của bệnh nhân khi nhập viện.

Kết quả       

Tỷ lệ tử vong trong quá trình nhập viện được đánh giá là kết quả chính. Chúng tôi khám phá điều này trong hai bối cảnh. Đầu tiên, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan tổng thể của tỷ lệ tử vong trong bối cảnh phơi nhiễm chính của chúng tôi — các mô hình điều trị bằng thuốc. Để thực hiện điều này, chúng tôi đã tạo ra một mô hình kiểm soát tất cả các biến số bệnh nhân có sẵn, bao gồm nhân khẩu học, thuốc men, đặc điểm nhập viện, mức độ chăm sóc, hỗ trợ hô hấp và bệnh đi kèm.

Thứ hai, chúng tôi khám phá sự thay đổi tỷ lệ tử vong theo thời gian. Đối với điều này, chúng tôi đã sử dụng mô hình, như được mô tả ở trên, để tính toán tỷ lệ tử vong dự đoán cho các giai đoạn “sớm” và “muộn” của đại dịch. Đưa vào nghiên cứu giai đoạn đầu được định nghĩa là tất cả các kỳ nhập viện diễn ra từ ngày 1 tháng 3 năm 2020 đến ngày 30 tháng 4 năm 2020, trong khi đưa vao nghiên cứu giai đoạn sau được định nghĩa là tất cả các kỳ nhập viện diễn ra từ ngày 1 tháng 5 năm 2020 đến ngày 31 tháng 7 năm 2020. Việc phân chia các giai đoạn này dựa trên Ngày 1 tháng 5 năm 2020 cấp phép sử dụng khẩn cấp của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cho remdesivir [22].

Định nghĩa thuốc sử dụng        

Đối với định nghĩa sử dụng thuốc chính, một số loại thuốc đã được đánh giá về mối liên quan của chúng với tỷ lệ tử vong. Những loại thuốc này bao gồm remdesivir, corticosteroid, tocilizumab, thuốc chống đông máu và hydroxychloroquine. Sử dụng thuốc chống đông máu và corticosteroid được định nghĩa là việc sử dụng một loại thuốc trong nhóm thuốc tương ứng trong thời gian nhập viện bất kể chỉ định. Trong trường hợp dùng thuốc chống đông máu, điều này bao gồm bất kỳ việc sử dụng thuốc chống đông máu nào, bất kể thuốc được sử dụng để dự phòng hay điều trị toàn thân.

Để mô tả phác đồ điều trị được áp dụng cho một bệnh nhân nhất định trong thời gian nhập viện, một biến số “kết hợp điều trị” được tạo ra dựa trên cách sử dụng của năm loại thuốc – thuốc chống đông máu, corticosteroid, hydroxychloroquine, remdesivir và tocilizumab. Để tránh đa cộng tuyến, mỗi bệnh nhân chỉ được chỉ định vào một loại phối hợp điều trị. Tất cả các danh mục kết hợp điều trị có số trường hợp nhỏ hơn năm mươi được nhóm vào một danh mục duy nhất, được gắn nhãn “tất cả các kết hợp khác”.

Các biến số quan tâm khác bao gồm nhân khẩu học của bệnh nhân, cụ thể là tuổi, giới tính và chủng tộc; đặc điểm nhập viện, bao gồm thời gian lưu trú và mức độ chăm sóc; hỗ trợ hô hấp/oxy hóa, bao gồm thở máy, sử dụng áp lực đường thở dương liên tục – áp lực đường thở dương 2 mức áp lực, sử dụng ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC), và oxy hóa màng ngoài cơ thể; và, các bệnh đi kèm, bao gồm bệnh mạch vành/nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh mạch máu não, sa sút trí tuệ, bệnh phổi mãn tính, bệnh gan nhẹ, bệnh gan vừa hoặc nặng, bệnh tiểu đường có biến chứng, bệnh tiểu đường không có biến chứng, bệnh thận, ung thư, ung thư biểu mô di căn và nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người.

Để ước tính tác động của các biến không đo lường được theo thời gian, một biến “khoảng thời gian” nhị phân đã được tạo. Biến số bao gồm hai loại – nhập viện trong thời kỳ đầu và nhập viện trong thời kỳ sau, với các khoảng thời gian được xác định như trên.