Suy tim do bệnh cơ tim dãn

ThS.BS. TRẦN CÔNG DUY¹

NGUYỄN CHÂU TUẤN²

¹Giảng viên Bộ môn Nội Tổng Quát

²Bác sĩ nội trú Bộ môn Lão Khoa

Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

1. DỊCH TỄ HỌC

Bệnh cơ tim dãn nở (BCTDN) đặc trưng bởi sự dãn lớn của buồng thất và rối loạn chức năng tâm thu khi không có các tình trạng bất thường về tải hoặc bệnh mạch vành có ý nghĩa [69]. Đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu của suy tim có phân suất tống máu giảm (HFrEF) trên toàn thế giới [61]. Tiếp cận chẩn đoán BCTDN được trình bày qua lưu đồ ở hình 1. Tỉ lệ hiện mắc của BCTDN được ghi nhận ở Châu Âu và Bắc Mỹ là khoảng 36 ca trên 100.000 người, và tỉ lệ mới mắc hằng năm trong khoảng từ 5 đến 7,9 ca trên 100.000 người [17],[92]. Tỉ lệ hiện mắc của BCTDN thấp hơn rõ rệt ở Đông Á (14 ca trên 100.000 người ở Nhật Bản) [60], và có thể cao hơn ở Châu Phi và Châu Mỹ Latinh khi so sánh với Châu Âu [9], [26].

Việc xác định tỉ lệ mới mắc của suy tim do BCTDN là một thách thức vì sự khác biệt trong việc chọn lựa bệnh nhân và  nguyên nhân suy tim được báo cáo không đầy đủ trong nhiều thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu quan sát. Một nghiên cứu gần đây cho thấy ở những bệnh nhân mới khởi phát BCTDN (< 6 tháng), 32% nhập viện do suy tim và 66% có ít nhất một lần nhập viện do suy tim trước ghi được đưa vào nghiên cứu [51]. Tương tự, trong một nghiên cứu đoàn hệ với 881 bệnh nhân có BCTDN, suy tim là biểu hiện lâm sàng thường gặp với tần suất ở nữ cao hơn so với nam (64% với 54%) [39]. Khi so sánh với nam, nữ thường nhập viện với tình trạng suy tim nặng hơn được thể hiện qua tỉ lệ cao hơn theo phân độ triệu chứng NYHA III – IV (25% và 16%) và có tần suất cao hơn của block nhánh trái (LBBB) tại thời điểm chẩn đoán (43% với 23%) [39]. Trong một nghiên cứu khác, chủng tộc Da Đen có liên quan với tuổi trẻ hơn và triệu chứng suy tim nặng hơn tại thời điểm chẩn đoán so với chủng tộc Da Trắng [56]. Hơn nữa, trong một đoàn hệ với 3.078 bệnh nhân nhập viện do suy tim ở Đan Mạch và Thuỵ Điển, những người có BCTDN thường trẻ hơn khoảng 10 năm (tuổi trung bình 64 tuổi), và có triệu chứng nặng nề hơn và có phân suất tống máu thất trái thấp hơn (LVEF trung bình 24%) khi so với những bệnh nhân suy tim khác [68].

Tỉ lệ hiện mắc của BCTDN có sự dao động lớn ở những bệnh nhân suy tim. Trong thử nghiệm về suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF), BCTDN được ghi nhận khoảng 12 – 35% bệnh nhân [1], [18], [105]. Trong các nghiên cứu quan sát ở bệnh nhân suy tim, tỉ lệ hiện mắc của BCTDN trong khoảng 8% và 47%  [4], [68], [91]. Trong một nghiên cứu đoàn hệ với 156.013 bệnh nhân nhập viện do suy tim ở Hoa Kỳ, BCTDN là nguyên nhân của 31% trường hợp [84]. Những ước tính này thường là gần đúng vì chẩn đoán chính xác của BCTDN có thể thiếu ở nhiều bệnh nhân không được đánh giá chẩn đoán đầy đủ.

Suy tim tiến triển ở BCTDN chiếm > 40% bệnh nhân có hỗ trợ tuần hoàn cơ học dài hạn, một biện pháp bắc cầu để ghép tim hoặc là điều trị cuối cùng [78], [102]. BCTDN là chỉ định thường gặp nhất cho ghép tim ở cả dân số người lớn và trẻ em có suy tim tiến triển và là chỉ định thường gặp đứng hàng thứ ba cho ghép tim và phổi ở người trưởng thành [79], [103], [104]. Tỉ lệ bệnh nhân được ghép tim do BCTDN so với những nguyên nhân gây suy tim khác đã tăng trong những năm gần đây. Những người trẻ (18 – 39 tuổi) và trung niên (40 – 59 tuổi) có lần lượt 64% và 51% các trường hợp ghép tim do BCTDN [104]. Sau 60 tuổi, BCTDN là chỉ định thường gặp đứng hàng thứ hai cho ghép tim sau nguyên nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ, và chiếm 39% các trường hợp ghép tim. Sau ghép tim, bệnh nhân BCTDN nhìn chung có tiên lượng ngắn hạn và dài hạn tốt, với thời gian sống trung bình là 12,2 năm [104].

2. SINH LÝ BỆNH

Sinh lý bệnh của suy tim do BCTDN bao gồm các nguyên nhân do gen, cũng như tổn thương trực tiếp cơ tim do các tác nhân nhiễm trùng hoặc độc chất, các bất thường về nội tiết và chuyển hoá, bệnh cơ tim chu sinh và qua trung gian miễn dịch [69] (Hình 2). Các thay đổi hình thái học quan trọng trong sinh lý bệnh của suy tim trong BCTDN được tóm tắt trong hình 3.

Tiền căn gia đình có thể phát hiện trong 30 – 50% trường hợp [75] và yếu tố gen được xác định trong 40% bệnh nhân BCTDN [46], [69]. Tuy nhiên, tỉ lệ này có thể bị ước lượng thấp do sự biến thiên độ thấm của bệnh và biểu hiện lâm sàng. Cho đến hiện tại, hơn 60 gen mã hóa cho các protein sacromere, cơ xương, bao nhân, cơ tương, các kênh ion và/hoặc các phân tử gắn kết liên bào có liên quan bệnh sinh của BCTDN [45], [46]. Gen phổ biến nhất là đột biến titin liên quan bệnh sinh trong lần lượt khoảng 13% và 25% các trường hợp BCTDN không có tính gia đình và có tính gia đình [41], [77]. Hầu hết các đột biến di truyền kiểu nhiễm sắc thể trội, nhưng cũng có thể liên kết với nhiễm sắc thể X, di truyền gen lặn hoặc truyền qua mẹ (như các rối loạn ty thể). Các xét nghiệm về gen thường quy được thực hiện với tỉ lệ tương đối thấp (30 – 35%) và, cho đến nay có ít ứng dụng cho điều trị suy tim trong BCTDN. Các ngoại lệ là các đột biến gen lamin A/C và phospholamban gây nguy cơ cao loạn nhịp và đột tử do tim [93], [94], có thể làm giảm ngưỡng đặt máy khử rung chuyển nhịp [72]. Loạn dưỡng cơ Duchenne là một rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X gây ra do thiếu protein cơ tương, dystrophin, trong cơ xương và cơ tim, làm ảnh hưởng đến mối gắn kết giữa khung xương tế bào và chất nền ngoại bào dẫn đến teo cơ tiến triển, thoái hoá tế bào cơ tim và sự thay thế bởi mô xơ [29]. Xơ hoá cơ tim liên quan đến giảm chức năng tâm thu thất trái và có khuynh hướng làm tăng các biến cố bất lợi [85]. Suy tim là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở những bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne; điều trị với perindopril và eplerenone được chứng minh có khả năng làm chậm tiến trình bệnh cơ tim [21], [73].

Kích hoạt (tự) miễn dịch trong cơ tim sau nhiễm virus có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tiến triển của suy tim do BCTDN [15]. Dựa vào các nghiên cứu trên động vật nhỏ, mô hình ba pha của bệnh cơ tim do viêm đã được đề xuất. Khởi đầu, các ảnh hưởng do độc tế bào trực tiếp có thể xảy ra trong vòng vài ngày sau khi nhiễm virus (như enterovirus), dẫn đến hoại tử cơ tim và kích hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh (như các tế bào giết tự nhiên và đại thực bào) và miễn dịch mắc phải (như lympho T). Sau đó, các phản ứng (tự) miễn dịch có thể xảy ra trong pha bán cấp, kéo dài đến vài tháng. Sự tăng hoạt động của tế bào lympho T đã được miêu tả, nhắm đến cả virus và các thành phần của tế bào (protein shock nhiệt, protein ty thể, myosin tim, v.v.) bằng cơ chế bắt chước phân tử (molecular mimicry) [52]. Bên cạnh tổn thương cơ tim do viêm, tự kháng thể kháng lại chất mang ADP/ATP có thể góp phần gây rối loạn chức năng thất trái [83]. Gần đây, quá trình viêm cơ tim được đặc trưng bởi sự hiện diện của lympho T gây độc tế bào có perforin dương đã được cho thấy có thể tiên lượng sự suy giảm chức năng thất trái qua một quá trình theo dõi dài hạn [24]. Những quá trình bệnh học này có thể gây mất tế bào cơ tim đáng kể và khởi phát quá trình tái cấu trúc thất và thay thế bằng mô xơ, thậm chí dẫn đến sự hình thành BCTDN và suy tim. Vào cùng thời điểm, hệ gen virus được phát hiện trong mô tim không có BCTDN [63], điều này nhấn mạnh vai trò quan trọng của đáp ứng miễn dịch ký chủ. Tăng tính nhạy cảm trong việc hình thành BCTDN có liên kết với việc điều hoà lên gen matrix metalloproteinase-9 và procollagen type-1 trong dưỡng bào, điều này dẫn đến quá trình viêm và hoại tử cơ tim, sau đó là sự thay thế bởi mô xơ [49].

Các nguyên nhân nhiễm trùng khác của BCTDN có sự phân bố theo vùng địa lý. Các ví dụ đáng chú ý nhất bao gồm  nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) ở Châu Phi cận Sahara, và bệnh Chagas (nhiễm Trypanosoma cruzi) ở Nam Mỹ [57]. Sinh bệnh học của BCTDN và suy tim do HIV vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ, trong khi tổn thương cơ tim trong bệnh Chagas là hậu quả của việc xơ hoá lan toả do nhiễm ký sinh trùng, tổn thương vi tuần hoàn và cơ chế tự miễn [81].

BCTDN có thể xảy ra trong các bệnh hệ thống qua trung gian tự miễn (systemic
immune-mediated diseases) bao gồm các rối loạn tự viêm và tự miễn [14]. Trong các bệnh hệ thống qua trung gian tự miễn, các tự kháng thể có thể thúc đẩy quá trình viêm qua việc hình thành các phức hợp miễn dịch hoặc có thể gây ra trực tiếp tổn thương cơ tim, cũng có thể qua trung gian bởi miễn dịch tế bào lệch hướng, hậu quả là gây mất tế bào cơ tim, xơ hoá và hình thành nên BCTDN. Tính nhạy cảm về gen có thể đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của suy tim sau viêm cơ tim tự miễn, vì các bằng chứng cho thấy tự kháng thể đặc hiệu theo cơ quan có thể dự đoán được sự hình thành BCTDN ở những n gười thân không triệu chứng của bệnh nhân được chẩn đoán BCTDN [12], [13].

Sinh bệnh học của bệnh cơ tim chu sinh vẫn chưa được làm sáng tỏ nhưng một số yếu tố góp phần đã được tìm ra [8],[87]. Các stress oxy hoá quá nhiều trong tam cá nguyệt cuối của thai kỳ, có thể gây ra do các cơ chế bảo vệ không thích hợp, có thể thúc đẩy hoạt hoá cathepsin D và hình thành các đoạn prolactin gây độc trực tiếp lên tế bào cơ tim [43]. Quá trình viêm cơ tim, nhiễm virus, mất cân bằng yếu tố sinh mạch trong thai kỳ và các đáp ứng tự miễn dịch đặc trưng bởi hiệu giá kháng thể cao chống lại các protein cơ tim cũng có liên quan [33], [67], [76], [97]. Tính nhạy cảm với bệnh cơ tim chu sinh cao hơn rõ rệt ở những người mang đột biến gen sarcomere gây BCTDN, điều này hỗ trợ cho khái niệm về khuynh hướng di truyền ở một số bệnh nhân [96].

Độc tính trực tiếp trên tim kèm với sự góp phần của hoạt hoá hệ thần kinh thể dịch, thay đổi cân bằng canxi, và các stress oxy hoá có liên quan với sự tiến triển của suy tim trong bối cảnh hoá trị (như anthracyclines, trastuzumab,…), nghiện rượu mạn (bệnh cơ tim do rượu), và việc tiếp xúc với một số độc chất và thuốc nhất định  [5], [25], [28], [32], [66], [106] (Hình 2). Độc tính trên tim là một biến chứng khá thường gặp trong điều trị ung thư được biểu hiện với rối loạn chức năng thất trái và suy tim (thường là HFrEF) [106]. Những yếu tố nguy cơ cho độc tính trên tim bao gồm có tiền căn suy tim hoặc rối loạn chức năng thất trái (bao gồm có bệnh cơ tim phì đại/BCTDN), bệnh mạch vành, tăng huyết áp hoặc bệnh van tim, cũng như việc tiếp xúc trước đó với các thuốc có độc tính trên tim (như anthracyclines) hoặc xạ trị. Tuỳ thuộc vào tác nhân gây độc trên tim hoặc độ nhạy cảm của bệnh nhân, độc tính trên tim có thể xuất hiện sớm sau tiếp xúc, hoặc có thể xuất hiện rõ trên lâm sàng nhiều năm sau điều trị (BCTDN muộn), là hậu quả của tổn thương cơ tim tiến triển (như 23% bệnh nhân điều trị với anthracycline xuất hiện độc tính trên tim muộn sau khoảng thời gian theo dõi trung bình 7 năm) [88]. Việc dự đoán kết cục dài hạn ở những bệnh nhân ung thư thường bị cản trở bởi thực tế nhiều bệnh nhân điều trị với nhiều loại thuốc và xạ trị, các điều trị này đều có khả năng ảnh hưởng độc tính trên tim. Một điều quan trọng là việc đảo ngược rối loạn chức năng thất trái và phục hồi suy tim có thể xảy ra nếu ngưng kịp thời các tác nhân và điều trị suy tim thích hợp.

3. DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN VÀ KẾT CỤC

Diễn tiến tự nhiên của suy tim do BCTDN được đặc trưng qua ba con đường tách biệt bao gồm: (i) sự phục hồi cấu trúc và chức năng sau suy tim; (ii) giảm triệu chứng suy tim và cải thiện/ổn định chức năng tâm thu thất trái; và (iii) tiến triển đến suy tim nặng và ghép tim/tử vong [99]. Sự phục hồi hoàn toàn về cấu trúc và chức năng không thường gặp và có thể xảy ra nếu một biến cố cấp tính không gây mất cơ tim quá nhiều, cho phép sự bình thường hoá chức năng thất trái một khi biến cố được hồi phục. Diễn tiến lâm sàng của suy tim trong BCTDN có thể đa dạng, nhưng việc phục hồi chức năng và đảo ngược quá trình tái cấu trúc thất trái có thể đạt được, đặc biệt với việc điều trị theo hướng dẫn (guideline-directed medical therapy) [44],[101].

Các dữ liệu quan sát trước khi có các hướng dẫn điều trị suy tim cho thấy sự cải thiện về lâm sàng có ý nghĩa xảy ra ở ít hơn 20% bệnh nhân suy tim có BCTDN, trong khi 77% tử vong trong vòng 2 năm sau chẩn đoán, hầu hết là do suy bơm tiến triển [36]. Đột tử do tim và thuyên tắc hệ thống, hầu hết do rung nhĩ, chiếm phần còn lại tử vong do tim mạch [36].

Trong vòng ba thập kỉ qua, kết cục đã được cải thiện với các tiến bộ trong điều trị suy tim. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở những bệnh nhân BCTDN ở Nhật Bản được ghi nhận từ năm 1982 đến năm 1989, tỉ lệ sống còn 5 năm và 10 năm lần lượt là 61% và 35% [54]. Ở những bệnh nhân được đánh giá từ năm 1990 đến 2002, tỉ lệ sống còn 5 năm và 10 năm đã tăng, lần lượt là 81% và 65% [54]. Tiên lượng khả quan hơn được ghi nhận với điều trị nội khoa theo hướng dẫn, cho thấy tỉ lệ sống còn của bệnh nhân không ghép tại thời điểm theo dõi 1 năm, 2 năm và 4 năm lần lượt là 94%, 92% và 88% [56]. Trong cùng thời điểm, sống còn không nhập viện do suy tim lần lượt là 88%, 82% và 78% [56]. ICD, điều trị tái đồng bộ tim (CRT), cũng như hỗ trợ tuần hoàn cơ học và ghép tim trong suy tim nặng đã có những cải thiện trong kết cục, và CRT và hỗ trợ tuần hoàn cơ học có liên quan đến đảo ngược tái cấu trúc và phục hồi.

Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây (TRED-HF) với 51 bệnh nhân có BCTDN và phục hồi chức năng thất trái cho thấy việc ngưng điều trị nội khoa theo hướng dẫn cho suy tim liên quan với 40% tái phát rối loạn chức năng thất trái trong vòng 6 tháng [40]. Điều này ủng hộ mạnh cho việc tiếp tục điều trị suy tim ngay cả những bệnh nhân BCTDN đã hồi phục.