Tâm thần học Nghiện chất. CHƯƠNG 5. THUỐC AN THẦN VÀ THUỐC GÂY NGỦ

Tâm thần học nghiện chất – Hướng dẫn ôn thi Hội đồng toàn diện.
Addiction Psychiatric Medicine, A Comprehensive Board Review – First Edition. Nhà xuất bản ELSEVIER, 2023
Tác giả: Héctor Colón-Rivera, Elie G. Aoun, Leila M. Vaezazizi. Dịch và chú giải: Bs Lê Đình Sáng.
Xuất bản trực tuyến trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 5. THUỐC AN THẦN VÀ THUỐC GÂY NGỦ

Sedatives and Hypnotics
Hector Colon-Rivera
Addiction Psychiatric Medicine, Chapter 05, 47-56

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Thuốc an thần/gây ngủ (sedative/hypnotics) là một nhóm đa dạng các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) có nguy cơ gây nghiện (addictive liability) và có một phạm vi rộng các chức năng điều trị. Benzodiazepine là loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trong số các thuốc an thần/gây ngủ, và đây cũng là nhóm thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trong tất cả các loại thuốc hướng thần kinh. Tại bất kỳ thời điểm nào, có khoảng 5% tổng số người trưởng thành ở Hoa Kỳ đã được kê đơn benzodiazepine.

CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ SINH HỌC THẦN KINH

Dược Lực Học

Mục tiêu thụ thể nguyên phát đối với tất cả các loại thuốc an thần/gây ngủ là thụ thể axit γ-aminobutyric (GABA). Dưới đây chúng tôi xem xét các đặc điểm chính về chức năng của thụ thể GABA có liên quan để hiểu được các tác động sinh học của các loại thuốc an thần/gây ngủ khác nhau.

Hai thụ thể GABA nguyên phát là GABA-A và GABA-B. Thụ thể GABA-A là một kênh ion mở bằng phối tử (ligand-gated ion channel), hướng ion (ionotropic), bao gồm năm tiểu đơn vị được sắp xếp xung quanh một lỗ trung tâm. Năm tiểu đơn vị được phân loại thành alpha (1-6), beta (1-3), gamma (1-3), delta và epsilon. Cấu trúc thụ thể GABA-A thường gặp nhất có hai tiểu đơn vị alpha, hai beta và một gamma. Khi GABA liên kết với thụ thể, sẽ xảy ra một sự thay đổi cấu trúc dẫn đến dòng ion clorua đi vào trong và gây ra hiện tượng tăng phân cực của màng tế bào.

Sáu dạng đồng phân khác nhau của tiểu đơn vị alpha thuộc thụ thể GABA-A có thể được biểu hiện làm trung gian cho các tác động sinh học khác nhau:

• Tiểu đơn vị alpha-1 làm trung gian cho các tác dụng gây ngủ/gây quên.
• Các tiểu đơn vị từ alpha-2 đến alpha-3 làm trung gian cho các tác dụng giải lo âu/giãn cơ.
• Các tiểu đơn vị từ alpha-1 đến alpha-3 làm trung gian cho hoạt tính chống co giật.
• Tiểu đơn vị alpha-5 làm trung gian cho các tác động của benzodiazepine.
• Tiểu đơn vị alpha-4 và alpha-6 không nhạy cảm với benzodiazepine.

Trái ngược với thụ thể GABA-A, thụ thể GABA-B là thụ thể hướng chuyển hóa (metabotropic), và thụ thể này tách biệt với kênh ion. Sự liên kết của GABA dẫn đến việc kích hoạt các protein G truyền tin thứ hai và mở các kênh ion.

Cơ chế nguyên phát của tất cả các thuốc an thần/gây ngủ là thông qua các hoạt động trên hệ GABAergic của chúng; việc biết được các thuốc này liên kết với những tiểu đơn vị nào có thể giúp dự đoán được tác dụng của chúng.

• Benzodiazepine: Liên kết với các thụ thể GABA-A tại mặt phân cách giữa các tiểu đơn vị alpha và gamma-2 với ái lực gần như tương đương đối với các tiểu đơn vị alpha-1 đến alpha-3 và alpha-5, đồng thời làm tăng tần suất mở kênh; chúng là các chất đồng vận gián tiếp và chất điều biến dị lập thể dương tính (positive allosteric modulators).
• Barbiturate: Liên kết với các thụ thể GABA-A tại mặt phân cách của các tiểu đơn vị ở những vị trí khác biệt so với benzodiazepine và làm tăng thời gian mở kênh; chúng là các chất đồng vận gián tiếp và chất điều biến dị lập thể dương tính. Không giống như benzodiazepine, barbiturate cũng chẹn các thụ thể glutamatergic kainate isoxazolepropionic acid (AMPA).
• Ethanol: Liên kết với các thụ thể GABA-A; ethanol cũng là một chất điều biến dị lập thể dương tính tương tự như benzodiazepine và barbiturate; mục tiêu phân tử chính xác trên các thụ thể GABA-A vẫn chưa được biết rõ hoàn toàn.
• Thuốc nhóm Z (Z-drugs), hay còn gọi là nonbenzodiazepine (ví dụ: zaleplon, zolpidem, eszopiclone, zopiclone): Liên kết với GABA-A tại cùng vị trí với benzodiazepine. Thuốc nhóm Z có tác dụng lớn nhất tại các tiểu đơn vị alpha-1 và hoạt tính yếu hơn tại các tiểu đơn vị alpha-2 và alpha-3, dẫn đến tác dụng gây ngủ mạnh mẽ và tác dụng giải lo âu kém hơn.
• Gamma-hydroxy-butyrate (GHB): Chất đồng vận thụ thể GABA-B được sử dụng cho chứng ngủ rũ (narcolepsy).
• Baclofen: Chất đồng vận thụ thể GABA-B được sử dụng cho chứng co cứng cơ.

Dược Động Học

Các tác động dược động học của các loại thuốc an thần/gây ngủ khác nhau có thể giúp dự đoán được hiệu quả, thời gian tác dụng, và sự khác biệt về nguy cơ gây nghiện của chúng. Nhìn chung, các thuốc có khởi phát tác dụng nhanh hơn được coi là có khả năng gây nghiện cao hơn.

Khởi phát và Thời gian Tác dụng

Cấu trúc của các thuốc an thần/gây ngủ nguyên mẫu được thể hiện trong Hình 5.1. Để dự đoán hoạt động của các benzodiazepine, bạn nên biết về độ mạnh tương đối (relative potency), tính ưa mỡ (lipophilicity) và thời gian bán thải (elimination half-life).