Thionamide: Tác dụng phụ, độc tính và cách xử lý

Các hợp chất thionamide được tìm thấy vào năm 1943 có tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp. Chúng được vận chuyển tích cực vào tuyến giáp, nơi chúng ức chế cả quá trình biến iốt thành tyrosine trong thyroglobulin và sự kết hợp của iodotyrosine (hình 1) [1]. Tác dụng phụ của thionamide bao gồm các tác dụng phụ phổ biến, nhẹ (ví dụ như phát ban) và các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, chẳng hạn như mất bạch cầu hạt và nhiễm độc gan. Tác dụng phụ của propylthiouracil (PTU) và methimazole và cách xử lý chúng sẽ được xem xét ở đây. 

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Propylthiouracil (PTU) và methimazole là những loại thuốc thionamide có sẵn ở Hoa Kỳ. Carbimazole là lựa chọn thứ ba có sẵn ở nhiều quốc gia, nhưng không có ở Bắc Mỹ. Methimazole và carbimazole có thể thay thế cho nhau vì carbimazole được chuyển hóa hoàn toàn thành methimazole. Liều carbimazole cần thiết để tạo ra liều methimazole tương đương cao hơn khoảng 40%.

PTU, nhưng không phải methimazole , ức chế 5′-monodeiodinase chuyển thyroxine (T4) thành triiodothyronine (T3) trong mô ngoại tuyến. Tuy nhiên, methimazole có một số ưu điểm dược động học quan trọng so với PTU:

●Thời gian bán hủy trong huyết thanh của methimazole là 4 đến 6 giờ, trong khi đó của PTU là 75 phút.

●Nồng độ methimazole trong tuyến giáp, có thể đạt tỷ lệ tuyến giáp và huyết thanh là 100:1, duy trì ở mức cao tới 20 giờ, lâu hơn đáng kể so với PTU.

●Các xét nghiệm phóng điện perchlorate, là thước đo ức chế tổ chức iốt, chứng minh tính ưu việt của methimazole so với PTU. Trong một nghiên cứu, perchlorate thải ra 37% chất đánh dấu iod phóng xạ 24 giờ sau khi dùng một liều methimazole 15 mg duy nhất so với chỉ 8,6% sau khi dùng liều PTU 300 mg [2].

TÁC DỤNG PHỤ THƯỜNG GẶP, NHẸ
Cả methimazole và propylthiouracil (PTU) đều có thể gây ngứa, phát ban, nổi mề đay, đau khớp, viêm khớp, sốt, cảm giác vị giác bất thường, buồn nôn hoặc nôn ở tối đa 13% bệnh nhân [3]. Trong một thử nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân ngừng thuốc kháng giáp do phản ứng bất lợi lần lượt là 17, 29 và 34% đối với 15 hoặc 30 mg methimazole hoặc PTU [4].

Phản ứng da nhẹ có thể được điều trị bằng liệu pháp kháng histamine mà không cần ngừng methimazole hoặc PTU [5], với lưu ý rằng một số phản ứng da do PTU có thể là dấu hiệu của viêm mạch. Nếu một loại thuốc không được dung nạp, có thể thay thế loại thuốc kia, nhưng có tới 50% bệnh nhân bị mẫn cảm chéo. Đối với những bệnh nhân có phản ứng dị ứng nghiêm trọng, không nên kê đơn thuốc thay thế và bệnh nhân nên được điều trị bằng iod phóng xạ hoặc phẫu thuật.

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa phụ thuộc vào liều dùng. Vì vậy, chúng tôi ưu tiên sử dụng chia liều ở những bệnh nhân dùng methimazole liều cao hơn (20 mg) và sau đó chuyển sang dùng liều duy nhất hàng ngày nếu dung nạp và giảm liều. 

TÁC DỤNG PHỤ HIẾM NHƯNG NGHIÊM TRỌNG

Khả năng gây quái thai – Thionamide có liên quan đến tác dụng gây quái thai có thể xảy ra, nhưng tác dụng gây quái thai nghiêm trọng hơn với methimazole và carbimazole so với propylthiouracil (PTU). 

Mất bạch cầu hạt – Mất bạch cầu hạt là một biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của liệu pháp thionamide với tỷ lệ phổ biến là 0,1 đến 0,5%. Nguy cơ mất bạch cầu hạt của thionamide cao hơn so với 20 nhóm thuốc khác liên quan đến biến chứng hiếm gặp này [6]. Nếu bệnh nhân bị mất bạch cầu hạt khi dùng PTU hoặc methimazole , việc sử dụng thuốc khác sẽ bị chống chỉ định do nguy cơ phản ứng chéo.

Mất bạch cầu hạt thường xảy ra trong vòng hai đến ba tháng đầu điều trị [7-10]. Trong một nghiên cứu từ Nhật Bản, thời gian trung bình để bắt đầu mất bạch cầu hạt là 69 ngày (từ 11 đến 233 ngày) [8].

Nguy cơ mất bạch cầu hạt do methimazole (nhưng không phải PTU) dường như liên quan đến liều lượng. So với methimazole liều thấp, PTU (bất kỳ liều nào) dường như có nhiều khả năng gây mất bạch cầu hạt hơn [10]. Trong một nghiên cứu, mất bạch cầu hạt thường gặp hơn ở những bệnh nhân lớn tuổi dùng methimazole với liều cao hơn 40 mg/ngày [11], trong khi ở hai nghiên cứu khác, mất bạch cầu hạt phổ biến hơn với liều > 20 mg mỗi ngày so với 5 đến 15 mg mỗi ngày [6, 12], và trong nghiên cứu thứ ba, không có trường hợp nào được ghi nhận với liều methimazole dưới 30 mg và tỷ lệ mất bạch cầu hạt với PTU không phụ thuộc vào liều lượng [11]. Tuy nhiên, một nghiên cứu của Nhật Bản cho thấy sự phát triển tình trạng mất bạch cầu hạt do methimazole không phụ thuộc vào liều lượng, độ tuổi, thời gian điều trị hoặc lần tiếp xúc thứ hai với thionamide [13].

Tại Vương quốc Anh, các báo cáo về tình trạng mất bạch cầu hạt phổ biến hơn với PTU so với carbimazole [14]. Hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng ba tháng sau khi bắt đầu điều trị.

●Đánh giá bạch cầu (WBC) – Điều quan trọng là phải lấy số lượng tế bào máu toàn bộ (CBC) trước khi bắt đầu dùng thionamide vì 10% bệnh nhân cường giáp Graves bị giảm bạch cầu trung tính (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối trung bình [ANC] 1,4±0,3 x 10 9 /L, được giải quyết bằng cách xử lý bằng thionamide [15].

Chúng tôi khuyên bệnh nhân dùng thionamide nên kiểm tra số lượng bạch cầu ngay lập tức với sự khác biệt ở dấu hiệu sớm nhất của sốt, đau họng hoặc nhiễm trùng khác và ngừng dùng thuốc cho đến khi có kết quả.

Có tranh cãi về giá trị của việc theo dõi số lượng WBC. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng ở Hoa Kỳ không thực hiện theo dõi định kỳ và hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) không khuyến nghị theo dõi [5]. Tuy nhiên, một nghiên cứu từ Nhật Bản có thể xác định 78% trường hợp giảm bạch cầu hạt trước khi tiến triển mất bạch cầu hạt hoặc xuất hiện các triệu chứng bằng cách kiểm tra công thức máu hai tuần một lần trong hai tháng đầu điều trị [16]. 

●Tiên lượng – Quá trình phục hồi sau mất bạch cầu hạt thường mất vài ngày nhưng có thể kéo dài, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do nhiễm trùng nghiêm trọng có thể xảy ra. Trong cơ quan đăng ký của Nhật Bản, 30 trong số 754 trường hợp (4%) đã tử vong [9]. Yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) đã được sử dụng như liệu pháp bổ trợ trong những trường hợp nặng [17], nhưng hiệu quả của nó đã bị nghi ngờ trong một thử nghiệm cũ, ngẫu nhiên, có triển vọng, có kiểm soát trên 24 bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính do thionamide gây ra dưới 500/microL, cho thấy không có sự khác biệt về thời gian phục hồi bạch cầu trung tính giữa những người nhận G-CSF so với những người không dùng [18]. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã bị chỉ trích vì cỡ mẫu nhỏ (n = 24) và việc sử dụng G-CSF có thể không đủ liều (100 đến 250 mcg/ngày). Các nghiên cứu không ngẫu nhiên sau đó đã ghi nhận tính hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tạo máu trong việc giảm thời gian bình thường hóa WBC và thời gian nằm viện [19]. Tuy nhiên, không có bằng chứng chắc chắn rằng liệu pháp này tác động đến tỷ lệ tử vong do mất bạch cầu hạt do thuốc kháng giáp gây ra [20]. Liệu pháp glucocorticoid không có hiệu quả. 

Nhiễm độc gan – Nhiễm độc gan là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp thionamide. Tuy nhiên, PTU có thể gây hoại tử gan tối cấp [21,22]. Trong 20 năm qua, 22 trường hợp nhiễm độc gan nghiêm trọng ở người lớn ở Hoa Kỳ đã khiến 9 trường hợp tử vong và 5 ca phải ghép gan. Trong cùng thời gian đó, 12 trẻ em bị suy gan, khiến 3 trẻ tử vong và 6 trẻ phải ghép gan. Người ta ước tính rằng biến chứng này xảy ra ở 1 trên 10.000 người lớn dùng PTU, nguy cơ thậm chí còn cao hơn ở trẻ em (1 vào năm 2000) [21,23,24]. Nhiễm độc gan liên quan đến PTU thường xảy ra trong vòng 90 ngày kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc (mặc dù các trường hợp xảy ra tới một năm đã được báo cáo) và không liên quan đến liều lượng. Bằng chứng tích lũy về nhiễm độc gan liên quan đến PTU, đặc biệt ở trẻ em [23], đã dẫn đến những thay đổi trong khuyến nghị về việc sử dụng thionamide. Tại cuộc họp chung năm 2009 của ATA và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), người ta đã khuyến cáo rằng PTU không được kê đơn làm thuốc hàng đầu ở trẻ em hoặc người lớn [21,24]. PTU bị “đóng khung cảnh báo” vì nguy cơ suy gan.