Thống kê Sinh học Cơ bản và Lâm sàng, Ấn bản thứ 5. Chương 9: Phân tích các Câu hỏi Nghiên cứu về Sự sống còn

Thống kê Sinh học Cơ bản và Lâm sàng, Ấn bản thứ 5 – Basic & Clinical Biostatistics, 5e
Tác giả: Susan White – Nhà xuất bản McGraw-Hill Medical – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

Chương 9: Phân tích các Câu hỏi Nghiên cứu về Sự sống còn

Analyzing Research Questions About Survival

NHỮNG KHÁI NIỆM CHÍNH

VẤN ĐỀ MỞ ĐẦU

Ung thư đại trực tràng di căn có thể được điều trị bằng regorafenib đơn độc hoặc regorafenib kết hợp với hóa trị. Lin và cộng sự (2018) đã nghiên cứu các đường cong sống còn của bệnh nhân theo mỗi phương pháp điều trị. Họ đã phân tích dữ liệu từ 61 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu: 34 người dùng regorafenib kết hợp với hóa trị và 27 người chỉ dùng regorafenib đơn độc.

MỤC ĐÍCH CỦA CHƯƠNG

Nhiều nghiên cứu trong y học được thiết kế để xác định xem một loại thuốc mới, một phương pháp điều trị mới, hoặc một quy trình mới có hoạt động tốt hơn so với phương pháp hiện đang được sử dụng hay không. Mặc dù các thước đo về hiệu quả ngắn hạn được quan tâm trong nỗ lực cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hiệu quả hơn, các kết cục dài hạn, bao gồm tỷ lệ tử vong và các bệnh tật chính, cũng rất quan trọng. Thông thường, các nghiên cứu tập trung vào việc so sánh thời gian sống còn của hai hoặc nhiều nhóm bệnh nhân.

Các phương pháp phân tích dữ liệu đã được thảo luận trong các chương trước không phù hợp để đo lường thời gian sống còn vì hai lý do.

1. Thứ nhất, các nhà điều tra thường phải phân tích dữ liệu trước khi tất cả bệnh nhân qua đời; nếu không, có thể mất nhiều năm trước khi họ biết được phương pháp điều trị nào tốt hơn. Khi phân tích sự sống còn được thực hiện trong khi một số bệnh nhân trong nghiên cứu vẫn còn sống, các quan sát trên những bệnh nhân này được gọi là quan sát bị kiểm duyệt (censored observations), vì chúng ta không biết những bệnh nhân này sẽ sống được bao lâu nữa. Hình 9-1 minh họa một tình huống trong đó các quan sát trên bệnh nhân B và E bị kiểm duyệt.

Hình 9-1. Ví dụ về các quan sát bị kiểm duyệt (X có nghĩa là bệnh nhân đã qua đời).

2. Lý do thứ hai cần các phương pháp đặc biệt để phân tích dữ liệu sống còn là bệnh nhân thường không bắt đầu điều trị hoặc tham gia nghiên cứu cùng một lúc, như trong Hình 9-1. Khi thời điểm tham gia của bệnh nhân không đồng thời và một số bệnh nhân vẫn còn trong nghiên cứu khi phân tích được thực hiện, dữ liệu được gọi là bị kiểm duyệt lũy tiến (progressively censored). Hình 9-2 cho thấy kết quả của một nghiên cứu với các quan sát bị kiểm duyệt lũy tiến. Nghiên cứu bắt đầu tại thời điểm 0 tháng với bệnh nhân A; sau đó, bệnh nhân B tham gia nghiên cứu tại thời điểm 7 tháng; bệnh nhân C tham gia tại thời điểm 8 tháng; và cứ thế tiếp tục. Bệnh nhân B và E vẫn còn sống tại thời điểm dữ liệu được phân tích là 40 tháng.

Hình 9-2. Ví dụ về các quan sát bị kiểm duyệt lũy tiến (X có nghĩa là bệnh nhân đã qua đời).

Phân tích thời gian sống còn đôi khi được gọi là phân tích tính toán bảo hiểm (actuarial), hoặc bảng sống (life table). Về mặt lịch sử, nhà thiên văn học Edmund Halley (nổi tiếng với Sao chổi Halley) đã lần đầu tiên sử dụng bảng sống vào thế kỷ XVII để mô tả thời gian sống còn của cư dân một thị trấn. Kể từ đó, các phương pháp này đã được sử dụng theo nhiều cách khác nhau. Các công ty bảo hiểm nhân thọ sử dụng chúng để xác định tuổi thọ dự kiến của các cá nhân, và thông tin này sau đó được sử dụng để thiết lập các biểu phí bảo hiểm. Các công ty bảo hiểm thường sử dụng dữ liệu cắt ngang về thời gian sống dự kiến của những người ở các nhóm tuổi khác nhau để xây dựng một bảng sống hiện tại. Tuy nhiên, trong y học, hầu hết các nghiên cứu về sự sống còn sử dụng bảng sống đoàn hệ (cohort life tables), trong đó cùng một nhóm đối tượng được theo dõi trong một khoảng thời gian nhất định. Dữ liệu cho các bảng sống có thể đến từ các nghiên cứu đoàn hệ (tiến cứu hoặc hồi cứu) hoặc từ các thử nghiệm lâm sàng; đặc điểm chính là cùng một nhóm đối tượng được theo dõi trong một khoảng thời gian đã định.

Trong chương này, chúng ta sẽ xem xét hai phương pháp để xác định đường cong sống còn. Thực ra, mô tả chúng là các phương pháp để kiểm tra các đường cong với dữ liệu bị kiểm duyệt sẽ chính xác hơn, bởi vì nhiều khi kết cục không phải là sự sống còn.

TẠI SAO CẦN CÓ CÁC PHƯƠNG PHÁP CHUYÊN BIỆT ĐỂ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU SỐNG CÒN

Trước khi minh họa các phương pháp phân tích dữ liệu sống còn, chúng ta hãy xem xét ngắn gọn tại sao một số phương pháp trực quan lại không hữu ích hoặc không phù hợp. Để minh họa những điểm này, chúng tôi đã chọn một mẫu gồm 28 bệnh nhân đang được điều trị ung thư ruột kết di căn: 14 bệnh nhân dùng regorafenib đơn độc (R) và 14 bệnh nhân dùng regorafenib kết hợp với hóa trị (Bảng 9-1).

Bảng 9-1. Báo cáo dữ liệu trên một mẫu 28 bệnh nhân.

Colton (1974, trang 238-241) đưa ra một trình bày sáng tạo về một số phương pháp đơn giản để phân tích dữ liệu sống còn; các lập luận được trình bày trong phần này được mô phỏng theo thảo luận của ông. Một số phương pháp thoạt nhìn có vẻ phù hợp để phân tích dữ liệu sống còn, nhưng khi xem xét kỹ hơn lại thấy chúng không chính xác.

Giả sử có người đề nghị tính toán thời gian sống trung bình của bệnh nhân ung thư ruột kết di căn. Sử dụng dữ liệu của 28 bệnh nhân trong Bảng 9-1, thời gian sống trung bình của bệnh nhân điều trị kết hợp regorafenib là 13,70 tháng, và của bệnh nhân chỉ dùng regorafenib là 9,70 tháng. Vấn đề là thời gian sống trung bình phụ thuộc vào thời điểm dữ liệu được phân tích; nó sẽ thay đổi theo từng tháng trôi qua cho đến khi tất cả các đối tượng đã qua đời. Do đó, các ước tính thời gian sống trung bình được tính theo cách này chỉ hữu ích khi tất cả các đối tượng đã qua đời hoặc biến cố đang được phân tích đã xảy ra. Tuy nhiên, hầu hết các nhà điều tra đều muốn phân tích dữ liệu của họ trước thời điểm đó.

Ước tính thời gian sống trung vị cũng có thể thực hiện, và nó có thể được tính sau khi chỉ một nửa số đối tượng đã qua đời. Tuy nhiên, một lần nữa, các nhà điều tra thường muốn đánh giá kết quả trước thời điểm đó.

Một khái niệm đôi khi được sử dụng trong dịch tễ học là số ca tử vong trên mỗi 100 người-năm (person-years) quan sát. Để minh họa, chúng ta sử dụng các quan sát trong Bảng 9-1 để xác định số người-tháng sống còn. Bất kể bệnh nhân còn sống hay đã chết vào cuối nghiên cứu, họ đều đóng góp vào việc tính toán trong khoảng thời gian họ đã tham gia nghiên cứu. Do đó, bệnh nhân 1 đóng góp 10,28 tháng, bệnh nhân 2 tham gia nghiên cứu trong 5,55 tháng, và cứ thế tiếp tục. Tổng số tháng bệnh nhân đã được quan sát là 327,65 tháng; chuyển đổi sang năm bằng cách chia cho 12 cho ra 27,3 người-năm.

Một vấn đề với việc sử dụng người-năm quan sát là cùng một con số có thể thu được bằng cách quan sát 1.000 bệnh nhân trong 1 năm hoặc bằng cách quan sát 100 bệnh nhân trong 10 năm. Mặc dù số lượng đối tượng có liên quan đến việc tính toán người-năm, nó không xuất hiện rõ ràng như một phần của kết quả; và không có phương pháp thống kê nào để so sánh những con số này. Một vấn đề khác là giả định cố hữu rằng nguy cơ của một biến cố, chẳng hạn như tử vong hoặc thải ghép, trong bất kỳ đơn vị thời gian nào là không đổi trong suốt nghiên cứu (mặc dù một số phương pháp sống còn khác cũng đưa ra giả định này).