Thuốc ức chế SGLT2: Trụ cột mới trong phác đồ điều trị suy tim

Nguyễn Thanh Hiền, Trần Nguyễn Thu Thủy*

*Khoa tim mạch can thiệp, BV Nhân dân 115

Nhóm thuốc SGLT2 ban đầu được dự định là một phương pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh ĐTĐ2, nhưng đến thời điểm hiện tại nhóm thuốc này đã trở thành một trụ cột không ngờ của phác đồ điều trị suy tim. Trong vài năm gần đây, lĩnh vực Y khoa đã chứng kiến sự gia tăng chóng mặt của nhóm thuốc này, bắt đầu với kết quả tình cờ của các thử nghiệm đánh giá mức độ an toàn của liệu pháp điều trị tăng cường đường huyết ở những BN tim mạch và đỉnh điểm là việc chứng minh giảm tỷ lệ nhập viện vì suy tim và tim mạch, và giảm tỷ lệ tử vong trong quần thể suy tim chuyên biệt. Lợi ích trên điều trị suy tim tim của SGLT2i không phụ thuộc vào tình trạng đường huyết của BN, nhưng các cơ chế bảo vệ tim mạch nổi bật vẫn là một chủ đề của các cuộc tranh luận và nghiên cứu khoa học đang diễn ra. Các bác sĩ tim mạch cũng như các bác sĩ lâm sàng khác nên làm quen với các chỉ định, lợi ích của nhóm thuốc này và việc cân nhắc sử dụng thuốc trên lâm sàng. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ thảo luận về những lợi ích của SGLT2i trong điều trị suy tim rút ra từ các kết quả thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn, đến các cơ chế tác dụng tiềm tàng của nhóm thuốc này, và ứng dụng điều trị hiện nay (1).

1. CƠ CHẾ SINH LÝ CỦA SGLT

Màng tế bào được cấu tạo phần lớn từ phospholipid và không cho phép thấm qua các phân tử lớn, phân cực như glucose. Do đó, vận chuyển glucose qua màng tế bào cần có các protein vận chuyển màng chuyên biệt. Có hai loại chất vận chuyển glucose ở màng tế bào người: chất vận chuyển có điều kiện (GLUT), và chất vận chuyển tích cực (SGLT). Vận chuyển glucose qua SGLT xảy ra bằng cách vận chuyển tích cực, quá trình bao gồm hấp thụ glucose dựa vào chênh lệch (gradien) nồng độ của nó bằng cách sử dụng năng lượng được cung cấp bởi gradien natri qua màng, được duy trì bởi Na + / K + ATPase. Có 12 thành viên của họ SGLT ở người, với hai thành viên tham gia vào quá trình hấp thụ glucose ở thận. SGLT đầu tiên được phát hiện, được chỉ định là SGLT-1, được nhân bản từ các tế bào ruột của người vào năm 1987 và sau đó được phát hiện trong một số mô khác bao gồm thận, tim, khí quản và tuyến tiền liệt. SGLT-2, hầu như chỉ được tìm thấy trong thận, được đặc trưng hóa vài năm sau đó. SGLT-2 là chất vận chuyển dung lượng cao có ái lực thấp nằm trong biểu mô của đoạn 1 của ống lượn gần và chịu trách nhiệm cho khoảng 90% tái hấp thu glucose đã lọc. Khoảng 10% tải lượng lọc còn lại được tái hấp thu bởi SGLT-1, một chất vận chuyển có ái lực cao-năng suất thấp nằm ở đoạn 2 của ống lượn gần và đoạn 3 của ống thẳng gần. Tuy nhiên, nếu phong tỏa hoàn toàn dược lực học của SGLT-2 sẽ chỉ dẫn đến bài tiết từ 50-60% glucose đã lọc do sự điều tiết ngược dòng của SGLT-1.

Sự vận chuyển Glucose từ dịch lọc cầu thận qua tế bào biểu mô ống thận và vào máu được minh hoạ trong hình 1. Một khi có sự vận chuyển tích cực nhờ vào SGLT2 dẫn đến glucose hấp thu qua màng vào tế bào biểu mô, glucose sau đó được vận chuyển đến các tiểu mao mạch cầu thận nhờ vào chất vận chuyển glucose mặt dưới bên tế bào biểu mô ống thận – GLUT1, cùng có trong tế bào có SGLT1; và GLUT2, có trong tế bào có SGLT2 (2,3).

Hình 1: Tái hấp thu glucose ở thận.Phần lớn (>90%) glucose được tái hấp thu nhờ chất đồng vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2) trong đoạn 1 của ống lượn gần (OLG) trong khi phần còn lại (<10%) được tái hấp thu ở đoạn 2 của OLG và đoạn 3 của ống thẳng gần (OTG). Một khi sự vận chuyển tích cực qua SGLT dẫn đến sự hấp thu glucose qua màng đỉ vào tế bào biểu mô, sau đó quá trình vận chuyển glucose đến tiểu mao mạch cầu thận xảy ra thông qua các chất vận chuyển glucose được tạo thuận lợi nhờ GLUT1, xảy ra cùng trong tế bào có SGLT1; và GLUT2, trong tế bào có SGLT2 (3).

2. LỢI ÍCH TRÊN SUY TIM ĐƯỢC THẤY TRONG CÁC thử nghiệm TIM MẠCH

thử nghiệm SGLT2i trên kết quả tim mạch đầu tiên là Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, kết cục tim mạch và tử vong trên bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2) vào năm 2015, thu nhận 7020 BN mắc ĐTĐ típ 2 và có bệnh tim mạch. Mặc dù mục tiêu chính là chỉ khảo sát độ an toàn của Empagliflozin đối với tim mạch, thử nghiệm đã bất ngờ chứng minh được giảm 14% biến cố tim mạch chính (MACE: tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quị), giảm 38% tỷ lệ tử vong do tim mạch, giảm 32% tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 32% nhập viện vì suy tim. Có được kết quả đáng chú ý này, các nhà Nghiên cứu đã tiến hành đánh giá sau khi ghi nhận Empagliflozin làm giảm các biến cố tim mạch một cách đáng kể bất kể BN từng được chẩn đoán lâm sàng suy tim (bao gồm suy tim PSTM bảo tồn hay giảm), BN có nguy cơ suy tim, hoặc BN có yếu tố nguy cơ tim mạch (4,5).

Kết quả này được tiếp nối với Nghiên cứu CANVAS (Nghiên cứu đánh giá tim mạch trên thuốc Canagliflozin) tiến hành vào năm 2017, thu nhận 10.142 BN mắc ĐTĐ típ 2 có các yếu tố nguy cơ hoặc có bệnh tim mạch đã biết. Tương tự như EMPA-REG OUTCOME, Nghiên cứu CANVAS cho thấy giảm 14% MACE. Lợi ích tim mạch được ghi nhân trên khoảng 14% BN có tiền sử suy tim với PSTM giảm hoặc bảo tồn. Hơn nữa, trong số những BN có tiền sử suy tim, Nghiên cứu cũng cho thấy có giảm tử vong do tim mạch và giảm nhập viện do suy tim (6).

Một Nghiên cứu khác được công bố vào năm 2019, DECLARE – TIMI 58 (ảnh hưởng của Dapagliflozin đối với các biến cố tim mạch– tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim) thu nhận 17.160 BN có ĐTĐ típ 2 và có yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, nhưng kết quả cho thấy không giảm biến cố tim mạch chính, có thể do phần lớn BN trong Nghiên cứu không mắc bệnh tim mạch.

Tuy nhiên, một phân tích hậu kỳ đánh giá BN theo tình trạng suy tim ban đầu cho thấy Dapagliflozin làm giảm nhập viện do suy tim dù cho BN có suy tim PSTM giảm, và giảm tử vong do tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân trên những BN suy tim PSTM giảm (7,8).

Một phân tích tổng hợp trên cả 3 Nghiên cứu trên về tác dụng của SGLT2 trên tim mạch cho thấy SGLT2i làm giảm nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim lên đến 23% và mức giảm này không phụ thuộc vào tiền sử suy tim trước đó (Bảng 1). Một Nghiên cứu tương tự cũng cho thấy sự giảm đáng kể nhập viện do suy tim ở những BN có chức năng thận xấu. Ghi nhận này hứa hẹn những kết quả khả quan về kết cục suy tim trên các Nghiên cứu về nhóm SGLT2i ở quần thể BN suy tim mà chúng ta cần thiết phải Nghiên cứu sâu hơn (9).

3. SGLT2i VÀ CÁC thử nghiệm DÀNH RIÊNG CHO SUY TIM

Suy tim phân suất tống máu (PSTM) giảm

thử nghiệm SGLT2i lớn đầu tiên được thiết kế đặc biệt nhằm đánh giá những BN suy tim PSTM giảm là DAPA-HF (Dapagliflozin và phòng ngừa các kết cục có hại trong suy tim), thử nghiệm này thu nhận tổng cộng 4744 BN suy tim có triệu chứng NYHA II – IV và PSTM ≤ 40% (bảng 2). Nghiên cứu này cho thấy giảm 26% kết cục tử vong cộng dồn do tim mạch, số lần nhập viện do suy tim và số lần khám cấp cứu vì suy tim. Điều quan trọng thu được từ Nghiên cứu này cho thấy lợi ích trên tim mạch không phụ thuộc vào tình trạng ĐTĐ2, trong đó dân số Nghiên cứu ĐTĐ2 chỉ chiếm 42%. Ngoài ra, các phân tích hậu kiểm cũng cho thấy lợi ích nhất quán của Dapagliflozin bất kể việc điều trị cơ bản có hay không sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosteron, hoặc valsartan/sacubitril. Các phân tích này chứng minh Dapagliflozin làm giảm tổng số lần nhập viện do suy tim (lần đầu và tái phát) và việc tăng cường điều trị suy tim cho BN ngoại trú. Kết quả của DAPA-HF đã đưa đến một chỉ định mới của FDA vào tháng 5/2020 đối với Dapagliflozin để giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở BN suy tim PSTM giảm (NYHA II – IV) (10,11).

Nghiên cứu tiếp theo sau đó là thử nghiệm EMPEROR-REDUCED (thử nghiệm Empagliflozin trên bệnh nhân suy tim mạn tính có giảm PSTM), thu nhận 3730 BN suy tim có triệu chứng NYHA II-IV và PSTM ≤ 40%. Empagliflozin đã được chứng minh làm giảm 25% tử vong cộng dồn do tim mạch và nhập viện do suy tim, mặc dù không cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê riêng lẻ với biến cố tử vong do tim mạch. Tương tự DAPA-HF, kết quả từ thử nghiệm EMPEROR-REDUCED không phụ thuộc vào tình trạng ĐTĐ2 của nhóm nghiên cứu. Những BN trong Nghiên cứu được điều trị theo khuyến cáo và không ghi nhận bất cứ tương tác thuốc nào khi sử dụng cùng với kháng Aldosteron. Empagliflozin cũng đã được chứng minh có cải thiện sớm và kéo dài chất lượng cuộc sống khi khảo sát bảng câu hỏi KCCQCSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires-Clinical Summary Score), cũng như giảm tổng các biến cố suy tim trên BN nội và ngoại trú. Tương tự Dapagiflozin, FDA đã chấp thuận cho chỉ định của Empagliflozin trong định điều trị BN suy tim PSTM giảm (12-14).

Một Nghiên cứu khác đã công bố kết quả là Nghiên cứu SOLOIST-WHF (Ảnh hưởng của Sotagliflozin đối với các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có suy tim) nhằm kiểm tra hiệu quả của Sotagliflozin trên BN ĐTĐ2 và suy tim PSTM giảm hoặc bảo tồn đã ổn định sau khi nhập viện điều trị suy tim gần đây (15). Mặc dù thử nghiệm này phải kết thúc sớm do thiếu hụt kinh phí trong hoàn cảnh dịch COVID-19, Nghiên cứu đã thu nhận 1222 BN (trong đó 79% dân số có PSTM < 50%) và đã chứng minh làm giảm 29% biến cố tử vong cộng dồn do tim mạch, số lần nhập viện và cần khám sớm vì suy tim, kết quả này có ý nghĩa thống kê đến 28 ngày theo dõi. Hơn nữa, những dữ liệu tổng hợp từ SOLOIST-WHF và SCORED (thử nghiệm ảnh hưởng của Sotagliflozin đối với các biến cố tim mạch và thận ở BN ĐTĐ típ 2 và BN suy thận trung bình có yếu tố nguy cơ tim mạch) đã được chứng minh giảm 27% tổng tử vong do tim mạch, số lần nhập viện và khám sớm vì suy tim, mối liên quan có ý nghĩa thống kê bất kể PSTM giảm hay bảo tồn (16). Một phân tích khác tập trung vào kết quả chung cuộc cũng cho thấy rằng Sotagliflozin làm tăng số ngày sống và tăng tỷ lệ xuất viện (17). Ngoài ra, một số thử nghiệm bổ sung cho SGLT2i trên suy tim đang được tiến hành được trình bày ở bảng 3 (3).

Suy tim PSTM bảo tồn

Trong phân tích gộp của Nghiên cứu SOLOIST-WHF và SCORED, Sotagliflozin trở thành thuốc đầu tiên cho thấy lợi ích rõ ràng trên những BN suy tim có PSTM bảo tồn. Tuy nhiên, Nghiên cứu SOLOIsuy tim không được thiết kế để đánh giá suy tim PSTM bảo tồn như là giả thiết ban đầu, và nhóm BN suy tim PSTM bảo tồn chỉ chiếm 21%. Như vậy việc cần thiết hiện nay là tiến hành một thử nghiệm cho SGLT2i trên nhóm đối tượng suy tim PSTM bảo tồn (3).

Được công bố vào tháng 8/2021, Nghiên cứu EMPEROR-PRESERVED (Empagliflozin – đánh giá kết quả thử nghiệm trên BN suy tim mạn với PSTM bảo tồn) thu nhận 5988 BN có PSTM > 40%, NYHA II – IV, và có một đợt nhập viện vì suy tim trong vòng 12 tháng trước đó. Các điểm cắt của PSTM dao động từ > 40% đến < 50%, ≥ 50% đến < 60%, và ≥ 60%. Sau quá trình theo dõi trung bình 26,2 tháng Empagliflozin chứng minh giảm đáng kể tiêu chí cộng gộp của tử vong tim mạch và nhập viện vì suy tim (HR 0,79; KTC 95% 0,69 – 0,90), và giảm tiêu chí nhập viện vì suy tim đơn thuần  (HR 0,71; KTC 95% 0,60 – 0,83). Tuy nhiên Empagliflozin không làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong tim mạch (HR 0,91; KTC 95% 0,76 – 1,09). Những lợi ích của Empagliflozin đã được chứng minh cho thấy không phụ thuộc vào tình trạng đường huyết và PSTM, mặc dù cần lưu ý khả năng mang lại lợi ích rất ít ở những người có PSTM ≥ 60% (18).

Nghiên cứu phân tích gộp EMPEROR – POOLED dựa trên Nghiên cứu EMPEROR-REDUCED và EMPEROR-PRESERVED đánh giá ảnh hưởng của Empagliflozin trên các biến cố chính của thận trong suy tim, được định nghĩa là sự giảm nặng và không hồi phục của eGFR hoặc cần phải điều trị thay thế thận. Nghiên cứu này đã chứng minh Empagliflozin làm giảm các biến cố chính của thận (2,8% so với 3,5% của giả dược). Tuy nhiên giữa hai thử nghiệm có sự không đồng nhất đáng kể đã được ghi nhận (p= 0,016 đối với tương tác). Cụ thể, tỷ số nguy cơ đối với các biến cố thận chính trong Nghiên cứu EMPEROR-REDUCED là 0,51 (KTC 95% 0,33 – 0,79) so với trong Nghiên cứu EMPEROR-PRESERVED là 0,95 (KTC 95% 0,73 – 1,24), cho thấy lợi ích trên thận chủ yếu xảy ra ở những BN suy tim PSTM giảm. Vì sinh lý bệnh học của suy tim PSTM giảm và bảo tồn có khá nhiều điểm khác nhau nên không có gì ngạc nhiên khi tác động qua lại giữa tim và thận giữa hai kiểu hình suy tim này cũng khác nhau. Cuối cùng, thực tế là nghiên cứu EMPEROR-PRESERVED đã chứng minh có sự chậm lại đáng kể trong mức độ giảm eGFR trung bình hàng năm (-1,25 so với 2,62, với p < 0,001), cho thấy rằng chỉ số eGFR không phải là một đại diện vững chắc trong đánh giá kết cục thận trong dân số BN suy tim nói chung (19).