Tiếp cận Bệnh nhân thần kinh – Hướng dẫn thực hành (Dành cho Bác sĩ) lâm sàng (Ấn bản 2025)
Tác giả: Mullally, William J., MD (Chủ biên) – Nhà xuất Bản: Elsevier – Năm xuất bản: 2025
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên) – Ts.Bs. Nguyễn Ngọc Hoà – Ts.Bs. Lê Nhật Huy – BSCKII. Trần Trung Kiên

Chương 3. Nhập môn Di truyền học Thần kinh

Introduction to Neurogenetics
Angeliki Vgontzas; William Renthal
Practical Approach to the Neurological Patient, 3, 38-52

GIỚI THIỆU

Lĩnh vực di truyền thần kinh đã phát triển đáng kể trong 25 năm qua. Những tiến bộ trong giải trình tự bộ gen người đã dẫn đến việc xác định các đột biến gây ra bệnh lý thần kinh và mang lại những hiểu biết cơ bản mới về cơ chế sinh lý bệnh. Những tiến bộ này, cùng với các đột phá công nghệ trong liệu pháp gen (gene therapy), đã chuyển hóa những hiểu biết di truyền thành các phương pháp điều trị cho những căn bệnh trước đây được coi là nan y, và quá trình này sẽ còn tiếp tục tăng tốc. Do vai trò ngày càng tăng của chẩn đoán và điều trị di truyền trong chăm sóc thần kinh, chúng tôi hướng tới việc tóm tắt các khái niệm di truyền cơ bản và cung cấp một khung tiếp cận cho cả các bệnh lý di truyền thần kinh hiếm gặp và phổ biến.

CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

Bộ gen người bao gồm hơn 3 tỷ nucleotide DNA được tổ chức thành 23 cặp nhiễm sắc thể. Gen là các trình tự DNA được phiên mã thành RNA và dịch mã thành protein. Mặc dù tất cả các tế bào đều chứa cùng một loại DNA, biểu hiện gen lại được tùy chỉnh theo từng loại tế bào cụ thể và các kích thích sinh lý. Những mô hình biểu hiện gen phức tạp này được kiểm soát bởi các vùng tăng cường gen (enhancers), là những vùng ngắn, không mã hóa của DNA có chức năng chiêu mộ các yếu tố phiên mã (transcription factors) cần thiết cho sự kích hoạt các gen mã hóa protein nằm gần đó.

Con người thừa hưởng hai bản sao của mỗi gen, một từ cha và một từ mẹ. Các bệnh di truyền hiếm gặp thường tuân theo các quy luật di truyền Mendel, trong đó bệnh là kết quả trực tiếp của một đột biến đơn gen. Các bệnh tuân theo quy luật di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant) chỉ cần một alen đột biến và thường ảnh hưởng đến mọi thế hệ trong một gia đình (ví dụ: u sợi thần kinh, bệnh Huntington và loạn dưỡng cơ myotonic).

Các bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive) đòi hỏi sự thừa hưởng của hai alen đột biến, thường dẫn đến tình trạng người lành mang gen bệnh (asymptomatic carriers) hoặc người mang gen có triệu chứng nhẹ (ví dụ: thất điều Friedreich, bệnh Tay-Sachs). Các bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X (X-linked diseases) thường gặp ở nam giới hơn vì họ chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, trong khi nữ giới có thể là người lành mang gen bệnh hoặc có triệu chứng nhẹ (ví dụ: loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker).

Các đột biến tự phát (spontaneous mutations) không do di truyền mà xảy ra trong quá trình phát triển do lỗi sao chép DNA. Thể khảm (mosaicism) ở tế bào sinh dưỡng và dòng tế bào mầm có thể xuất hiện khi các đột biến xảy ra ở các giai đoạn phát triển muộn hơn, do đó chỉ một số dòng tế bào nhất định bị ảnh hưởng bởi đột biến, trong khi các loại tế bào và mô khác vẫn bình thường. Thể khảm có thể dẫn đến các kiểu hình đa dạng tùy thuộc vào thời điểm đột biến xảy ra trong quá trình phát triển. Thể khảm cũng có thể được quan sát thấy ở nữ giới dị hợp tử mang đột biến liên kết X vì quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X sẽ làm tắt ngẫu nhiên nhiễm sắc thể X kiểu dại (wild-type) hoặc nhiễm sắc thể X đột biến trong mỗi tế bào. Các bệnh thần kinh hiếm gặp và có kiểu hình nghiêm trọng cũng có thể do các đột biến trong DNA ty thể được di truyền từ mẹ.

Mức độ nghiêm trọng về kiểu hình của một đột biến di truyền phụ thuộc vào cách trình tự DNA bị thay đổi. Đột biến điểm (point mutations) xảy ra khi một nucleotide đơn lẻ bị thay đổi và có thể dẫn đến đột biến câm (silent), đột biến sai nghĩa (missense), hoặc đột biến vô nghĩa (nonsense).

• Đột biến câm: Không có triệu chứng, không ảnh hưởng đến protein được mã hóa vì trình tự DNA bị đột biến vẫn mã hóa cho cùng một loại axit amin kiểu dại.
• Đột biến sai nghĩa: Thay đổi một axit amin cụ thể trong protein, và mức độ nghiêm trọng của kiểu hình phụ thuộc phần lớn vào việc sự thay đổi axit amin đó làm thay đổi chức năng của protein như thế nào.
• Đột biến vô nghĩa: Tạo ra một bộ ba mã kết thúc (stop codon) làm chấm dứt quá trình dịch mã từ RNA thông tin (mRNA) sang protein. Mức độ nghiêm trọng của đột biến vô nghĩa phụ thuộc vào vị trí của mã kết thúc trong protein, nhưng chúng thường dẫn đến các protein bị cắt ngắn nghiêm trọng.

Nếu có nhiều hơn một nucleotide bị đột biến (ví dụ: thêm hoặc mất đoạn), một đột biến lệch khung (frameshift mutation) có thể xảy ra, làm phá vỡ toàn bộ khung đọc của gen và thường dẫn đến protein bị rối loạn chức năng nghiêm trọng. Một số bệnh thần kinh, chẳng hạn như bệnh Huntington, cũng do các lặp đoạn (repeat expansions) gây ra. Việc lặp lại bộ ba nucleotide thường tăng lên qua mỗi thế hệ và được cho là dẫn đến các sản phẩm RNA hoặc protein độc hại tăng dần, tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Cuối cùng, các đột biến DNA không mã hóa có thể có ý nghĩa quan trọng nếu chúng ngăn cản một yếu tố phiên mã liên kết với một yếu tố điều hòa gen (vùng khởi động hoặc vùng tăng cường gen) cần thiết để kích hoạt biểu hiện của một gen gần đó. Các vùng tăng cường ở xa có thể nằm cách rất xa gen đích của chúng và hình thành các vòng nhiễm sắc chất (chromatin loops) dài để tiếp xúc và điều hòa sự biểu hiện của chúng.

Đa số các bệnh thần kinh phổ biến là bệnh đa gen (polygenic), gây ra bởi sự tổng hợp các tác động nhỏ từ các đột biến tại nhiều lô-cút gen (ví dụ: bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, đau nửa đầu). Các nghiên cứu liên kết toàn hệ gen (Genome-wide association studies – GWAS) đã cách mạng hóa việc nghiên cứu các bệnh đa gen. GWAS có thể xác định biến thể di truyền nào phổ biến hơn về mặt thống kê trong bệnh lý đang quan tâm. Vì cần nhiều so sánh thống kê để nghiên cứu mọi lô-cút gen, nên cần số lượng lớn các trường hợp bệnh và nhóm chứng để đảm bảo đủ sức mạnh cho các nghiên cứu này. Các GWAS ban đầu đã gặp phải sự chỉ trích vì kích thước mẫu không đủ để phát hiện các lô-cút nhạy cảm, nhưng sự phát triển liên tục của các hiệp hội hợp tác quốc tế đã dẫn đến các nghiên cứu chất lượng cao gần đây hơn.

CÁC BỆNH LÝ DI TRUYỀN HIẾM GẶP

Những tiến bộ trong giải trình tự DNA đã dẫn đến việc xác định vô số đột biến đơn gen hiếm gặp trong một loạt các bệnh lý thần kinh. Mặc dù các bệnh này hiếm gặp và có thể không gặp trong bối cảnh chăm sóc sức khỏe ban đầu, nhưng xét về tổng thể, chúng không phải là không phổ biến. Với những cải thiện gần đây trong liệu pháp gen, việc nhận biết và chuyển gửi những người bệnh này đến các chuyên gia là rất quan trọng. Các bảng ở cuối bài viết đóng vai trò là tài liệu tham khảo và chứa danh sách chi tiết các bệnh thần kinh đơn gen hiếm gặp, được tổ chức theo chức năng tế bào bị ảnh hưởng (xem Bảng 3.1-3.5). Dưới đây, chúng tôi sẽ xem xét các quá trình tế bào chính bị gián đoạn trong các rối loạn di truyền thần kinh để cung cấp một khung hiểu biết về cơ chế sinh lý bệnh và biểu hiện lâm sàng của chúng.

Các bệnh lý chuyển hóa ảnh hưởng đến sự cân bằng nội môi năng lượng trong tế bào thông qua rối loạn chức năng ty thể, tích tụ chất chuyển hóa độc hại do rối loạn chức năng tiêu thể (lysosome), rối loạn chức năng chu trình urê, hoặc thiếu hụt trong quá trình xử lý vitamin, khoáng chất và lipid. Những bệnh lý đa dạng này có thể có các kiểu hình nghiêm trọng biểu hiện ngay từ thời thơ ấu, mặc dù các phân nhóm nhẹ hơn có thể biểu hiện ở tuổi thanh thiếu niên và đầu tuổi trưởng thành (xem Bảng 3.1).

Việc xác định lâm sàng theo truyền thống rất quan trọng để quản lý triệu chứng và giám sát. Tuy nhiên, việc xác định các gen gây bệnh trong một số trường hợp đã dẫn đến những thay đổi đáng kể trong quản lý lâm sàng. Một ví dụ điển hình là việc xác định gen chịu trách nhiệm cho tình trạng thiếu hụt GLUT1, trong đó một chất vận chuyển bị khiếm khuyết dẫn đến khả năng vận chuyển glucose kém qua hàng rào máu não, biểu hiện bằng các triệu chứng thần kinh nghiêm trọng dự kiến trong vòng 6 tháng đầu đời (bệnh não động kinh [epileptic encephalopathy], chậm phát triển toàn diện, các rối loạn vận động phức tạp và các biến cố kịch phát được kích hoạt bởi tập thể dục, gắng sức hoặc nhịn ăn). Việc xác định gen mã hóa chất vận chuyển glucose này, SLC2A1, đã tạo ra xét nghiệm chẩn đoán chính xác hơn và ít xâm lấn hơn, đồng thời xác định nhu cầu cho người bệnh áp dụng chế độ ăn sinh keton (ketogenic diet) nghiêm ngặt, giúp tăng ketone trong máu và có thể được sử dụng làm nguồn năng lượng thay thế cho não.

Các rối loạn di truyền về dẫn đường sợi trục (axon guidance) là một nhóm nhỏ các rối loạn hiếm gặp gây ra bởi đột biến ở các gen liên quan đến sự phát triển sợi trục bình thường, tín hiệu sợi trục, phân tử vận chuyển và protein cấu trúc. Chúng bao gồm một số bất thường giải phẫu, bao gồm bất sản thể chai (corpus callosum agenesis), hội chứng Joubert và bệnh bạch tạng. Theo truyền thống, chúng rất khó chẩn đoán và xác định đặc điểm kiểu hình nếu không có sự hỗ trợ của chẩn đoán hình ảnh. Giải trình tự bộ gen đã dẫn đến việc mô tả đặc điểm và chẩn đoán tốt hơn một số rối loạn này, cũng như tạo ra các mô hình chuột để hiểu rõ hơn về chúng.

Bảng 3.1: Các Bệnh lý Thần kinh – Chuyển hóa Chính với Gen gây bệnh, Cơ chế Sinh lý bệnh và Đặc điểm Kiểu hình