Tổn thương phổi cấp liên quan đến truyền máu

Alexander P J Vaar, Nicole P Juffermans

Dịch: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1 

Ba thập kỷ trước, tổn thương phổi cấp do truyền máu (TRALI) được coi là một biến chứng hiếm gặp của truyền máu. Ngày nay, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ công nhận hội chứng này là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do truyền máu. Sự hiểu biết về sinh bệnh học của TRALI đã dẫn đến việc thiết kế các chiến lược phòng ngừa từ quan điểm của ngân hàng máu. Một bước đột phá quan trọng trong việc giảm tỷ lệ TRALI là loại trừ các người hiến máu nữ với sản phẩm có lượng huyết tương cao, dẫn đến giảm khoảng 2/3 tỷ lệ mắc bệnh. Tuy nhiên, chiến lược này đã không loại trừ được hoàn toàn sự phức tạp. Trong vài năm gần đây, nghiên cứu đã xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân khi bắt đầu TRALI, trong đó có quyền cho các bác sĩ tiếp cận theo từng cá nhân với những bệnh nhân cần truyền máu.

GIỚI THIỆU

Tổn thương phổi cấp liên quan đến truyền máu (TRALI), được xác định là khởi phát suy hô hấp sau khi truyền máu, từ lâu đã được coi là biến chứng hiếm gặp của truyền máu. [1] Tuy nhiên, trong thập kỷ qua, quan điểm đã thay đổi. Sự phát triển của một định nghĩa đồng thuận quốc tế đã giúp cho nghiên cứu TRALI, mang lại tỷ lệ cao hơn ở các quần thể bệnh nhân cụ thể hơn so với trước đây. [2,3] Bệnh nhân mang bệnh lý lâm sàng như nhiễm khuẩn huyết ngày càng được công nhận là có nguy cơ biểu hiện TRALI. Do đó, từ chẩn đoán loại trừ, TRALI đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do truyền máu. [2,3,5,6] Tuy nhiên, hội chứng này vẫn còn ở dưới mức chẩn đoán và dưới mức báo cáo ở một số nước. [7-9]

Mặc dù truyền máu có thể cứu sống người bệnh, nó cũng có thể là một sự can thiệp đe dọa mạng sống. Các bác sĩ sử dụng truyền máu hàng ngày. Nâng cao nhận thức về rủi ro của thủ tục này là cần thiết bởi vì việc quản lý truyền máu phù hợp với bệnh nhân có thể làm giảm nguy cơ TRALI. Cách tiếp cận cá nhân như vậy hiện nay có thể thực hiện được khi sự hiểu biết về các yếu tố nguy cơ TRALI phát triển. Hơn nữa, báo cáo đúng về TRALI có thể ngăn ngừa sự tái phát. Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về bệnh sinh, tần suất, các yếu tố nguy cơ và biểu hiện lâm sàng của TRALI. Chúng tôi cũng phác thảo các chiến lược hiện tại để giảm thiểu hội chứng, và những thách thức lâm sàng còn lại phía trước.

ĐỊNH NGHĨA VÀ CHẨN ĐOÁN

TRALI có thể và TRALI chậm

TRALI là một chẩn đoán lâm sàng mà không có xét nghiệm chẩn đoán nào. Hội chứng ban đầu được coi là sự khởi đầu của suy hô hấp do phù phổi không do tim gây ra do kháng thể (antibody-induced non-cardiogenic lung oedema). Việc thiếu một định nghĩa quốc tế cho TRALI trước đây đã góp phần vào việc chẩn đoán sai. Như vậy, một ủy ban đồng thuận, và “The US National Heart, Lung and Blood Institute Working Group” năm 2004, đã đưa ra một định nghĩa về TRALI dựa trên các thông số lâm sàng và x quang. [2,10,11] Định nghĩa này xuất phát từ định nghĩa tổn thương phổi cấp tính (bảng 1). [12] Nghi ngờ TRALI được xác định là hoàn chỉnh về định nghĩa tổn thương phổi cấp tính trong vòng 6 giờ sau khi truyền không có yếu tố nguy cơ khác (bảng 1). [2,10,11]

Mặc dù định nghĩa này có vẻ đơn giản, đặc điểm của TRALI không thể phân biệt được với tổn thương phổi cấp do các nguyên nhân khác như nhiễm khuẩn huyết hay dập phổi. Do đó, định nghĩa này sẽ loại trừ khả năng chẩn đoán TRALI ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đối với tổn thương phổi cấp tính cũng đã được truyền máu. Để xác định các trường hợp như vậy, thuật ngữ TRALI có thể được phát triển (bảng 1), [2] cho phép có một yếu tố nguy cơ khác cho tổn thương phổi cấp tính.

Mặc dù định nghĩa TRALI là một định nghĩa về sự đồng thuận quốc tế, các hệ thống giám sát ở một số nước, bao gồm Mỹ, Pháp và Hà Lan, sử dụng một giải pháp thay thế, trong đó có tính quy tội. [13,14] Tính quy tội nhằm xác định khả năng truyền máu là yếu tố căn nguyên (causal factor). Điểm bắt đầu là các nguyên nhân khác của tổn thương phổi cấp có thể được loại trừ, do đó chẩn đoán TRALI là chẩn đoán loại trừ. Tuy nhiên, các nghiên cứu quan sát và trên động vật [8,9,15-18] cho thấy các yếu tố nguy cơ của TRALI bao gồm các rối loạn khác nhau, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết. Do đó, một định nghĩa về tính quy tội có thể dẫn đến sự chẩn đoán sai lệch của TRALI. Định nghĩa đồng thuận phù hợp với sự không chắc chắn của mối liên hệ giữa tổn thương phổi cấp tính với truyền máu trong TRALI có thể xảy ra. Định nghĩa thông thường của TRALI sử dụng khoảng thời gian 6 giờ mà trong đó tổn thương phổi cấp tính cần biểu hiện sau khi truyền máu. Ở những bệnh nhân nặng, truyền máu làm tăng nguy cơ (odds ratio 2.13, 95% CI, 1.75-2. 52) để phát triển tổn thương phổi cấp tính 6-72 giờ sau khi truyền máu. [19] Tuy nhiên, liệu cơ chế sinh bệnh của TRALI chậm có giống với cơ chế sinh bệnh TRALI thì điều này không rõ ràng. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tập trung vào TRALI biểu hiện trong vòng 6 giờ của truyền máu.

BỆNH SINH

Mô hình hai quả đấm

Một giả thuyết hai quả đấm được đề xuất cho TRALI. [20] Quả đấm đầu tiên là các yếu tố cơ bản của bệnh nhân, kết quả là sự “kết dính” các bạch cầu đa nhân trung tính “được mồi” vào lớp tế bào nội mô phổi. Quả đấm thứ hai là do các hóa chất trung gian trong truyền máu kích hoạt các tế bào nội mô và bạch cầu trung tính trong phổi, dẫn đến sự rò rỉ mao mạch và phù phổi tiếp theo. Quả đấm thứ hai có thể là qua trung gian kháng thể hoặc không qua trung gian kháng thể.

Chuỗi những sự kiện

Không phụ thuộc vào yếu tố truyền máu, kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính ở phổi là một phần quan trọng của TRALI. [8,21,22] TRALI được thúc đẩy bởi nồng độ interleukin-8, interleukin-6 tăng lên, và phức hợp elastase-α1-antitrypsin (EA) (hình 1). Mặc dù cơ chế chính xác chưa được biết đến nhưng các nhà nghiên cứu đã cho rằng các tế bào nội mô sản sinh interleukin-8 để đáp ứng với cái gọi là quả đấm đầu tiên gây ra sự hấp dẫn của bạch cầu đa nhân trung tính đến phổi bằng cách tăng biểu hiện bề mặt của các phân tử kết dính tế bào. Sự thay đổi cấu trúc trong các integrins β2 cho phép tiếp xúc gần gũi các bạch cầu đa nhân trung tính với các tế bào nội mô [25], sau đó là sự kết dính các bạch cầu đa nhân trung tính trong các mao mạch nhỏ ở phổi. Việc dính các bạch cầu đa nhân trung tính này đối với các tế bào nội mô phổi là quả đấm đầu tiên gây ra bệnh sinh TRALI.

Hình 1: Sinh lý bệnh của tổn thương phổi cấp do truyền máu (TRALI) qua trung gian hai quả đấm. Giai đoạn trước của hội chứng bao gồm một cú đánh đầu tiên, chủ yếu là hệ thống. Tác động đầu tiên này là rối loạn cơ bản của bệnh nhân (ví dụ, nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm phổi) làm cho thu hút bạch cầu đa nhân trung tính đến mao mạch phổi. Neutrophil bị thu hút bởi phổi thông qua việc giải phóng các cytokine và chemokine từ tế bào nội mạc phổi. Sự ràng buộc lỏng lẻo của L-selectin diễn ra. Độ bám chắc được trung gian bởi các chất chọn lọc E-selectin và P-selin và các phân tử kết dính nội bào (ICAM-1). Trong giai đoạn cấp tính của hội chứng, một cú đánh thứ hai gây ra bởi các hóa chất trung gian trong việc truyền máu. Kết quả này cho thấy kích hoạt trong phản ứng viêm và đông máu trong khoang phổi. Các neutrophils gắn liền với nội mạc mao mạch bị tổn thương và di vhuye63n từ khoảng kẽ vào khoảng khí, nó chứa đầy dịch phù giàu protein. Trong khoảng khí, các cytokine interleukin-1, -6, và -8, (IL-1, IL-6, và IL-8 tương ứng) được tiết ra, hoạt động cục bộ để kích thích hóa học và kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính dẫn đến sự hình thành elastase-α1-antitrypsin (EA) phức tạp. Neutrophil có thể giải phóng các chất oxy hóa, proteases, và các phân tử tiền viêm khác, chẳng hạn như yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF, platelet-activating factor), và hình thành bẫy bạch cầu ngoài tế bào (NETs, neutrophil extracellular traps). Hơn nữa, sự kích hoạt của hệ thống đông máu xảy ra, thể hiện bởi sự gia tăng các phức hợp thrombin-antithrombin (TATc), cũng như sự giảm hoạt động của hệ thống phân hủy fibrinogen, được biểu hiện bằng sự giảm hoạt động của chất kích hoạt plasminogen. Sự xuất hiện của dịch phù giàu protein trong phế nang dẫn đến việc bất hoạt chất surfactant, góp phần tạo nên bức tranh lâm sàng về suy hô hấp cấp tính khi bắt đầu TRALI. PAI-1 = thuốc ức chế hoạt chất plasminogen-1.

Quả đấm thứ hai là truyền máu. Các phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự tương tác của tiểu cầu với bạch cầu đa nhân trung tính là rất quan trọng (hình 1) vì giảm tiểu cầu và tiền xử lý với aspirin thì ngăn ngừa được TRALI. Sự kích hoạt tiểu cầu cũng góp phần tham gia hình thành các bẫy tế bào bạch cầu đa nhân trung tính ngoại bào. [27,28] Mặc dù bảo vệ chống lại nhiễm trùng, những bẫy này có hại cho mô và đã được xác định trong máu và phổi của bệnh nhân với TRALI. Các thí nghiệm trên động vật cho thấy việc điều trị bằng DNase làm giảm sự hình thành bẫy bạch cầu đa nhân trung tính ngoại bào và mức độ nghiêm trọng của TRALI. [27,28] Ngoài các quan sát lâm sàng về giảm tiểu cầu thoáng qua ở TRALI, [29,30] cho thấy tiểu cầu có thể di chuyển đến phổi, các nghiên cứu lâm sàng về sự liên quan của tiểu cầu hầu như không có. Hơn nữa, ghi nhận tăng interleukin-8, -6 và -B, và phức hợp elastase-α1-antitrypsin ở các phế quản; phức hợp này cho biết kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính ở phổi. [9,31] Quả đấm đầu tiên chỉ mồi một số NADPH oxidase của bạch cầu trung tính, nhưng quả đấm thứ hai kích hoạt các oxidase NADPH và dẫn đến sự giải phóng elastase. Hơn nữa, có một luồng bạch cầu đa nhân trung tính đi vào trong khoảng phế nang. Ở những bệnh nhân có phẫu thuật tim, TRALI cũng được đặc trưng bởi sự kích hoạt đông máu, thể hiện bởi sự gia tăng các phức hợp thrombin-antithrombin và chất ức chế hoạt hóa plasminogen, và do giảm sự phân hủy fibrinogen, thể hiện bởi sự giảm nồng độ hoạt tính của chất hoạt hoá plasminogen. Mặc dù khoang phổi là cơ quan bị tổn thương nhất khi bắt đầu TRALI, các nghiên cứu trên động vật cho thấy TRALI qua trung gian kháng thể cũng dẫn đến tổn thương thận và gan do phản ứng kháng thể tại chỗ. [32]

TRALI qua trung gian kháng thể (Antibody-mediated TRALI)

TRALI qua trung gian kháng thể là do truyền máu thụ động của HLA hoặc kháng nguyên neutrophil của người (HNA) và các kháng thể tương ứng từ người hiến máu nhằm chống lại các kháng nguyên của người nhận. [33,34] Kích hoạt neutrophil xảy ra trực tiếp bằng cách kết hợp kháng thể với bề mặt neutrophil (các kháng thể HNA) hoặc gián tiếp, chủ yếu bằng cách liên kết với các tế bào nội mô với kích hoạt neutrophil (kháng thể HLA lớp I) hoặc các monocytes với sự kích hoạt bạch cầu trung tính (kháng thể HLA cấp II). [33,35] Hiệu giá kháng thể và thể tích huyết tương kháng thể làm tăng nguy cơ khởi phát TRALI. [8,36] Mặc dù vai trò của kháng thể HLA và HNA của người hiến máu từ máu được truyền đã được chấp nhận rộng rãi, [33] không phải tất cả các trường hợp TRALI đều có kháng thể. Ở nhiều bệnh nhân, không thể phát hiện kháng thể. [7,37] Hơn nữa, nhiều sản phẩm máu chứa kháng thể không dẫn đến TRALI. [38-40] Kết luận này đã dẫn đến sự phát triển của một giả thuyết khác cho sự khởi phát của TRALI, gọi là TRALI không qua trung gian kháng thể.

TRALI không qua trung gian kháng thể (Non-antibody-mediated TRALI)

TRALI không qua trung gian kháng thể là do sự tích tụ các chất trung gian tiền viêm trong quá trình lưu trữ các sản phẩm máu, và có thể do lão hóa hồng cầu và tiểu cầu. [16,41,42] Mặc dù hầu hết các nghiên cứu tiền lâm sàng đã ghi nhận mối tương quan giữa thời gian lưu trữ các sản phẩm có chứa máu và TRALI, cơ chế này đang gây tranh cãi. Hai cơ chế đã được đề xuất, bao gồm cả plasma hoặc các tế bào già. Trong một nghiên cứu nhỏ và các thí nghiệm trên động vật, việc tích tụ lipid sinh học và phối tử CD40 hòa tan (sCD40L) trong lớp huyết tương của các sản phẩm có chứa tế bào máu đã được liên kết với TRALI. [16,17,43,44]

Các lipid sinh học được cho là gây ra sự kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính thông qua thụ thể liên kết protein G trên neutrophil. Truyền tín hiệu sCD40L kích hoạt thụ thể CD40 trên bạch cầu trung tính và nội mô kết quả là phóng thích cytokine tiền viêm. Tuy nhiên, sự tham gia của các trung gian này trong TRALI đã không được khẳng định trong các nghiên cứu khác. [8,46,47]

Khác với huyết tương, các tế bào già có thể có vai trò. Trong quá trình bảo quản, hồng cầu bị thay đổi hình thái. Việc mất biểu hiện kháng nguyên của Duffy trên hồng cầu già trở lên làm giảm các triệu chứng hóa ứng động hồng cầu và góp phần vào TRALI trong một môi trường thực nghiệm. Ngoài ra, mất khả năng giải phóng adenosine-5′-triphosphate diễn ra trong suốt

quá trình bảo quản [42], làm tăng sự kết dính của hồng cầu vào các tế bào nội mô và dẫn đến tình trạng thiếu oxy và hồng cầu thoát mạch vào trong khoảng phế nang trong một mô hình thực nghiệm trên động vật. [42] Dữ liệu lâm sàng cho thấy kết quả cho vai trò của máu lão hóa trong TRALI. [8,15,18] Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy việc rửa các tế bào hồng cầu lưu trữ và tiểu cầu trước khi truyền máu đã ngăn ngừa TRALI trong mô hình động vật. [48,49] Rất ít dữ liệu có sẵn để hỗ trợ chính sách này trong thực hành lâm sàng.

Mô hình ngưỡng (Threshold model)