Tổng quát về đa u các tuyến nội tiết (MEN)

Tác giả: Patricia A. Daly , MD, University of Virginia;
Lewis Landsberg , MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Dịch tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

• Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết (MEN) bao gồm 3 bệnh rối loạn di truyền có tính chất gia đình khác nhau bao gồm: tăng sản các tuyến và khối u ác tính ở một số tuyến nội tiết.
• MEN 1 chủ yếu liên quan đến sự tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến của tuyến cận giáp nguyên phát (gây cường cận giáp) và các khối u tế bào đảo tụy và/hoặc tuyến yên.
• MEN 2A bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy nguyên phát, u tủy thượng thận, tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến tuyến cận giáp (với chứng cường cận giáp), và thỉnh thoảng là chứng amyloidosis lichen của da.
• MEN 2B bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, u thần kinh niêm mạc và u thần kinh ruột, và kiểu hình hội chứng marfan.
• Đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng.
• Mỗi hội chứng di truyền trội nhiễm sắc thể thường với mức độ xâm nhập cao, biểu hiện thay đổi và tạo ra các hiệu ứng dường như không liên quan bởi một gen đột biến duy nhất. Đột biến cụ thể không phải lúc nào cũng được xác định.
• Các triệu chứng và dấu hiệu có thể biểu hiện ở mọi lứa tuổi. Quản lý thích hợp bao gồm xác định sớm các cá nhân bị ảnh hưởng trong trực hệ và loại bỏ các khối u nếu có thể. Mặc dù các hội chứng này có tính di truyền và lâm sàng khác biệt, vẫn luôn tồn tại sự chồng lấp giữa các triệu chứng.

U TÂN SINH ĐA TUYẾN NỘI TIẾT, LOẠI 1 (MEN 1)

• U tân sinh đa tuyến nội tiết, typ 1 (MEN 1) là một hội chứng di truyền có đặc điểm là tăng sản hoặc đôi khi u tuyến cận giáp và các khối u tế bào tiểu đảo tụy và/hoặc tuyến yên. U tế bào tiết gastrin tá tràng, ung thư biểu mô ruột trước, u tuyến thượng thận lành tính, và cũng có thể xuất hiện các u mỡ. Đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất là cường cận giáp và tăng canxi máu không triệu chứng. Sàng lọc gen được sử dụng để phát hiện người mang bệnh. Chẩn đoán bằng các xét nghiệm nội tiết và chẩn đoán hình ảnh. Các khối u được phẫu thuật cắt bỏ khi có thể.
• MEN 1 là do một đột biến bất hoạt của gen mã hóa protein menin nhân; > 500 đột biến của gen này đã được xác định. Chức năng chính xác của menin chưa rõ ràng, nhưng dường như có tác dụng ức chế khối u.
• Khoảng 40% MEN 1 trường hợp liên quan đến khối u của cả 3 tuyến bị ảnh hưởng:
• Tuyến cận giáp
• Tuyến tụy
• Tuyến yên

Hầu như bất kỳ kết hợp của các khối u và các phức hợp triệu chứng nêu dưới đây đều có thể xảy ra. Một bệnh nhân có đột biến gen MEN 1 và một trong những khối u MEN 1 đều có nguy cơ phát triển các khối u khác sau này. Tuổi khởi phát dao động từ 4 đến 81 tuổi, nhưng tỷ lệ hay gặp nhất ở độ tuổi từ 20 đến 40. tỉ lệ mắc như nhau ở phụ nữ và nam giới.

II. TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU

Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng.

Tuyến cận giáp

• Chứng cường cận giáp biểu hiện ở ≥ 95% bệnh nhân. Tăng calci máu không triệu chứng là biểu hiện phổ biến nhất, nhưng khoảng 25% bệnh nhân có sỏi thận hay bệnh canxi hóa thận. Trái ngược với những trường hợp cường cận giáp đơn lẻ, bệnh điển hình làm tăng sản lan tỏa tuyến các cận giáp, không đối xứng.

Tuyến tụy

• U tế bào tiểu đảo tụy xuất hiện ở 30 đến 90% bệnh nhân. Các khối u thường có nhiều tâm và đôi khi tổng hợp vài loại hoóc môn. Đa u tuyến hoặc tăng sản tê bào tiểu đảo tụy lan tỏa thường gặp; những khối u như vậy có thể phát sinh từ ruột non thay vì tuyến tụy. Khoảng 30% các khối u là ác tính và có các di căn tại chỗ hoặc di căn xa. U tế bào tiểu đảo tụy ác tính do hội chứng MEN 1 thường có một giai đoạn lành tính hơn là những khối u tiểu đảo tụy ác tính tiên phát.
• U tụy- ruột chức năng thường gặp nhất trong MEN 1 là u tiết gastrin, có thể phát sinh từ tuyến tụy hoặc tá tràng. Có đến trên 80% bệnh nhân MEN 1 có loét dạ dày đa ổ do kích thích tiết gastrin làm tăng tiết dịch vị dạ dày hoặc tăng gastrin không triệu chứng
• U tiết insulin là khối u tụy chức năng phổ biến thứ hai và có thể gây hạ đường huyết lúc đói. Các khối u thường nhỏ và nhiều khối. Tuổi khởi phát thường <40.
• U tụy- ruột tụy không chức năng xảy ra ở khoảng 1/3 số bệnh nhân MEN 1. Hầu hết các khối u tế bào đảo tụy, bao gồm khối u không chức năng, tiết các peptid của tụy. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng không rõ ràng, polypeptide tụy có thể hữu ích cho sàng lọc bệnh. Kích cỡ khối u không chức năng có liên quan với nguy cơ di căn và tử vong.
• Ít phổ biến hơn, các khối u tụy- ruột có chức năng khác có thể xảy ra ở MEN 1. Tiêu chảy trầm trọng có thể xảy ra và gây ra mất dịch và điện giải với các khối u không phải u tế bào beta. Sự phối hợp này, bao gồm tiêu chảy mất nước, hạ kali máu, và hội chứng thiếu axit dịch vị (WDHA, hoặc bệnh tả do tụy), được quy cho polypeptide đường ruột tác dụng hoạt mạch, mặc dù các hormone đường ruột hoặc các chất kích thích bài tiết (bao gồm cả prostaglandins) có thể góp phần gây ra tác dụng trên. Cường tiết glucagon, somatostatin, chromogranin, hoặc calcitonin, bài tiết hormon ACTH hoặc hormon giải phóng corticotropin (gây ra Hội chứng Cushing), và tăng tiết hormon tăng trưởng (gây ra bệnh to đầu chi) đôi khi xảy ra ở những khối u không phải là tế bào beta.

Tuyến yên

• U tuyến yên xảy ra ở 15 đến 42% bệnh nhân MEN 1. Khoảng 25 đến 90% là u tiết prolactin. Khoảng 25% khối u tuyến yên tiết ra hormone tăng trưởng hoặc cả hormon tăng trưởng và prolactin. Quá nhiều prolactin có thể gây ra đa tiết sữa ở các phụ nữ bị ảnh hưởng, và quá nhiều hormon tăng trưởng gây to đầu chi lâm sàng không thể phân biệt được với bệnh to đầu chi đơn thuần. Khoảng 3% khối u tiết ACTH, gây ra Bệnh Cushing. Phần lớn các u còn lại là không có chức năng.
• Khối u xâm lấn tại chỗ có thể gây rối loạn thị giác, nhức đầu, và suy tuyến yên.
• Các khối u tuyến yên ở bệnh nhân MEN 1 có thể tăng kích thước, xâm lấn và có thể xảy ra ở tuổi sớm hơn các khối u tuyến yên ngẫu nhiên; tuy nhiên, một nghiên cứu dài hạn gần đây cho thấy các khối u tuyến yên ở MEN 1 không gây đau, tương tự như các khối u tuyến yên ngẫu nhiên.

Các biểu hiện khác

• Các ung thư biểu mô, đặc biệt là những u có nguồn gốc từ lá phôi trước (tuyến ức, phổi, dạ dày) xảy ra ở 5 đến 15% bệnh nhân MEN 1. Các ung thư biểu mô tuyến ức thường gặp ở các bệnh nhân nam giới bị ảnh hưởng. U tuyến tuyến thượng thận xuất hiện ở 10 đến 20% bệnh nhân và có thể cả hai bên. Tăng sản tuyến giáp dạng u nhú đôi khi xảy ra ở bệnh nhân MEN 1. Kết quả là sự bài tiết hormon hiếm khi bị thay đổi và kết quả của sự bất thường này là không chắc chắn. Nhiều u mỡ dưới da và nội tạng, các u xơ mạch máu, u màng não, u não thất và các u tiết collagen cũng có thể xảy ra.

III. CHẨN ĐOÁN

• Xét nghiệm di truyền
• Đánh giá lâm sàng các khối u khác của thử nghiệm
• Nồng độ canxi huyết thanh, hormon tuyến cận giáp (PTH), gastrin và prolactin
• Xác định vị trí khối u trên MRI, CT, hoặc siêu âm

Hội chứng Men 1 nên cân nhắc ở những bệnh nhân có khối u cận giáp, tụy, tuyến yên, đặc biệt là những người có tiền sử gia đình mắc bệnh nội tiết. Việc sàng lọc cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp tiên phát trước tuổi 30 (1). Các cá nhân có yếu tố nguy cơ nên được làm xét nghiệm di truyền trình tự ADN trực tiếp của gen MEN 1 và sàng lọc lâm sàng cho các khối u khác của MEN 1, bao gồm những vấn đề sau:

• Hỏi về triệu chứng của bệnh viêm loét dạ dày, bệnh tiêu chảy, sỏi thận, hạ đường huyết, và sự suy tuyến yên
• Kiểm tra khuyết thị trường, cường tiết sữa ở phụ nữ và các đặc điểm của to đầu chi và u mỡ dưới da
• Đo nồng độ canxi huyết thanh, hormon cận giáp, gastrin, và prolactin

Phải làm thêm các xét nghiệm hoặc chẩn đoán hình ảnh nếu các xét nghiệm này cho thấy một bất thường nội tiết liên quan đến MEN 1.

U tế bào không beta của tụy hoặc tá tràng được chẩn đoán dựa vào tăng nồng độ gastric trong huyết tương, đáp ứng gastrin quá mức với canxi truyền, và sự gia tăng nghịch lý mức gastrin sau khi truyền secretin. Một khối u tế bào beta tiết insulin của tụy được chẩn đoán bằng cách phát hiện có hạ đường huyết lúc đói với nồng độ insulin tăng cao. Tăng nồng độ các polypeptide tụy hoặc gastrin hoặc phản ứng tăng quá mức của các hormon này đối với một bữa ăn tiêu chuẩn có thể là dấu hiệu sớm nhất của sự liên quan đến tụy.

Siêu âm hoặc CT có thể giúp xác định vị trí khối u. Bởi vì những khối u này thường nhỏ và khó xác định vị trí, nên cần phải có các xét nghiệm hình ảnh khác (ví dụ như CT xoắn ốc, chụp mạch, siêu âm nội soi, siêu âm trong phẫu thuật).

Acromegaly được chẩn đoán bởi sự tăng nồng độ hormon tăng trưởng không bị ức chế bởi sử dụng glucose và nồng độ cao huyết thanh yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (somatomedin C).

IV. SÀNG LỌC

Khi một trường hợp bệnh được xác định, họ hàng đời thứ nhất của bệnh nhân nên được lựa chọn để sàng lọc di truyền. Mặc dù việc sàng lọc sớm trước khi có triệu chứng ở những thành viên trong gia đình của bệnh nhân MEN 1 không làm giảm tỉ lệ mắc hoặc tử vong, một nghiên cứu thuần tập lớn gần đây cho thấy mối liên quan lâm sàng chậm trễ giữa thời gian chẩn đoán xác định ca bệnh và chẩn đoán bệnh ở các thành viên còn lại trong gia đình.

Một số nhà lâm sàng theo dõi người mang gen bằng cách chụp tuyến tụy và tuyến yên trong mỗi 3 đến 5 năm, mặc dù việc sàng lọc như vậy không cho thấy kết quả tốt hơn.

V. ĐIỀU TRỊ