U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 13. TRÌNH TỰ ĐIỀU TRỊ CÁC UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT CÓ KHẢ NĂNG CẮT BỎ

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 13. TRÌNH TỰ ĐIỀU TRỊ CÁC UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT CÓ KHẢ NĂNG CẮT BỎ

Ranish K Patel và Flavio G Rocha
Phân khoa Ung thư Ngoại khoa, Viện Ung thư Knight, Đại học Y tế và Khoa học Oregon, Portland, OR, Hoa Kỳ

13.1 Giới Thiệu

Các ung thư đường mật (Biliary Tract Cancers – BTC) đại diện cho một nhóm không đồng nhất các khối u ác tính xâm lấn bao gồm ung thư túi mật (Gallbladder Cancer – GBC), ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarcinoma), và ung thư bóng Vater (Ampullary Cancer). Ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarcinomas – CCA), đại diện cho các bệnh ung thư bắt nguồn từ chính cây đường mật, được phân loại chi tiết hơn dựa trên vị trí giải phẫu. Ung thư biểu mô đường mật trong gan (Intrahepatic Cholangiocarcinomas – iCCA) phát sinh ở vị trí gần gốc so với mức của các ống mật cấp hai. Ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (Extrahepatic Cholangiocarcinomas – eCCA) phát sinh ở vị trí xa so với các ống mật cấp hai và được chia nhỏ tiếp thành ung thư biểu mô đường mật vùng rốn gan (Perihilar – pCCA) và vùng ống mật chủ đoạn xa (Distal – dCCA) dựa trên vị trí của chúng so với ngã ba ống túi mật và ống gan chung.

Mặc dù nhìn chung tương đối hiếm gặp, tỷ lệ mắc mới của các ung thư đường mật thay đổi rất lớn tùy thuộc vào các yếu tố địa lý và kinh tế xã hội. Tỷ lệ mắc mới của ung thư biểu mô đường mật thấp ở các quốc gia có thu nhập cao (0,35 – 2 ca trên 1.000.000 người mỗi năm), mặc dù tỷ lệ này cao gấp 40 lần ở các khu vực lưu hành dịch tễ thuộc Đông Nam Á. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc mới của ung thư đường mật đang gia tăng ở các nước có thu nhập cao, phần lớn được thúc đẩy bởi sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan, và ở mức độ thấp hơn là sự gia tăng ung thư biểu mô đường mật ngoài gan; tuy nhiên, tỷ lệ mắc mới của ung thư túi mật vẫn tương đối ổn định (Valle và cộng sự, 2021).

Phẫu thuật cắt bỏ là phương thức điều trị mang tính triệt căn duy nhất đối với người bệnh mắc ung thư đường mật. Tuy nhiên, do bệnh cảnh lâm sàng tiến triển âm thầm, có từ 70% đến 80% người bệnh đến khám ở giai đoạn muộn, bệnh không thể cắt bỏ, và có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (Overall Survival – OS) chỉ khoảng 1 năm, ngay cả trong kỷ nguyên của các phác đồ điều trị nội khoa toàn thân hiện đại (Oh và cộng sự, 2024). Hơn nữa, ở một nhóm thiểu số những người bệnh được chẩn đoán mắc bệnh ở giai đoạn sớm và trải qua phẫu thuật cắt bỏ với mục đích triệt căn, có tới 60% đến 70% cuối cùng sẽ trải qua tình trạng tái phát khối u (Zhang và cộng sự, 2018), dẫn đến tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau mổ 5 năm đạt dưới 50%, và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm chỉ từ 5% đến 15% khi gộp chung tất cả các loại ung thư đường mật và các giai đoạn lại với nhau (Lamarca và cộng sự, 2020b). Do đó, ngay cả khi được quản lý ngoại khoa trong kịch bản tốt nhất, thời gian sống thêm nhìn chung vẫn rất kém, và các chiến lược nhằm cải thiện tỷ lệ sống thêm đang được đặt ra vô cùng cấp thiết.

Các liệu pháp điều trị chu phẫu đã thu hút được sự quan tâm như một chiến lược điều trị có thể được tích hợp với quản lý ngoại khoa tiêu chuẩn cho những người bệnh ung thư đường mật có khả năng cắt bỏ, nhằm cải thiện các kết cục ung thư học sau khi phẫu thuật cắt bỏ triệt căn. Điều quan trọng cần lưu ý là mặc dù chúng ta ngày càng hiểu biết hơn về các sai lệch phân tử và sự khác biệt về mặt sinh học làm cho mỗi khối u ác tính này trở nên độc nhất so với các khối u khác (Kam và cộng sự, 2021; Lamarca và cộng sự, 2020a; Scott và cộng sự, 2022), hầu hết các thử nghiệm đều gộp chung các ung thư đường mật khác nhau lại với nhau để tối đa hóa cỡ mẫu và cải thiện độ mạnh thống kê nhằm đánh giá các kết cục chính. Trong chương này, chúng tôi tóm tắt và nhấn mạnh các nghiên cứu đáng chú ý và đang diễn ra nhằm khảo sát cả liệu pháp điều trị bổ trợ và tân bổ trợ trong việc quản lý ung thư đường mật có khả năng cắt bỏ.

13.2 Các Liệu Pháp Điều Trị Bổ Trợ

Cơ sở căn bản cho liệu pháp điều trị bổ trợ ở những người bệnh mắc ung thư đường mật có khả năng cắt bỏ phần lớn liên quan đến nỗ lực làm giảm tỷ lệ tái phát cực kỳ cao sau khi cắt bỏ triệt căn, cũng như khả năng cao có diện cắt phẫu thuật dương tính và di căn hạch vùng. Tỷ lệ tái phát sau 2 năm có thể lên tới 66% đối với ung thư túi mật, 68% đối với ung thư biểu mô đường mật rốn gan, và 84% đối với ung thư biểu mô đường mật trong gan (Li và cộng sự, 2023). Do đó, đã có sự quan tâm lớn trong việc nghiên cứu xem liệu các liệu pháp điều trị bổ trợ có thể làm giảm nguy cơ tái phát và mang lại phương pháp điều trị sớm cho tình trạng tái phát toàn thân và vi di căn hay không. Trong lịch sử, các nghiên cứu về các lựa chọn điều trị bổ trợ thường có quy mô nhỏ và mang tính hồi cứu; tuy nhiên, gần đây, đã có một khối lượng dữ liệu ngẫu nhiên, tiến cứu ngày càng tăng làm sáng tỏ vai trò của các liệu pháp điều trị bổ trợ ở những người bệnh mắc ung thư đường mật có khả năng cắt bỏ.

13.2.1 Nhóm Nghiên Cứu Liệu Pháp Ngoại Khoa Bổ Trợ Đối Với Ung Thư Biểu Mô Tuyến Tụy Và Đường Mật Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên (2002): Một Thử Nghiệm Đối Chứng Ngẫu Nhiên Tiến Cứu Đa Trung Tâm Giai Đoạn III Trên Các Người Bệnh Đã Được Cắt Bỏ Ung Thư Biểu Mô Đường Mật – Tụy

Trong một trong những thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên sớm nhất để khảo sát hóa trị bổ trợ trong bối cảnh này, Takada và cộng sự đã đánh giá hiệu quả của Mitomycin-C (MMC) và 5-Fluorouracil (5-FU) bổ trợ so với chỉ theo dõi trên 508 người bệnh Nhật Bản đã được cắt bỏ ung thư tuyến tụy (34%), ung thư biểu mô đường mật (27%), ung thư túi mật (28%), và ung thư bóng Vater (11%), từ năm 1986 đến năm 1992 (Takada và cộng sự, 2002). Điểm kết thúc chính là thời gian sống thêm toàn bộ, trong khi thời gian sống thêm không bệnh (Disease-Free Survival – DFS) là điểm kết thúc phụ. Hơn 80% thuần tập nghiên cứu đã hoàn thành toàn bộ liệu trình điều trị. Khi đánh giá các đặc điểm về thời gian sống thêm, chỉ có những người bệnh đã cắt bỏ ung thư túi mật trong nhánh điều trị mới có sự cải thiện về tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm là 26% so với 14,4% ở nhánh chứng (P=0,0367) và tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 20,3% so với 11,6% (P=0,0210); tuy nhiên, những mối liên quan này dường như chỉ giới hạn ở phân nhóm người bệnh ung thư túi mật đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ không triệt căn (diện cắt dương tính và/hoặc còn sót di căn hạch). Tổng hợp lại, những dữ liệu này gợi ý một vai trò rộng lớn đối với liệu pháp điều trị bổ trợ, và có lẽ các liệu pháp này nên được cá thể hóa cho những người có bệnh lý tồn dư sau phẫu thuật cắt bỏ với mục đích triệt căn ở bệnh ung thư túi mật.

13.2.2 SWOG 0809 (2015): Một Thử Nghiệm Liên Nhóm Giai Đoạn II Về Capecitabine Và Gemcitabine Bổ Trợ Tiếp Theo Bằng Xạ Trị Và Capecitabine Đồng Thời Trong Ung Thư Biểu Mô Đường Mật Ngoài Gan Và Ung Thư Túi Mật

Được báo cáo vào năm 2015, thử nghiệm của Nhóm Ung thư học Tây Nam (Southwest Oncology Group – SWOG) 0809 là một thử nghiệm giai đoạn II đơn nhánh do SWOG tiến hành, khảo sát các kết cục về thời gian sống thêm và khả năng dung nạp điều trị ở những người bệnh đã cắt bỏ ung thư biểu mô đường mật ngoài gan hoặc ung thư túi mật có giai đoạn pT2-4, di căn hạch, hoặc diện cắt dương tính (Ben-Josef và cộng sự, 2015). Những người bệnh được thu nhận từ năm 2008 đến 2015 và được nhận bốn chu kỳ gemcitabine và capecitabine bổ trợ tiếp theo là capecitabine và xạ trị đồng thời (45 Gy vào khu vực hạch lympho vùng, và 54 đến 59,4 Gy vào nền khối u). Thuần tập nghiên cứu bao gồm 79 người bệnh (68% ung thư biểu mô đường mật ngoài gan, 32% ung thư túi mật), và 86% người bệnh đã hoàn thành thành công và dung nạp được liệu trình điều trị. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm của toàn bộ thuần tập là 65% và có thể so sánh được khi đối chiếu giữa những người bệnh có diện cắt âm tính (R0) và diện cắt dương tính (R1) (60% so với 67%), trong khi thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 35 tháng (R0: 34 tháng so với R1: 35 tháng). Tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm là 54% cho toàn bộ thuần tập (R0 48% so với R1 52%), với thời gian sống thêm không bệnh trung bình là 26 tháng (R0 26 tháng so với R1 23 tháng). Những dữ liệu về thời gian sống thêm này rất đáng khích lệ khi so sánh với các nhóm chứng lịch sử, vốn cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm là 55% và 38% tương ứng cho phẫu thuật cắt bỏ R0 và R1. Hơn nữa, những dữ liệu này thiết lập rằng phác đồ này được dung nạp tương đối tốt trên toàn bộ thuần tập người bệnh, từ đó tạo tiền đề cho các thử nghiệm trong tương lai khảo sát các phác đồ thay thế. Các kết quả này sau đó đã được xác nhận trong một nghiên cứu Cơ sở Dữ liệu Ung thư Quốc gia (National Cancer Database – NCDB) lớn đánh giá hồi cứu những người bệnh nhận phác đồ SWOG 0809 và nhận thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm là 65,6% và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 37 tháng (Dominguez và cộng sự, 2024).

Gần đây, một phân tích thứ cấp của thuần tập SWOG 0809 đánh giá các kết cục sống thêm được phân tầng theo tình trạng hạch đã được hoàn thành (Gholami và cộng sự, 2023). Tổng cộng 69 người bệnh hoàn thành điều trị thành công đã được đưa vào và phân tầng theo tình trạng hạch (Hạch âm tính [N0] 35% so với Hạch dương tính [N+] 65%). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm N0 và N+ (70,6% so với 60,9%), và tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm cũng vậy (N0 62,5% so với N+ 49,8%). Quan trọng là, tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm của nhóm N+ cao hơn so với tỷ lệ của nhóm chứng lịch sử được báo cáo là 29,7% (P=0,004). Tổng hợp lại, mặc dù những dữ liệu này có phần mâu thuẫn với một số nghiên cứu hồi cứu gợi ý rằng di căn hạch là một đặc điểm nguy cơ cao dẫn đến bệnh tái phát và làm tồi tệ đi thời gian sống thêm, nhưng chúng hỗ trợ cho việc cải thiện các đặc điểm sống thêm bằng hóa xạ trị bổ trợ so với các nhóm chứng lịch sử.

13.2.3 BCAT (2018): Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên Về Hóa Trị Bổ Trợ Bằng Gemcitabine So Với Theo Dõi Ở Các Người Bệnh Đã Cắt Bỏ Ung Thư Đường Mật

Thử Nghiệm Hóa Trị Bổ Trợ Ung Thư Đường Mật (Biliary Cancer Adjuvant Trial – BCAT) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm giai đoạn III được tiến hành tại Nhật Bản nhằm đánh giá các kết cục sống thêm và độc tính của gemcitabine bổ trợ so với chỉ theo dõi ở những người bệnh đã cắt bỏ ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (Ebata và cộng sự, 2018). Những người bệnh trong nhánh điều trị nhận được sáu chu kỳ gemcitabine bổ trợ. Thuần tập nghiên cứu được thu nhận từ năm 2007 đến năm 2011, bao gồm tổng cộng 225 người bệnh (117 người ở nhánh gemcitabine so với 108 người ở nhánh theo dõi), và cả hai nhóm đều cân bằng tốt về vị trí khối u, tình trạng hạch, và tình trạng diện cắt dương tính. Điều thú vị là, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở hai nhóm về tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm (68,1% so với 65,7%), sống thêm toàn bộ 5 năm (51,7% so với 51,6%), thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (62,3 so với 63,8 tháng), thời gian sống thêm không bệnh trung bình (36 so với 39,9 tháng), và những mối liên quan sống thêm này giữa các nhóm vẫn tương tự nhau khi phân tầng phụ theo tình trạng hạch và diện cắt. Nghiên cứu này đã thất bại trong việc chứng minh lợi ích của đơn trị liệu gemcitabine trong bối cảnh bổ trợ so với việc chỉ theo dõi đơn thuần.

13.2.4 PRODIGE-12/ACCORD-18 (2019): Hóa Trị Bằng Gemcitabine Và Oxaliplatin Hoặc Giám Sát Trong Ung Thư Đường Mật Đã Cắt Bỏ: Một Nghiên Cứu Ngẫu Nhiên Giai Đoạn III