U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 9. LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH TRONG UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 9. LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH TRONG UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Constance Fiocco và Kristen Spencer 
Khoa Nội, Trường Y NYU Grossman, New York, NY, Hoa Kỳ, Trung tâm Ung thư Perlmutter thuộc NYU Langone Health và Trường Y NYU Grossman, New York, NY, Hoa Kỳ

9.1 Giới Thiệu

Ung thư đường mật (biliary tract cancers – BTCs) là những khối u tân sinh (neoplasms/tumors) xâm lấn ác tính của ống mật trong gan hoặc ngoài gan (ung thư biểu mô đường mật trong gan [intrahepatic cholangiocarcinoma – ICC] hoặc ung thư biểu mô đường mật ngoài gan [extrahepatic cholangiocarcinoma – ECC]) và ung thư túi mật (gallbladder cancer – GBC). Bệnh thường biểu hiện ở giai đoạn tiến xa, khi các lựa chọn điều trị còn hạn chế. Về mặt lịch sử, hóa trị liệu gây độc tế bào (cytotoxic chemotherapy) kết hợp hoặc không kết hợp với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitor – CPI) là phương pháp điều trị chủ đạo cho bệnh ở giai đoạn tiến xa; tuy nhiên, các liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapies) mới đã được xác định và đang nhanh chóng làm thay đổi bối cảnh điều trị. Những nỗ lực nhằm hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh của ung thư đường mật thông qua giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole-exome sequencing) và giải trình tự hệ phiên mã (transcriptome sequencing) đã xác định được các biến đổi có thể can thiệp đích (actionable alterations) ở 40% đến 50% người bệnh. Do đó, việc lập hồ sơ phân tử (molecular profiling) hiện được khuyến cáo như một phần của phác đồ chăm sóc thường quy cho người bệnh ung thư đường mật giai đoạn tiến xa. Tuy nhiên, một điều đáng chú ý là chỉ có 16% người bệnh ung thư đường mật được nhận các liệu pháp nhắm trúng đích, và các báo cáo chỉ ra rằng tỷ lệ sử dụng có thể thấp hơn ở một số phân nhóm giải phẫu nhất định (ví dụ: ung thư biểu mô đường mật ngoài gan). Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải nâng cao nhận thức về tác động tiềm tàng của việc lập hồ sơ phân tử đối với chăm sóc lâm sàng.

Một số con đường tín hiệu sinh ung thư (oncogenic signaling pathways) đã được cho là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của ung thư đường mật thông qua sự tích lũy các bất thường về di truyền và di truyền ngoại gene (epigenetic aberrations). Các biến đổi đặc hiệu gây ra ung thư đường mật có thể khác nhau tùy thuộc vào các yếu tố nguy cơ sẵn có và phân nhóm giải phẫu. Tuy nhiên, phần lớn các bệnh ung thư đường mật sẽ có chung những bất thường trong tín hiệu tế bào và các con đường chuyển hóa do vai trò rộng lớn của chúng trong sự biệt hóa và tăng sinh tế bào. Các biến đổi có thể can thiệp đích thường được xác định bao gồm các biến đổi ở thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor receptor – FGFR), isocitrate dehydrogenase (IDH), các kinase thụ thể tyrosine hướng thần kinh (neurotrophic tyrosine receptor kinases – NTRK), BRAF, CDKN2A, KRAS, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 (human epidermal growth factor 2 – HER2), và các con đường sửa chữa DNA (Hình 9.1). Trong phần này, chúng tôi điểm lại các chiến lược điều trị mới nổi nhằm khai thác những điểm yếu này.

9.2 Thụ Thể Yếu Tố Tăng Trưởng Nguyên Bào Sợi (Fibroblast Growth Factor Receptor)

Tín hiệu FGFR bị rối loạn điều hòa làm trung gian cho quá trình sinh ung thư bằng cách kích hoạt các con đường sinh tồn và tăng sinh nội bào, bao gồm cả những con đường liên quan đến xâm lấn và tạo mạch (angiogenesis). Các biến đổi FGFR đã được xác định ở khoảng 10% đến 20% các trường hợp ung thư biểu mô đường mật trong gan và chủ yếu nằm ở gene mã hóa FGFR2. Tóm tắt về hoạt tính lâm sàng và độc tính của các thuốc ức chế FGFR hiện có được trình bày trong Bảng 9.1.

Hình 9.1 Một số liệu pháp nhắm trúng đích được phê duyệt hoặc đang được tích cực nghiên cứu trong ung thư đường mật (biliary tract cancers – BTCs). (Tạo từ BioRender.com)

Bảng 9.1 Tóm tắt các thử nghiệm bản lề của thuốc ức chế FGFR trong ung thư đường mật.

Các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) thường gặp nhất là các biến cố ở bất kỳ phân độ nào xảy ra ở n lớn hơn 25% người bệnh.

9.2.1 Pemigatinib

Pemigatinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) chọn lọc, có thể đảo ngược của FGFR 1, 2 và 3. Thử nghiệm FIGHT-202 nhãn mở, một nhánh, đã nghiên cứu hoạt tính của pemigatinib ở người bệnh ung thư biểu mô đường mật (cholangiocarcinoma – CCA) giai đoạn tiến xa cục bộ hoặc di căn đã được điều trị trước đó, sau khi thử nghiệm FIGHT-101 pha I cho thấy hoạt tính đầy hứa hẹn, đặc biệt ở người bệnh CCA. Thử nghiệm FIGHT-202 bao gồm ba nhóm: (1) người bệnh có dung hợp/tái sắp xếp FGFR2 (n = 107), (2) người bệnh có các biến đổi FGF/FGFR khác (n = 20), và (3) người bệnh không có biến đổi FGF/FGFR (n = 18). Tất cả người bệnh đều được nhận pemigatinib 13.5 mg bằng đường uống một lần mỗi ngày, hai tuần uống thuốc, một tuần nghỉ, mỗi chu kỳ 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp. Tại thời gian theo dõi trung vị là 17.8 tháng, 35.5% người bệnh có dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR2 đã đạt được đáp ứng khách quan (objective response rate – ORR; Khoảng tin cậy 95% [CI]: 26.5–45.4), bao gồm ba người bệnh có đáp ứng hoàn toàn (complete response – CR). Tỷ lệ kiểm soát bệnh (disease control rate – DCR) đạt được ở 82% người bệnh (CI 95%: 74.0–89.0), và thời gian đáp ứng trung vị (median duration of response – mDOR) là 7.5 tháng (CI 95%: 5.7–14.5). Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung vị (median progression-free survival – mPFS) và thời gian sống thêm toàn bộ trung vị (median overall survival – mOS) lần lượt là 6.9 tháng (CI 95%: 6.2–9.6) và 21.1 tháng (CI 95%: 14.8–Chưa thể ước tính [NE]), mặc dù dữ liệu về thời gian sống thêm toàn bộ chưa trưởng thành. Không có người bệnh nào trong nhóm có các biến đổi FGF/FGFR khác hoặc nhóm không có biến đổi FGF/FGFR đạt được đáp ứng. Các kết quả cuối cùng đã xác nhận hoạt tính lâm sàng của pemigatinib với ORR là 37% (CI 95%: 27.9–46.9), mDOR là 9.1 tháng (6.0–14.5), mPFS là 7.0 tháng (6.1–10.5) và mOS là 17.5 tháng (14.4–22.9). Chủ yếu nhờ dữ liệu từ FIGHT-202, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) sau đó đã phê duyệt pemigatinib cho người bệnh trưởng thành bị ung thư biểu mô đường mật không thể phẫu thuật cắt bỏ, tiến xa cục bộ hoặc di căn đã được điều trị trước đó có mang dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR2. FIGHT-302 là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhãn mở, pha III đang diễn ra nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của pemigatinib so với hóa trị liệu gemcitabine kết hợp cisplatin như một liệu pháp bước một ở người bệnh ung thư biểu mô đường mật có tái sắp xếp FGFR2 giai đoạn tiến xa (NCT03656536).

9.2.2 Infigratinib

Infigratinib là một TKI đường uống chọn lọc đối với FGFR 1, 2 và 3. Một thử nghiệm pha II đã nghiên cứu hoạt tính của infigratinib trên 108 người bệnh bị ung thư biểu mô đường mật tiến xa cục bộ, không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc di căn đã được điều trị trước đó và có mang dung hợp hoặc tái sắp xếp gene FGFR2. Ba nhóm người bệnh lại được thu nhận, bao gồm: (1) người bệnh có dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR2 chưa từng được dùng thuốc ức chế FGFR chọn lọc trước đó, (2) người bệnh có đột biến, dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR1 hoặc FGFR3 hoặc đột biến FGFR2 chưa từng được dùng thuốc ức chế FGFR chọn lọc trước đó, và (3) người bệnh có dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR2 đã từng được dùng thuốc ức chế FGFR chọn lọc trước đó. Tất cả người bệnh đều dùng infigratinib 125 mg bằng đường uống mỗi ngày một lần trong 21 ngày theo chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp thuốc. Kết quả được báo cáo cho nhóm 1, và tại thời điểm theo dõi trung vị 10.6 tháng, ORR là 23.1% (CI 95%: 15.6–32.2), bao gồm một trường hợp CR, và mDOR là 5.0 tháng (từ 3.7 đến 9.3). Hơn nữa, mPFS là 7.3 tháng (CI 95%: 5.6–7.6) và mOS là 12.2 tháng (CI 95%: 10.7–14.9). Mặc dù mPFS và mOS tương tự nhau giữa những người bệnh đã trải qua một bước điều trị trước đó và những người đã trải qua hai bước điều trị trước đó trở lên, nhưng ORR vượt trội hơn ở những người bệnh chỉ mới trải qua một bước điều trị trước đó (34% đối với một bước, 15% hoặc ít hơn đối với hai bước trở lên), và mDOR cũng vậy (lần lượt là 5.6 tháng và 4.9 tháng).

Thử nghiệm PROOF 301 pha III ngẫu nhiên có tính chất xác nhận đã nghiên cứu infigratinib so sánh với gemcitabine và cisplatin như liệu pháp bước một ở người bệnh ung thư biểu mô đường mật tiến xa cục bộ, không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc di căn có dung hợp hoặc tái sắp xếp FGFR2. Người bệnh được phân ngẫu nhiên với tỷ lệ 2:1 để dùng infigratinib 125 mg đường uống mỗi ngày vào các ngày từ 1 đến 21 của chu kỳ 28 ngày so với truyền tĩnh mạch gemcitabine 1000 mg/m2 và cisplatin 25 mg/m2 vào các ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày. Thử nghiệm này đã bị ngừng sớm do tốc độ tuyển bệnh chậm. Tuy nhiên, ORR với infigratinib là 37.9% (n = 11/29) so với 15.8% (n = 3/19) với hóa trị liệu. Chỉ số mPFS là 7.4 tháng với infigratinib (CI 95%: 4.5–NE) và 8.0 tháng với hóa trị liệu (CI 95%: 3.4–NE). Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị không thể ước tính (not estimable – NE) ở cả hai nhóm. Mặc dù nghiên cứu này không đủ cỡ mẫu để rút ra kết luận chắc chắn, nhưng dữ liệu cho thấy hoạt tính lâm sàng với thuốc ức chế FGFR ở bối cảnh điều trị bước một. Đáng chú ý, 1127 người bệnh đã được sàng lọc trước, với chỉ 48 người bệnh được ghi danh, nhấn mạnh thách thức trong việc tuyển mộ các phân nhóm người bệnh được lựa chọn theo bộ gene với một loại khối u hiếm gặp, đặc biệt là ở giai đoạn sớm của bệnh.

Infigratinib đã được FDA cấp phép phê duyệt cấp tốc (accelerated approval) cho người bệnh trưởng thành bị ung thư biểu mô đường mật không thể phẫu thuật cắt bỏ, tiến xa cục bộ hoặc di căn đã được điều trị trước đó và có dung hợp hoặc tái sắp xếp FGRF2, nhưng quyết định phê duyệt này sau đó đã bị rút lại khi thử nghiệm xác nhận PROOF 301 bị chấm dứt.