Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 6. BỆNH LÝ DI CĂN ÍT

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 6. BỆNH LÝ DI CĂN ÍT

(OLIGOMETASTATIC DISEASE)

Kimberly A. Shemanski, MD Elizabeth A. David, MD, MAS

Giới Thiệu (Introduction)

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer – NSCLC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư tại Hoa Kỳ. Khoảng một nửa số bệnh nhân mắc NSCLC khi phát hiện đã ở giai đoạn IV, hay bệnh lý di căn (metastatic disease), và điều này báo trước một tiên lượng đặc biệt tồi tệ với tỷ lệ sống thêm toàn bộ (Overall Survival – OS) sau 5 năm chỉ là 5%. Mặc dù tỷ lệ sống thêm 5 năm của giai đoạn IV thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ sống thêm 5 năm trung bình của NSCLC là 19%, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng rõ ràng cho thấy bệnh lý di căn biểu hiện các đặc tính sinh học không đồng nhất (heterogeneous behavior), với các nghiên cứu chỉ ra rằng số lượng tổn thương di căn, giai đoạn hạch lâm sàng (cN), kích thước khối u nguyên phát trên giải phẫu bệnh (pT), cùng với thời điểm và vị trí di căn đều có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm.

Bệnh lý di căn ít (Oligometastatic disease) nói chung dùng để chỉ một tổn thương di căn đơn độc hoặc các tổn thương di căn giới hạn tập trung ở “một hoặc một số lượng hạn chế các cơ quan” và có thể chiếm tới 50% các chẩn đoán giai đoạn IV. Hellman và Weichselbaum đã đặt ra thuật ngữ này vào năm 1995 và đưa ra giả thuyết sâu hơn rằng bệnh ung thư tồn tại trên một phổ sinh học (biological spectrum), trong đó trạng thái di căn ít đại diện cho một bước trung gian phát triển chậm hơn (indolent intermediary) giữa bệnh lý khu trú và di căn lan tỏa rộng với khả năng di căn hạn chế. Dựa trên lý thuyết này, họ đề xuất rằng những bệnh nhân mắc bệnh lý di căn ít có thể “đáp ứng với chiến lược điều trị triệt căn” (amenable to curative therapeutic strategy) trái ngược với những người có di căn lan rộng. Mặc dù tình trạng di căn ít thiếu một định nghĩa chính xác và phổ quát, hầu hết các nhà nghiên cứu đều tập trung sự chú ý vào những bệnh nhân có từ năm tổn thương di căn trở xuống, với một vài nghiên cứu mở rộng tiêu chí của họ lên đến tám tổn thương di căn. Số lượng các cơ quan bị ảnh hưởng cũng khác nhau, với hầu hết các nghiên cứu đưa từ một đến ba cơ quan vào định nghĩa. Hơn nữa, các thuật ngữ bổ nghĩa (modifiers) như di căn ít mới mắc (de novo oligometastases), di căn ít thứ phát/do điều trị (induced oligometastases), tái phát ít (oligorecurrence) và tiến triển ít (oligoprogression), đã được thêm vào để giúp làm rõ các đặc điểm diễn tiến thời gian khác nhau của bệnh (Bảng 6.1). Một sơ đồ điều chỉnh thời gian đơn giản hơn chỉ phân chia các tổn thương di căn ít thành bệnh lý cùng thì (synchronous) hoặc khác thì (metachronous). Khi xem xét kỹ, ngay trong các phân nhóm khác nhau của bệnh lý di căn ít cũng có một số yếu tố tiên lượng và tính biến thiên đặc thù theo vị trí, do đó tính không đồng nhất của bệnh lý di căn ít trở nên rất rõ ràng.

Bảng 6.1 Các Định Nghĩa Về Di Căn Ít (Oligometastatic Definitions)

Nhận thức này đã được giải quyết trong phiên bản thứ 8 của hệ thống phân loại giai đoạn u, hạch, di căn (TNM) của Ủy ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer – AJCC), được phát hành vào năm 2017, và tiếp tục phân chia các bệnh lý di căn nhằm phản ánh sự khác biệt về xu hướng sống thêm được thấy ở các tổn thương di căn đơn độc hoặc di căn giới hạn (Bảng 6.2). Trong phiên bản thứ 8, bệnh lý M1a vẫn không thay đổi so với phiên bản trước và đại diện cho (các) nốt u tách biệt ở thùy đối bên, u kèm theo các nốt ở màng phổi hoặc màng ngoài tim, hoặc tràn dịch màng phổi hay màng ngoài tim ác tính. Bệnh lý M1b trước đây, bao gồm tất cả các di căn ngoài lồng ngực, hiện nay được tách thành M1b cho một di căn ngoài lồng ngực đơn độc ở một cơ quan duy nhất và M1c cho nhiều tổn thương di căn ngoài lồng ngực ở một hoặc nhiều cơ quan. Quan trọng là, thời gian sống thêm trung vị khác nhau đáng kể giữa các nhóm mới này (22.5 tháng đối với M1a; 17.8 tháng đối với M1b; 13.6 tháng đối với M1c; P < 0.001). Những sửa đổi này dựa trên đề xuất sửa đổi giai đoạn TNM năm 2016 của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (International Association for the Study of Lung Cancer). Hiệp hội này đã thực hiện một phân tích tinh vi sử dụng cả tập dữ liệu huấn luyện lâm sàng và giải phẫu bệnh cùng các bộ dữ liệu xác thực để đưa ra các khuyến cáo sửa đổi của họ. Đáng lưu ý, các tập dữ liệu huấn luyện lâm sàng bao gồm một số lượng nhỏ các trường hợp có khả năng là di căn ít (n = 17,477; M1a = 277; M1b = 207; M1c = 398), và các tập dữ liệu huấn luyện giải phẫu bệnh chỉ bao gồm các trường hợp M0. Do bệnh lý M1 trên giải phẫu bệnh bị loại trừ khỏi các tập dữ liệu huấn luyện và xác thực, kết quả sau khi can thiệp phẫu thuật cho bệnh lý M1 đã không được tính đến trong phân tích sống thêm của họ. Do những xu hướng cải thiện khả năng sống thêm được ghi nhận ở những tài liệu khác sau khi điều trị củng cố tại chỗ cho bệnh lý di căn ít, chúng tôi dự đoán rằng sẽ có nhiều bệnh nhân hơn đủ điều kiện để phân tích sống thêm với bệnh lý M1 trên giải phẫu bệnh khi phát triển phiên bản TNM lần thứ 9.

Bảng 6.2 Những Điểm Phân Loại Lại Giai Đoạn M Trong Phiên Bản TNM Thứ 8 Của AJCC

*(Chú thích: Phân loại M mới trong phiên bản thứ 8. AJCC: American Joint Committee on Cancer; OS: overall survival; TNM: tumor, node, metastasis.)

Điều Trị (Treatment)

Điều trị NSCLC giai đoạn IV trong lịch sử chỉ giới hạn ở hóa trị liệu giảm nhẹ do tiên lượng kém của nó, nhưng những thay đổi mạnh mẽ đã được thực hiện trong các phác đồ điều trị trong thập kỷ qua khi các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng có được những hiểu biết mới về căn bệnh này. Cụ thể, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy NSCLC giai đoạn IV, từng được cho là không thể chữa khỏi, có thể được quản lý bằng cách kiểm soát tại chỗ (local control) đối với cả khối u nguyên phát và các vị trí di căn giới hạn cho bệnh nhân mắc bệnh lý di căn ít. Một đánh giá y văn đã xác định được các trường hợp tăng thời gian sống thêm trung vị, tăng thời gian sống thêm không bệnh (disease-free survival), và thậm chí là chữa khỏi khi chiến lược này được áp dụng. Hiện tại, các sự kết hợp khác nhau giữa phẫu thuật, xạ trị, các phương pháp phá hủy khối u khác và điều trị toàn thân đang được sử dụng để điều trị triệt để bệnh lý di căn ít. Lợi ích sống còn cao nhất dường như đạt được khi kiểm soát tại chỗ khối u nguyên phát và toàn bộ các vị trí di căn được kết hợp với điều trị toàn thân.

Kiểm Soát Tại Chỗ (Local Control)

Điều trị với mục đích triệt căn (definitive intent treatment) đối với bệnh lý tại chỗ trong lồng ngực và tất cả các vị trí di căn ít đã liên tục mang lại kết quả sống thêm khả quan trong y văn. Các hồi cứu đối với bệnh nhân NSCLC di căn được điều trị bằng liệu pháp toàn thân bước một cho thấy mô hình tái phát chủ yếu là tại chỗ, gợi ý rằng việc kiểm soát tại chỗ tích cực các vị trí này có thể dẫn đến kéo dài sự sống. Theo cơ sở lý luận này, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu tập trung vào việc kiểm soát tại chỗ bệnh lý di căn ít, và điều trị triệt căn tại chỗ hiện là một trong những khía cạnh duy nhất của việc quản lý bệnh lý di căn ít đã được kiểm chứng thông qua một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên pha 2 đa trung tâm.

Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên năm 2016, Gomez và các cộng sự đã chứng minh kết quả sống thêm vượt trội ở những bệnh nhân mắc bệnh lý di căn ít được nhận liệu pháp củng cố tại chỗ (local consolidative therapy – LCT) so với điều trị duy trì hoặc chỉ theo dõi (maintenance treatment or observation – MT/O). Nghiên cứu của họ đã thu nhận 49 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IV đã được xác nhận bằng giải phẫu bệnh, có bệnh lý di căn giới hạn còn sót lại sau liệu pháp toàn thân bước một tiêu chuẩn và được phân ngẫu nhiên để nhận LCT hoặc MT/O. Những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia phân nhóm ngẫu nhiên có từ ba tổn thương di căn trở xuống sau liệu pháp toàn thân bước một tiêu chuẩn và không có dấu hiệu tiến triển sau đợt điều trị ban đầu. Bất kỳ bệnh lý hạch nào cũng được tính là một vị trí để đánh giá mức độ ý nghĩa tiên lượng của nhóm này. LCT được định nghĩa là có ý định loại bỏ toàn bộ bệnh lý còn sót lại (khối u nguyên phát, hạch bạch huyết và các vị trí di căn) sau hóa trị bước một và bao gồm phẫu thuật, xạ trị hoặc cả hai. Liệu pháp duy trì bao gồm liệu pháp điều trị toàn thân bằng thuốc gây độc tế bào đã được phê duyệt, và việc theo dõi chỉ bao gồm giám sát chặt chẽ. Bệnh nhân ở nhóm LCT có thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival – PFS) dài hơn đáng kể (11.93 tháng; khoảng tin cậy [CI] 90%, 5.72-20.90 tháng) so với bệnh nhân ở nhóm MT/O (3.9 tháng; CI 90%, 2.30-6.64 tháng) (tỷ số nguy cơ [HR], 0.35; CI 90%, 0.18-0.66; log-rank P = 0.0054). Thêm vào đó, tỷ lệ PFS 1 năm là 48% (CI 90%, 28.7%-65.7%) đối với nhóm LCT so với 20% (CI 90%, 7.1%-38.0%) ở nhóm MT/O. Tại thời điểm phân tích dữ liệu của thử nghiệm năm 2016, thời gian sống thêm trung vị chưa đạt được ở cả hai nhóm, cho phép một phân tích theo dõi vào năm 2019 để báo cáo kết quả sống thêm toàn bộ dài hạn hơn.

Trong phân tích theo dõi năm 2019 của Gomez và các cộng sự, PFS vẫn dài hơn ở nhóm LCT (trung vị 14.2 tháng; CI 95%, 7.4-23.1 tháng) so với nhóm MT/O (trung vị 4.4 tháng; CI 95%, 2.2-8.3 tháng) (P = 0.022), và quan trọng là, những bệnh nhân nhận LCT cũng đạt được lợi ích về OS. Bệnh nhân ở nhánh LCT sống thêm với trung vị 41.2 tháng (CI 95%, 18.9 tháng đến chưa đạt được) so với bệnh nhân ở nhánh MT/O có thời gian sống thêm trung vị 17.0 tháng (CI 95%, 10.1-39.8 tháng) (P = 0.017). Việc chưa đạt được thời gian sống thêm trung vị (unreached median OS) là một kết quả chưa từng có đối với NSCLC giai đoạn IV. Tương tự như vậy, các chuỗi ca lâm sàng khác đã gợi ý rằng trong nhóm thuần tập phù hợp, chẳng hạn như ở những bệnh nhân có di căn ít và bệnh lý trong lồng ngực ở giai đoạn sớm, điều trị tại chỗ với mục đích triệt căn có thể mang lại thời gian sống thêm tương đương với bệnh lý giai đoạn II.

Việc kiểm soát khối u nguyên phát và tất cả các vị trí bệnh lý di căn ít dường như có liên quan đến lợi thế sống còn lớn nhất; tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng minh lợi ích từ việc kiểm soát triệt căn bệnh lý tại chỗ trong lồng ngực độc lập với việc quản lý các vị trí di căn ít. Việc kiểm soát triệt để khối u nguyên phát và sự lan tràn khu vực thông qua phẫu thuật hoặc xạ trị được gọi là liệu pháp điều trị lồng ngực tích cực (aggressive thoracic therapy – ATT). Li và các cộng sự đã thực hiện một phân tích gộp đánh giá 668 bệnh nhân mắc NSCLC di căn ít cùng thì từ năm 1999 đến 2015. Hai trăm hai mươi bảy bệnh nhân được nhận ATT bằng phẫu thuật đơn thuần, xạ trị đơn thuần, hoặc phẫu thuật kết hợp với xạ trị. Việc nhận ATT trong đánh giá này có liên quan đến mức giảm thiểu 52% rủi ro tử vong chung so với việc không nhận ATT (HR 0.48; CI 95%, 0.39-0.60; P < 0.00001); hơn nữa, tỷ lệ sống thêm gộp tại các thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm và 4 năm tương ứng là 74.9%, 52.1%, 23.0% và 12.6% cho những bệnh nhân đã nhận ATT so với 32.3%, 13.7%, 3.7% và 2.0% tương ứng cho những người không nhận ATT. Quan trọng là, lợi ích sống còn vẫn được duy trì trên tất cả các giai đoạn bệnh trong lồng ngực sau khi phân tích phân tầng.