Ung thư Vú – Con đường Đa chuyên khoa cho Chăm sóc Ung thư tại Cộng đồng. CHƯƠNG 10. BỆNH HỌC UNG THƯ VÚ TRONG UNG THƯ HỌC CHÍNH XÁC

Ung thư Vú – Con đường Đa chuyên khoa cho Chăm sóc Ung thư tại Cộng đồng
Chủ biên: James L. Weese MD FACS. (C) Nhà xuất bản Elsevier 2025.
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.BS. Nguyễn Viết Bình (Đồng chủ biên). Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng.

Cuốn sách này được dịch và xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com vì mục đích chia sẻ tri thức, hoàn toàn phi lợi nhuận. Nghiêm cấm thương mại hoá bản dịch này dưới bất kỳ hình thức nào.

CHƯƠNG 10. BỆNH HỌC UNG THƯ VÚ TRONG UNG THƯ HỌC CHÍNH XÁC

Breast Cancer Pathology for Precision Oncology
Anna Berry; Amanda Meindl

Breast Cancer, 10, 131-138

Bối Cảnh

Ung thư biểu mô vú (Breast carcinoma) là loại ung thư ác tính phổ biến nhất ảnh hưởng đến phụ nữ, ngoại trừ ung thư ác tính ở da (skin malignancy). Đây là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do ung thư ở phụ nữ. Các ung thư biểu mô vú xâm lấn (Invasive breast carcinomas) là một nhóm khối u phức tạp và không đồng nhất, phần lớn là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinomas), với đa số rơi vào phân loại ung thư biểu mô ống xâm lấn, không đặc hiệu (invasive ductal carcinoma, not otherwise specified – NOS). Những khối u này chiếm khoảng 75% trong tổng số các ung thư biểu mô vú. Loại ung thư biểu mô vú phổ biến thứ hai là ung thư biểu mô tiểu thùy xâm lấn (invasive lobular carcinoma), chiếm tới 15% các trường hợp ung thư vú (breast cancers). Các thuật ngữ “ống” (ductal) và “tiểu thùy” (lobular) không đề cập đến tế bào gốc mà chỉ ra cách các tổn thương tại chỗ (in situ lesions) liên quan của chúng ảnh hưởng đến các đơn vị tiểu thùy. Các tổn thương tại chỗ ở ống có xu hướng mở rộng và làm bộc lộ các đơn vị tiểu thùy, do đó trông giống các ống hơn là các tiểu thùy. Các tổn thương tại chỗ ở tiểu thùy có xu hướng mở rộng nhưng không làm biến dạng các đơn vị tiểu thùy ống tận cùng (terminal duct lobular units – TDLUs) hiện có. Tất cả các ung thư biểu mô vú được cho là phát sinh từ TDLU.

Các loại khối u còn lại thuộc “loại đặc biệt” (special type) và được đặt tên theo các đặc điểm tế bào học và mô hình phát triển cụ thể của chúng. Những khối u này bao gồm ung thư biểu mô ống nhỏ (tubular carcinoma), ung thư biểu mô nhầy (mucinous carcinoma), ung thư biểu mô dạng mắt sàng (cribriform carcinoma), ung thư biểu mô nhú (papillary carcinoma), ung thư biểu mô dị sản (metaplastic carcinoma), ung thư biểu mô dạng nang tuyến (adenoid cystic carcinoma), ung thư biểu mô tuyến tiết rụng đỉnh (hay Ung thư biểu mô thể apocrine, apocrine carcinoma), ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (neuroendocrine carcinoma), và ung thư biểu mô tiết (secretory carcinoma), cùng một số loại khác. Các đặc điểm mô bệnh học (Histopathologic features) vẫn là tiêu chuẩn để phân loại các ung thư biểu mô vú; tuy nhiên, sự xuất hiện của các phương pháp chẩn đoán phân tử (molecular diagnostics) đã cho phép chúng ta phân loại các khối u chi tiết hơn dựa trên các đặc điểm phân tử của chúng.

Các Thụ Thể Nội Tiết Tố Và HER2

Ba thụ thể chính được đánh giá trong ung thư biểu mô vú là thụ thể estrogen (estrogen receptor – ER), thụ thể progesterone (progesterone receptor – PR), và thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người 2 (human epidermal receptor-2 – HER2). Phân tích hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry – IHC) đối với ba dấu ấn sinh học (biomarkers) này, kết hợp với phân tích hóa mô miễn dịch Ki-67 để đánh giá tỷ lệ tăng sinh (proliferative rate), có thể được sử dụng để ước tính phân nhóm phân tử (molecular subtyping). Các phân nhóm phân tử khác nhau của ung thư biểu mô vú có các kiểu hình miễn dịch (immunophenotypes) thay đổi và sẽ được thảo luận ở phần sau trong chương này. Các thụ thể nội tiết tố và HER2 nên được đánh giá trên tất cả các ung thư biểu mô xâm lấn để xác định kiểu hình miễn dịch của khối u.

Tình trạng thụ thể nội tiết tố cũng là một công cụ hữu ích trong việc quản lý người bệnh. Sự bộc lộ ER và PR của các tế bào ung thư vú là một yếu tố tiên lượng (prognostic factor) yếu đối với các kết cục nhưng lại là một yếu tố dự đoán (predictive factor) mạnh đối với sự đáp ứng với liệu pháp nội tiết (endocrine therapy). Các liệu pháp nội tiết bao gồm các thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (selective ER modulators – SERMs), các chất ức chế aromatase (aromatase inhibitors), và các chất đối kháng hoặc chất đồng vận kháng lại yếu tố giải phóng gonadotropin (gonadotropin-releasing factor antagonists or refractory agonists). Liệu pháp nội tiết được sử dụng rộng rãi nhất là tamoxifen, một loại SERM.

Cách tốt nhất để tính điểm ER và PR vẫn chưa được chuẩn hóa giữa các cơ sở bệnh học. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người bệnh có mức độ dương tính ER chỉ 1% cũng có thể hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết. Nhiều cơ sở sử dụng phương pháp bán định lượng (semiquantitative method) để tính điểm kết quả ER và PR, có tính đến tỷ lệ phần trăm tế bào khối u có bắt màu nhân và cường độ bắt màu (cường độ yếu, trung bình/trung gian, và mạnh). Sự kết hợp này có thể được sử dụng để tạo ra một điểm số mà các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng trong các kế hoạch điều trị của họ. Hệ thống tính điểm được sử dụng rộng rãi nhất là hệ thống tính điểm Allred. Các tỷ lệ phần trăm ngưỡng (cutoff percentages) được sử dụng rộng rãi nhất đối với ER và PR là 1% và 10%, trong đó dưới 1% là kết quả âm tính, từ 1% đến dưới 10% là kết quả dương tính thấp, và ≥ 10% là kết quả dương tính. Cần lưu ý rằng trong hệ thống Allred, một kết quả dưới 1% với cường độ bắt màu trung bình hoặc mạnh vẫn được coi là kết quả dương tính, và người bệnh có thể hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết. Các dấu ấn thụ thể nội tiết tố được đánh giá bằng cách nhuộm các mẫu khối u được cố định bằng formalin và vùi trong paraffin (formalin-fixed paraffin embedded tumor samples) bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) và ước tính tỷ lệ phần trăm tế bào khối u bắt màu cùng với cường độ, dưới kính hiển vi. Phương pháp tính điểm này vẫn mang tính tương đối chủ quan, và nhiều cơ sở đã áp dụng việc sử dụng phân tích hình ảnh tự động (automated image analysis) để đánh giá các kết quả hóa mô miễn dịch của ER và PR (Hình 10.1).

Hình 10.1 Thụ thể estrogen (estrogen receptor – ER) bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (các hình ảnh từ trái sang phải: (A) ER dương tính, mạnh >95%; (B) ER âm tính, <1%).

HER2 là một dấu ấn tiên lượng khác cần được đánh giá ở tất cả các bệnh ung thư vú. Đây là một gen tiền ung thư (proto-oncogene) nằm trên nhiễm sắc thể 17q12. Trong các ung thư biểu mô vú dương tính với HER2, HER2 được bộc lộ quá mức, thường là do sự khuếch đại gen (gene amplification). Protein HER2 nằm trên bề mặt của các tế bào khối u và tạo thành một mục tiêu tuyệt vời cho điều trị. Các liệu pháp nhắm trúng đích HER2 bao gồm các kháng thể đặc hiệu với HER2, chẳng hạn như trastuzumab, và các chất ức chế phân tử nhỏ, chẳng hạn như chất ức chế tyrosine kinase kép lapatinib. Các khối u cho thấy có sự bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen đã được chứng minh là được hưởng lợi lớn từ việc điều trị bằng trastuzumab và hóa trị (chemotherapy).

Các phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá tình trạng HER2 là bằng hóa mô miễn dịch (IHC) để đánh giá sự bộc lộ quá mức và/hoặc lai tại chỗ (in situ hybridization – ISH) để đánh giá sự khuếch đại gen. Hệ thống tính điểm cho phân tích hóa mô miễn dịch HER2 được thiết lập rõ ràng thông qua các khuyến nghị từ Hội Bệnh học Hoa Kỳ (College of American Pathologists – CAP) và Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology – ASCO). Các mẫu khối u được cố định bằng formalin và vùi trong paraffin được nhuộm bằng phương pháp hóa mô miễn dịch đối với HER2 và được đánh giá dưới kính hiển vi. Dựa trên mô hình bắt màu, khối u được cho một điểm số HER2 là 0 (âm tính), 1+ (âm tính), 2+ (nghi ngờ/không xác định rõ – equivocal), hoặc 3+ (dương tính). Điểm số 0 được đưa ra khi không quan sát thấy sự bắt màu hoặc sự bắt màu màng tế bào không hoàn toàn và mờ nhạt/khó nhận biết và hiện diện ở ≤ 10% các tế bào khối u. Điểm số 1+ được đưa ra khi có sự bắt màu màng tế bào không hoàn toàn, mờ nhạt/khó nhận biết và ở hơn 10% các tế bào khối u. Điểm số 2+ được cho khi quan sát thấy sự bắt màu màng tế bào hoàn toàn từ yếu đến trung bình ở hơn 10% các tế bào khối u. Cuối cùng, điểm số 3+ được cho khi có sự bắt màu màng tế bào theo chu vi hoàn toàn, cường độ mạnh, và ở hơn 10% các tế bào khối u. Một lần nữa, phương pháp tính điểm này có thể mang tính chủ quan, và nhiều cơ sở sử dụng phần mềm hình ảnh tự động để phân tích các mẫu (Hình 10.2).

Hình 10.2 Ung thư biểu mô vú xâm lấn (các hình ảnh từ trái sang phải: HER2 dương tính, Điểm 3+; HER2 âm tính, Điểm 1+).

Phân tích ISH có thể được sử dụng thay thế cho IHC; tuy nhiên, phương pháp này đắt tiền và tốn thời gian. Đối với các trường hợp cho thấy kết quả nghi ngờ bằng phương pháp IHC, cần thực hiện ISH trên mẫu bệnh phẩm để đánh giá sự hiện diện của tình trạng khuếch đại gen. Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất trong phân tích ISH đối với sự khuếch đại gen HER2 là sử dụng phương pháp đầu dò kép (dual probe method) với một đầu dò nhắm vào gen HER2 và đầu dò đếm tâm động nhiễm sắc thể số 17 (chromosome 17 centromere enumeration probe – CEP17). Số lượng tín hiệu HER2 và tín hiệu CEP17 trên mỗi tế bào được đánh giá và tỷ lệ HER2:CEP17 được tạo ra. Tỷ lệ HER2:CEP17 và số bản sao HER2 tương ứng với kết quả “âm tính đối với sự khuếch đại gen” hoặc “dương tính đối với sự khuếch đại gen”, với một số hiếm trường hợp dẫn đến kết quả “nghi ngờ”. Nếu phân tích ISH tạo ra kết quả nghi ngờ, cần phải thực hiện xét nghiệm thêm.

Protein Ki-67 được sử dụng như một dấu ấn sinh học có tương quan với sự tăng sinh tế bào (cellular proliferation), vì nó hiện diện trong tất cả các giai đoạn của chu kỳ tế bào nhưng lại vắng mặt ở các tế bào đang nghỉ ngơi. Các xét nghiệm IHC được sử dụng để xác định chỉ số tăng sinh (proliferative index) thông qua việc sử dụng chất nhuộm kháng thể Ki-67. Các tế bào khối u dương tính được đếm và chia cho tổng số các tế bào khối u được đánh giá. Quá trình này khá tẻ nhạt và có thể mang tính chủ quan. Tuy nhiên, hiện nay đã có một số hệ thống phân tích hình ảnh hỗ trợ cho công việc này. Sự bộc lộ Ki-67 có tương quan với độ mô học (grade), nhưng trong số các khối u có độ mô học thấp hơn, Ki-67 có thể đóng vai trò như một biến số tiên lượng độc lập (independent prognostic variable). Ki-67 cũng được sử dụng như một xét nghiệm chẩn đoán đi kèm (companion diagnostic) đối với chất ức chế CDK 4/6 là abemaciclib, như được mô tả dưới đây.