Ung thư Vú – Con đường Đa chuyên khoa cho Chăm sóc Ung thư tại Cộng đồng. CHƯƠNG 15. DI TRUYỀN HỌC VÀ PHÒNG NGỪA

Ung thư Vú – Con đường Đa chuyên khoa cho Chăm sóc Ung thư tại Cộng đồng
Chủ biên: James L. Weese MD FACS. (C) Nhà xuất bản Elsevier 2025.
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.BS. Nguyễn Viết Bình (Đồng chủ biên). Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng.

Cuốn sách này được dịch và xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com vì mục đích chia sẻ tri thức, hoàn toàn phi lợi nhuận. Nghiêm cấm thương mại hoá bản dịch này dưới bất kỳ hình thức nào.

CHƯƠNG 15. DI TRUYỀN HỌC VÀ PHÒNG NGỪA

Genetics and Prevention
Jodi Leigh Brehm; Deborah Wham

Breast Cancer, 15, 188-196

Tại Hoa Kỳ, cứ tám phụ nữ thì có một người (13%) sẽ mắc ung thư vú xâm lấn (invasive breast cancer) trong suốt cuộc đời. Vào năm 2021, ước tính có khoảng 281.550 ca mắc mới ung thư vú xâm lấn được chẩn đoán ở phụ nữ tại Hoa Kỳ, và 49.250 phụ nữ sẽ được chẩn đoán mắc ung thư vú không xâm lấn hoặc ung thư vú tại chỗ (in situ disease). Người ta dự kiến có 43.600 phụ nữ tại Hoa Kỳ (khoảng gấp đôi sức chứa của nhà thi đấu Madison Square Garden ở Thành phố New York) sẽ tử vong vì ung thư vú vào năm 2021. Mặc dù tỷ lệ tử vong do ung thư vú ở phụ nữ dưới 50 tuổi vẫn giữ mức ổn định kể từ năm 2007, tỷ lệ này ở phụ nữ trên 50 tuổi đã tiếp tục giảm 1% mỗi năm trong giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2018. Sự sụt giảm tỷ lệ tử vong này được cho là nhờ vào việc phát hiện bệnh sớm hơn thông qua các nỗ lực tăng cường sàng lọc, cũng như những tiến bộ trong liệu pháp điều trị. Xét đến việc tiên lượng sau khi mắc ung thư vú phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh, việc phát hiện sớm hoặc tốt hơn nữa là dự phòng, có thể mang lại tác động to lớn đối với người bệnh. Đây là lúc việc đánh giá và quản lý nguy cơ phát huy vai trò tạo ra sự khác biệt vô cùng lớn.

Khoảng 80% các ca ung thư vú được xem là tản phát (sporadic) và xuất hiện ở những phụ nữ có ít hoặc không có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư. Nhóm ung thư này được cho là hình thành thứ phát sau các biến thể gen gây bệnh mắc phải (acquired genetic pathogenic variants), xảy ra do quá trình lão hóa và tác động của môi trường. Hai yếu tố nguy cơ ung thư vú lớn nhất trong quần thể là tuổi tác và giới tính nữ. Ung thư vú có tính gia đình chiếm 15% đến 20% tổng số các ca ung thư vú, và nguyên nhân được cho là do sự kết hợp của nhiều gen cùng các yếu tố môi trường. Chỉ khoảng 5% đến 10% ca ung thư vú hình thành thứ phát do di truyền biến thể gây bệnh dòng tế bào sinh dục (inherited germline pathogenic variant) (Hình 15.1). Chúng ta hoàn toàn có cơ hội thay đổi lối sống để giúp giảm nguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ, và điều này nên được cân nhắc áp dụng ngay cả với một cá nhân có nguy cơ trung bình. Tuy nhiên, một nhóm người bệnh có nguy cơ cao mắc ung thư vú do tiền sử cá nhân và gia đình sẽ nhận được nhiều lợi ích từ việc tăng cường sàng lọc, sử dụng thuốc giảm nguy cơ, phẫu thuật giảm nguy cơ, và thay đổi lối sống. Mục tiêu của chương này là giúp bác sĩ lâm sàng nhận diện và quản lý nhóm người bệnh có nguy cơ cao phát triển ung thư vú, nghĩa là có nguy cơ mắc ung thư vú suốt đời trên 20% hoặc nguy cơ trong 5 năm trên 1,67%. Bước đầu tiên để xác định một người bệnh có nguy cơ cao mắc ung thư vú là xem xét các yếu tố nguy cơ di truyền, yếu tố nguy cơ từ tiền sử cá nhân và gia đình, cũng như các yếu tố nguy cơ từ lối sống của họ.

Hình 15.1 Các phân nhóm ca bệnh ung thư vú. (Nguồn: NIH.)

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ DI TRUYỀN

Hướng dẫn của Mạng lưới Chăm sóc Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) về đánh giá di truyền ở người bệnh chưa từng mắc ung thư vú khuyến cáo bác sĩ nên xem xét việc tư vấn di truyền và có thể tiến hành xét nghiệm cho những người bệnh có người thân họ hàng bậc một hoặc bậc hai mắc một trong những tình trạng sau: ung thư vú được chẩn đoán trước 45 tuổi, một người mắc hai khối u ung thư vú nguyên phát, hai người thân cùng bên nội hoặc bên ngoại mắc ung thư vú nguyên phát (trong đó một người được chẩn đoán trước 50 tuổi), ung thư buồng trứng, ung thư vú ở nam giới, ung thư tuyến tụy, hoặc ung thư tuyến tiền liệt di căn. Bác sĩ cũng nên cân nhắc tư vấn và xét nghiệm di truyền cho các cá nhân nếu họ có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc từ ba bệnh ung thư trở lên trong số các bệnh sau: ung thư vú, sarcoma (sarcoma), ung thư biểu mô vỏ thượng thận (adrenal corticoid carcinoma), khối u não, bệnh bạch cầu (leukemia), ung thư đại tràng, ung thư nội mạc tử cung, ung thư tuyến giáp, hoặc ung thư thận, tật đầu to (macrocephaly), polyp mô thừa đường tiêu hóa (hamartomatous gastrointestinal polyps), ung thư vú thể tiểu thùy, ung thư dạ dày lan tỏa, ung thư đường tiêu hóa, ung thư tuyến tụy, khối u mô đệm dây sống buồng trứng hoặc u tế bào Sertoli tinh hoàn (ovarian sex cord or testicular Sertoli cell tumors), hoặc tình trạng sắc tố da bất thường thời thơ ấu. Bác sĩ cần chuyển tuyến những trường hợp đáp ứng các tiêu chí trên để họ được đánh giá và tư vấn di truyền bài bản.

Hầu hết các bệnh ung thư vú di truyền đều do biến thể gây bệnh ở gen BRCA1 và BRCA2 (Gen Ung thư Vú 1 [BReast Cancer gene 1] và Gen Ung thư Vú 2 [BReast Cancer gene 2]). Những gen này đóng vai trò quan trọng trong con đường sửa chữa axit deoxyribonucleic (deoxyribonucleic acid – DNA) được gọi là tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination – HR). Tái tổ hợp tương đồng là quá trình mà một chuỗi DNA được sửa chữa bằng cách dùng chuỗi tương đồng làm khuôn mẫu. Sự mất chức năng của một trong các bản sao thuộc một trong hai gen BRCA sẽ dẫn đến khiếm khuyết quá trình tái tổ hợp tương đồng. Hậu quả là tế bào mất khả năng sửa chữa DNA, khiến vật chất di truyền dễ bị tổn thương thêm, từ đó làm tăng nguy cơ ung thư.

Trong suốt cuộc đời, nguy cơ tích lũy mắc ung thư vú ở phụ nữ mang biến thể gây bệnh BRCA1 dao động từ 55% đến 72%. Những người mang biến thể gây bệnh BRCA2 có nguy cơ mắc bệnh suốt đời từ 45% đến 69%. Giới y khoa hiện vẫn chưa giải thích được đầy đủ khoảng dao động nguy cơ này. Hiện nay, các nhà khoa học đang phát triển hệ thống điểm nguy cơ đa gen (polygenic risk scores) để xác định xem liệu các biến thể vốn lành tính ở những gen khác có làm thay đổi nguy cơ của các biến thể gây bệnh trong gen BRCA hay không. Nhiều khả năng các yếu tố phi di truyền khác cũng tác động đến nguy cơ này.

Phụ nữ mang biến thể gây bệnh ở một trong các gen BRCA cũng đối mặt với nguy cơ mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai cao hơn. Nguy cơ này phụ thuộc vào độ tuổi của người phụ nữ tại thời điểm chẩn đoán bệnh ung thư vú đầu tiên, cũng như gen BRCA nào bị biến đổi. Cụ thể, người mang gen BRCA1 có nguy cơ mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai là 21,1% trong vòng 10 năm và lên tới 83% khi bước sang tuổi 70. Đối với người mang gen BRCA2, tỷ lệ này là 10,8% trong vòng 10 năm và 62% ở tuổi 70. Dù vậy, khả năng phân tầng thêm nguy cơ ung thư vú theo độ tuổi cho người mang biến thể gây bệnh BRCA rất hữu ích để đưa ra quyết định phẫu thuật. Người bệnh có thể áp dụng các đánh giá nguy cơ chi tiết hơn để cân nhắc xem liệu họ muốn chọn liệu pháp bảo tồn tuyến vú (breast-conserving therapy) hay phẫu thuật cắt tuyến vú hai bên (bilateral mastectomy). Bác sĩ có thể sử dụng các bảng biểu, chẳng hạn như bảng trong Hình 15.2, làm công cụ hỗ trợ tư vấn trong quá trình đưa ra quyết định này.

Hình 15.2 Bảng tham khảo được sử dụng làm công cụ hỗ trợ tư vấn cho quá trình ra quyết định phẫu thuật.

Điều quan trọng cần lưu ý là các biến thể gây bệnh ở gen BRCA cũng làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư khác thông qua cùng một cơ chế khiếm khuyết tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination – HR). Đối với phụ nữ, nguy cơ mắc ung thư buồng trứng nằm trong khoảng từ 39% đến 44% đối với những người mang gen BRCA1, và từ 11% đến 17% đối với những người mang gen BRCA2. Ngoài ra, họ còn gia tăng nguy cơ mắc ung thư ống dẫn trứng, ung thư phúc mạc nguyên phát, và ung thư tuyến tụy. Ở nam giới, nguy cơ mắc ung thư tuyến tiền liệt cũng tăng lên.

Mặc dù phần lớn các ca ung thư vú di truyền là do gen BRCA, các biến thể gây bệnh ở những gen khác cũng có thể dẫn đến các mức độ nguy cơ ung thư vú khác nhau. Các gen này thường được phân loại dựa trên nguy cơ gây ung thư vú hoặc các bệnh ung thư khác trong suốt cuộc đời người mang gen, hay còn gọi là độ thâm nhập (penetrance). Nhóm gen có độ thâm nhập cao nhất ngoài gen BRCA bao gồm protein khối u p53 (tumor protein p53 – TP53), Cadherin 1 (CDH1), gen Đối tác và gen Định vị của BRCA1 (Partner and Localizer of BRCA1 – PALB2), phosphatase và đồng đẳng tensin bị xóa (phosphatase and tensin homolog deleted – PTEN), và serine/threonine kinase 11 (STK11). Các biến thể gây bệnh ở những gen này có thể đẩy nguy cơ mắc ung thư vú suốt đời lên mức 50% hoặc cao hơn. Các gen có độ thâm nhập trung bình (moderate penetrance genes) mới được mô tả gần đây, và hiểu biết của chúng ta về nhóm gen này có lẽ vẫn chưa hoàn thiện. Thêm vào đó, các khuyến nghị quản lý đối với nhóm gen có độ thâm nhập trung bình cũng không đồng nhất. Ví dụ, đột biến gen mất điều hòa giãn mạch (ataxia telangiectasia mutated – ATM), Miền Vòng Liên kết BRCA1 1 (BRCA1 Associated Ring Domain 1 – BARD1), Checkpoint Kinase 2 (CHEK2), và U sợi thần kinh loại 1 (Neurofibromatosis type 1 – NF1) đều mang lại nguy cơ tuyệt đối mắc ung thư vú từ 15% đến 40%, và Mạng lưới NCCN đã đưa ra khuyến nghị sàng lọc nguy cơ cao ung thư vú cho những cá nhân mang biến thể ở các gen này. Ngược lại, một số gen có độ thâm nhập trung bình khác như gen Đồng đẳng Vị trí Giới hạn DNA C và Đồng đẳng D (Restriction Site Associated DNA Paralog C and Paralog D – RAD51C và RAD51D) dù cũng mang nguy cơ ung thư vú suốt đời từ 15% đến 40%, nhưng NCCN lại khuyến nghị rằng việc sàng lọc ung thư vú đối với trường hợp này nên dựa trên các yếu tố khác như tiền sử gia đình.

Xét nghiệm di truyền đối với các gen liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc ung thư vú và các bệnh ung thư khác thường được thực hiện thông qua kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (next-generation sequencing – NGS). Công nghệ này cho phép phân tích đồng thời nhiều gen, giúp trả kết quả nhanh chóng hơn so với phương pháp xét nghiệm từng gen riêng lẻ theo trình tự. Tuy nhiên, việc xét nghiệm nhiều gen cùng lúc có thể dẫn đến các kết quả phức tạp. Bác sĩ có thể phát hiện người bệnh mang biến thể gây bệnh ở nhiều hơn một gen. Người bệnh có thể mang các biến thể gen chưa rõ ý nghĩa lâm sàng. Thậm chí, cả những người bệnh chỉ mang một biến thể gây bệnh duy nhất cũng cần được chăm sóc vượt ra ngoài phạm vi quản lý nguy cơ ung thư vú. Điều cốt lõi là người bệnh phải hiểu được sự phức tạp tiềm ẩn của xét nghiệm di truyền. Chính vì lý do này, Chương trình Quốc gia về các Trung tâm Tuyến vú (National Program of Breast Centers) – cơ quan thiết lập tiêu chuẩn và kiểm định các trung tâm điều trị ung thư vú cộng đồng – đã đặt ra một tiêu chuẩn riêng cho việc tư vấn và xét nghiệm di truyền trong ung thư vú. Tiêu chuẩn 2.16 quy định rằng tư vấn di truyền trước xét nghiệm phải do một chuyên gia di truyền học ung thư đảm nhận. Chuyên gia này cần có nền tảng học vấn về di truyền học, di truyền ung thư, tham vấn tâm lý, các hội chứng ung thư di truyền, đồng thời có khả năng đánh giá nguy cơ chính xác và cung cấp tư vấn di truyền thấu cảm cho người bệnh ung thư cùng gia đình họ. Hiệp hội Tư vấn Di truyền Quốc gia (National Society of Genetic Counselors) cung cấp một công cụ trực tuyến để tìm kiếm các chuyên gia tư vấn di truyền đủ trình độ, những người có thể thực hiện đánh giá này cả trực tiếp và từ xa (https://findageneticcounselor.nsgc.org/).

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TỪ TIỀN SỬ GIA ĐÌNH/CÁ NHÂN/LỐI SỐNG