Viêm tụy cấp do tăng triglycerid máu

Tăng triglycerid máu (HTG) là nguyên nhân quan trọng gây viêm tụy cấp [1-3]. Việc nhận biết sớm bệnh viêm tụy do HTG gây ra trên lâm sàng (HTGP) là rất quan trọng để đưa ra liệu pháp điều trị thích hợp và ngăn ngừa các đợt tiếp theo [1,2,4-6]. 

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ hiện mắc –  Viêm tụy do tăng triglycerid máu (HTGP) gây ra từ 1 đến 35% tổng số trường hợp viêm tụy cấp và lên tới 56% trường hợp viêm tụy khi mang thai [1,3-5,7]. Có sự khác biệt về nhân khẩu học giữa bệnh nhân mắc HTGP và các nguyên nhân khác gây viêm tụy [8,9]. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu tiền cứu gồm 400 trường hợp viêm tụy cấp liên tiếp. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân mắc HTGP có độ tuổi trẻ hơn (44 so với 52), chủ yếu là nam giới (65 so với 45%) và có tiền sử béo phì (57% so với 34%) hoặc tiểu đường (38 so với 17%) so với bệnh nhân viêm tụy cấp không tăng triglycerid máu (HTG) [9].

Nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của viêm tụy  –  Nguy cơ viêm tụy cấp tăng dần khi nồng độ triglyceride trong huyết thanh trên 500 mg/dL (5,6 mmol/L), với nguy cơ tăng rõ rệt với mức trên 1000 mg/dL (11,3 mmol/L) [2 ,10-14]. Nguy cơ phát triển viêm tụy cấp là khoảng 5% với triglyceride huyết thanh >1000 mg/dL (11,3 mmol/L) và 10 đến 20% với triglyceride >2000 mg/dL (22,6 mmol/L) [15] . Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 116.500 cá nhân có mức triglyceride từ 443 mg/dL đến 885 mg/dL, tỷ lệ mắc bệnh viêm tụy cấp là 0,12% [16] .

Nguy cơ viêm tụy cấp cũng tăng theo số đợt viêm tụy cấp trước đó. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu lớn khác với 7.119.195 bệnh nhân, trong đó 4158 (0,058%) có một hoặc nhiều đợt viêm tụy cấp trong một năm trước đó, tỷ lệ mắc bệnh viêm tụy cấp là <1%, nhưng tăng rõ rệt sau mỗi đợt viêm tụy trước đó. viêm tụy cấp và ở mức triglyceride thấp hơn [16].

Mức độ tăng triglyceride có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của viêm tụy cấp [5,8,9,14,17]. Tuy nhiên, các yếu tố khác như hoạt động lipase tuyến tụy, hiệu quả làm sạch axit béo (FA) từ huyết thanh và mức độ nghiêm trọng của tổn thương tuyến tụy tiềm ẩn cũng có khả năng ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của viêm tụy cấp [8,14,18] . Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1539 bệnh nhân bị viêm tụy cấp, trong đó 461 (30%) có mức triglyceride tăng cao trên 150 mg/dL, tỷ lệ viêm tụy cấp nặng tăng lên khi mức triglyceride tăng [8] . Trong số 112 bệnh nhân bị tăng triglycerid máu nặng (HTG), tụ dịch hoại tử cấp tính và hoại tử tuyến tụy phát triển lần lượt ở 32 bệnh nhân (29%) và 39 bệnh nhân (35%) [8] . Hơn nữa, tỷ lệ bệnh nhân bị suy tạng dai dẳng, suy đa cơ quan và hội chứng đáp ứng viêm hệ thống dai dẳng tăng theo mức độ HTG.

Căn nguyên

Cả rối loạn chuyển hóa lipoprotein nguyên phát (di truyền) và thứ phát đều có liên quan đến viêm tụy do tăng triglycerid máu (HTGP).

Tăng triglycerid máu nguyên phát  –  Rối loạn lipid máu mang tính chất gia đình có liên quan đến tăng triglycerid máu nặng (HTG) và có liên quan đến nhiều nguy cơ viêm tụy cấp [19].

Chylomicron máu gia đình thường xuất hiện ở trẻ nhỏ. Nguyên nhân là do sự giảm hoạt động của lipoprotein lipase (LPL) do thiếu hụt sản phẩm gen LPL hoặc chất điều chỉnh LPL được mã hóa bởi các gen APOC2, APOA5, GPIHBP1 và LMF1 [20] hoặc các nguy cơ di truyền phức tạp [21]. Bệnh nhân mắc chứng chylomicron máu gia đình có thể bị viêm tụy cấp mà không có tình trạng trầm trọng hơn. Bệnh thường biểu hiện sớm trong đời, nhưng việc chẩn đoán thường bị trì hoãn và độ tuổi chẩn đoán trung bình là 24 tuổi [22]. Bệnh nhân bị viêm tụy cấp tiến triển thành viêm tụy cấp tái phát và viêm tụy mãn tính; một tập hợp con sẽ phát triển bệnh tiểu đường Loại 3c.

HTG mang tính chất gia đình là một nguyên nhân hiếm gặp của HTGP vì nồng độ triglycerid lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL) không có chylomicron hiếm khi đạt đến mức khiến nguy cơ này tăng lên. HTG gia đình là một rối loạn di truyền phức tạp trong đó sự tương tác của nhiều gen nhạy cảm với các thành phần môi trường góp phần tạo nên kiểu hình. Các biến thể di truyền gây bệnh có xu hướng mắc HTG không tương quan hoàn hảo với kiểu hình và các gen và biến thể mới tiếp tục được công nhận [23,24]. Bệnh nhân thường có biểu hiện viêm tụy cấp ở tuổi trưởng thành. HTGP thường bị thúc đẩy bởi rượu và một bữa ăn nhiều chất béo hoặc bắt đầu dùng thuốc gây ra HTG. 

Bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp (chylomicron cao và VLDL) có nguy cơ cao bị viêm tụy cấp. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị tăng lipid máu hỗn hợp không có nồng độ triglycerid huyết thanh tăng đủ cao để gây viêm tụy cấp nếu không có các yếu tố môi trường hoặc nội tiết tố góp phần. Rối loạn này phản ánh động học bão hòa trong đó xảy ra quá trình loại bỏ triglyceride qua trung gian LPL. Tuy nhiên, đây là một rối loạn di truyền phức tạp thường được kết hợp với các yếu tố mắc phải ảnh hưởng đến việc sản xuất và bài tiết VLDL hoặc giảm hoạt động LPL được gọi là hội chứng chylomicronemia đa yếu tố (MFCS) [25]. 

Tăng triglycerid thứ phát  –  Nhiều tình trạng khác nhau có thể làm tăng triglycerid và dẫn đến HTGP, đặc biệt ở những người có nguy cơ di truyền tiềm ẩn [26].  

● Đái tháo đường – Đái tháo đường được kiểm soát kém (loại 1 và 2) và nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) có thể gây ra HTGP [1,27-29]. Viêm tụy ở DKA thường xảy ra với nhiễm toan chuyển hóa nặng được đặc trưng bởi pH huyết thanh thấp (<7,1) và khoảng trống anion cao [29]. Tăng triglycerid huyết thanh rõ rệt có thể xảy ra trong giai đoạn DKA, nhưng điều này không bình thường vì quá trình oxy hóa axit béo tự do (FFA) và hình thành thể xeton tăng nhiều hơn sản xuất triglycerid và bài tiết VLDL trong bối cảnh này. Tuy nhiên, việc thiếu insulin dẫn đến quá trình phân giải lipid ở mô mỡ và giải phóng FFA. Việc tăng cung cấp FFA đến gan có thể dẫn đến sản lượng VLDL cao, cùng với sự ức chế LPL ở các mô ngoại biên, dẫn đến tăng triglycerid máu.

●Thuốc – Bổ sung hormone bằng estrogen đường uống và chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc, tamoxifen , có thể làm tăng mức triglyceride trong huyết thanh [30,31]. Các loại thuốc khác có liên quan đến tăng nồng độ triglycerid huyết thanh bao gồm clomiphene , thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, thuốc ức chế protease, thuốc kháng retrovirus, propofol , olanzapine , mirtazapine , retinoids, thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn beta [32]. 

●Mang thai – Mặc dù mang thai làm tăng lượng triglyceride trong huyết thanh và đạt đỉnh điểm trong tam cá nguyệt thứ ba, nhưng tổng mức triglyceride trong huyết thanh hiếm khi vượt quá 300 mg/dL (3,3 mmol/L), nồng độ không đủ để gây viêm tụy cấp. Các trường hợp HTG do mang thai không do di truyền, không có tính chất gia đình đã được báo cáo nhưng rất hiếm [33]. Hầu hết các trường hợp HTGP xảy ra trong thai kỳ đều do nguyên nhân di truyền của HTG. 

●Rượu – Rượu có thể làm tăng mức triglyceride ở những bệnh nhân mắc chứng tăng lipid máu tiềm ẩn [2]. Ở hầu hết các bệnh nhân khác, tăng triglycerid khi uống rượu là thoáng qua và có thể là một hiện tượng phụ hơn là nguyên nhân gây viêm tụy [34]. Rượu, với liều > 60 gram mỗi ngày, làm tăng nồng độ triglyceride trong huyết thanh theo cách phụ thuộc vào liều lượng [35]. Trong một nghiên cứu trên khoảng 8000 nam và nữ, tỷ lệ nồng độ triglyceride trong huyết thanh trên 227 mg/dL (2,5 mmol/L) tăng từ 8 đến 20% khi tăng lượng rượu uống từ ba đến chín ly trở lên mỗi ngày [36].

BỆNH SINH

Bản thân triglyceride dường như không độc hại. Đúng hơn, chính sự phân hủy triglyceride thành axit béo độc hại (FA) bởi lipase tuyến tụy là nguyên nhân gây nhiễm độc mỡ trong viêm tụy cấp [37,38]. Mức độ nghiêm trọng của viêm tụy cấp ở bệnh nhân tăng triglycerid máu (HTG) phụ thuộc vào phản ứng viêm do chính viêm tụy gây ra, cộng với tổn thương do nhiễm độc mỡ do thủy phân triglycerid.

Trong hầu hết các trường hợp, HTG chỉ thoáng qua và trở lại gần bình thường trong vòng hai đến ba ngày, tùy thuộc vào nguyên nhân và cách xử lý tối ưu [39]. Tuy nhiên, HTG nặng, cộng với nồng độ lipase cao (>3 lần giới hạn trên của mức bình thường) có liên quan đến nồng độ FA rất cao và có thể trở nên phức tạp hơn do tình trạng viêm toàn thân do viêm tụy cấp, kích hoạt trực tiếp thụ thể giống thu phí (TLR) 2 và TLR4 bởi các axit béo tự do (FFA) và nhiễm độc mỡ trực tiếp [37,40]. Không có dấu ấn sinh học rõ ràng để xác định tác động của nhiễm độc mỡ độc lập với viêm tụy cấp với mức triglyceride bình thường, nhưng một số nghiên cứu đã ghi nhận sự giảm nồng độ canxi huyết thanh trong những trường hợp nặng hơn [40,41].