Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Still người lớn

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Bệnh Still người lớn (Adult-onset Still’s disease – AOSD) là một bệnh viêm đa hệ thống tự phát hiếm gặp, khởi phát cấp tính, đặc trưng bởi tam chứng: sốt cao dao động hàng ngày, viêm khớp, và phát ban màu hồng salmon thoáng qua. Bệnh có thể gây tổn thương nhiều cơ quan và đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời.

1.2. Dịch tễ học

1.2.1. Tỷ lệ mắc

• Tỷ lệ mắc toàn cầu: 1-2 ca/1.000.000 dân/năm
• Tại châu Á: 1.5-2.2 ca/1.000.000 dân/năm
• Tại Việt Nam: Chưa có số liệu thống kê chính xác

1.2.2. Phân bố

• Tuổi:
  • Đỉnh cao: 15-25 tuổi và 36-46 tuổi
  • Tuổi trung bình khởi phát: 36 tuổi
  • Có thể gặp ở mọi lứa tuổi
• Giới: Nữ/Nam = 3/2
• Chủng tộc: Gặp ở mọi chủng tộc

1.2.3. Yếu tố nguy cơ

1. Yếu tố di truyền:
   • HLA-B17, -B18, -B35, -DR2
   • Đa hình gen IL-18, IL-1β
   • Các gen liên quan đến miễn dịch bẩm sinh
2. Yếu tố môi trường:
   • Nhiễm trùng
   • Stress
   • Thay đổi nội tiết
3. Yếu tố miễn dịch:
   • Rối loạn điều hòa cytokine
   • Bất thường hệ thống miễn dịch bẩm sinh

1.3. Căn nguyên

1.3.1. Nguyên nhân chính

Cơ chế bệnh sinh phức tạp, chưa được hiểu rõ hoàn toàn, được cho là kết quả của sự tương tác giữa:

• Yếu tố di truyền
• Rối loạn miễn dịch
• Tác nhân môi trường

1.3.2. Yếu tố khởi phát

1. Nhiễm trùng:
   • Virus: EBV, CMV, Rubella, HIV, Parvovirus B19, SARS-CoV-2
   • Vi khuẩn: Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumoniae
   • Ký sinh trùng
2. Stress:
   • Stress tâm lý
   • Chấn thương
   • Phẫu thuật
3. Thay đổi nội tiết:
   • Thai kỳ
   • Rối loạn nội tiết

1.4. Cơ chế sinh lý bệnh

1.4.1. Rối loạn miễn dịch bẩm sinh

1. Hoạt hóa inflammasome:
   • Tăng sản xuất IL-1β
   • Kích hoạt caspase-1
   • Giải phóng DAMPs
2. Rối loạn điều hòa cytokine:
   • Tăng IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α
   • Rối loạn cân bằng Th1/Th2
   • Tăng sản xuất ferritin
3. Hoạt hóa tế bào:
   • Bạch cầu đa nhân trung tính
   • Đại thực bào
   • Tế bào NK

1.4.2. Tổn thương mô

1. Viêm màng hoạt dịch:
   • Xâm nhập tế bào viêm
   • Tăng sinh màng hoạt dịch
   • Phá hủy sụn khớp
2. Tổn thương da:
   • Viêm mao mạch
   • Xâm nhập bạch cầu trung tính
   • Hoại tử keratinocyte
3. Tổn thương nội tạng:
   • Viêm gan
   • Viêm cơ tim
   • Viêm phổi

1.5. Bệnh sinh

1.5.1. Giai đoạn sớm

1. Khởi phát:
   • Sốt cao đột ngột
   • Đau họng
   • Đau cơ
2. Hoạt hóa miễn dịch:
   • Tăng cytokine viêm
   • Hoạt hóa bạch cầu
   • Tăng protein phase cấp

1.5.2. Giai đoạn toàn phát

1. Đợt cấp:
   • Sốt cao dao động
   • Phát ban
   • Viêm khớp cấp
   • Tăng men gan
   • Tăng ferritin
2. Tổn thương cơ quan:
   • Viêm đa khớp
   • Viêm thanh mạc
   • Tổn thương gan
   • Biến chứng tim, phổi

1.5.3. Giai đoạn mạn tính

1. Diễn biến:
   • Thể đơn pha: tự giới hạn
   • Thể đa pha: tái phát
   • Thể mạn tính: tiến triển liên tục
2. Biến chứng:
   • Hội chứng hoạt hóa đại thực bào
   • Tổn thương khớp không hồi phục
   • Suy đa cơ quan

1.6. Phân loại

1.6.1. Theo diễn biến lâm sàng

1. Thể đơn pha:
   • Một đợt bệnh duy nhất
   • Thời gian <1 năm
   • Hồi phục hoàn toàn
2. Thể đa pha:
   • Nhiều đợt tái phát
   • Thời gian giữa các đợt >2 tháng
   • Có thể hồi phục giữa các đợt
3. Thể mạn tính:
   • Tiến triển liên tục
   • Tổn thương tích lũy
   • Khó đạt lui bệnh

1.6.2. Theo kiểu hình lâm sàng

1. Thể toàn thân:
   • Triệu chứng viêm hệ thống nổi bật
   • Ferritin rất cao
   • Đáp ứng tốt với IL-1/IL-6 inhibitors
2. Thể khớp:
   • Viêm khớp nổi bật
   • Ferritin tăng vừa
   • Đáp ứng tốt với MTX/TNF inhibitors

1.6.3. Theo mức độ nặng

1. Nhẹ:
   • Không có tổn thương nội tạng
   • Ferritin <5000 ng/mL
   • Đáp ứng với NSAIDs/Corticosteroids
2. Trung bình:
   • Tổn thương nội tạng nhẹ
   • Ferritin 5000-10000 ng/mL
   • Cần DMARDs
3. Nặng:
   • Tổn thương nội tạng nặng
   • Ferritin >10000 ng/mL
   • Cần thuốc sinh học

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

2.1.1. Triệu chứng cơ năng

1. Sốt:
   • Sốt cao ≥39°C
   • Dao động 1-2 lần/ngày
   • Thường sốt chiều tối
   • Kéo dài ≥1 tuần
2. Đau khớp/Viêm khớp:
   • Tỷ lệ gặp: 80-90%
   • Đặc điểm:
     • Đau nhiều khớp
     • Di chuyển
     • Thường đối xứng
     • Khớp lớn và nhỏ
   • Vị trí hay gặp:
     • Gối
     • Cổ tay
     • Khớp ngón
     • Cột sống
3. Đau cơ:
   • Tỷ lệ gặp: 60-75%
   • Đặc điểm:
     • Đau lan tỏa
     • Tăng khi vận động
     • Có thể kèm yếu cơ
4. Đau họng:
   • Tỷ lệ gặp: 70-85%
   • Đặc điểm:
     • Đau nhiều
     • Viêm họng không có mủ
     • Kháng sinh không cải thiện
5. Triệu chứng khác:
   • Mệt mỏi
   • Chán ăn
   • Giảm cân
   • Đau đầu
   • Buồn nôn

2.1.2. Triệu chứng thực thể

1. Ban da:
   • Tỷ lệ gặp: 70-80%
   • Đặc điểm:
     • Màu hồng salmon
     • Dạng dát sẩn
     • Thoáng qua
     • Không ngứa
   • Vị trí:
     • Thân mình
     • Chi
     • Tăng khi sốt
2. Hạch to:
   • Tỷ lệ gặp: 50-60%
   • Đặc điểm:
     • Nhiều nhóm hạch
     • Không đau
     • Di động
   • Vị trí hay gặp:
     • Cổ
     • Nách
     • Bẹn
3. Gan lách to:
   • Gan to: 40-50%
   • Lách to: 30-40%
   • Có thể đau hạ sườn phải
4. Dấu hiệu khớp:
   • Sưng
   • Nóng
   • Đau
   • Hạn chế vận động
5. Tổn thương nội tạng:
   • Màng tim, màng phổi
   • Phổi
   • Tim
   • Thận

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

1. Công thức máu:
   • Bạch cầu:
     • Tăng >10.000/mm³

     • 80% đa nhân trung tính

     • Không có tế bào non
   • Thiếu máu nhẹ
   • Tiểu cầu bình thường hoặc tăng
2. Chỉ điểm viêm:
   • CRP tăng cao
   • Tốc độ máu lắng tăng
   • Ferritin:
     • Tăng >1000 ng/mL
     • Thường >3000 ng/mL
     • Có thể >10.000 ng/mL
   • Procalcitonin có thể tăng
3. Sinh hóa:
   • Men gan:
     • AST, ALT tăng 2-5 lần
     • Tăng nhẹ ALP, GGT
   • Protein:
     • Albumin giảm
     • Globulin tăng
   • LDH tăng
   • CK có thể tăng
4. Miễn dịch:
   • RF âm tính
   • ANA âm tính
   • Anti-CCP âm tính
5. IL-18:
   • Tăng cao
   • Marker đặc hiệu
   • Chưa phổ biến

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

1. X-quang khớp:
   • Giai đoạn sớm:
     • Bình thường
     • Phù nề phần mềm
   • Giai đoạn muộn:
     • Hẹp khe khớp
     • Bào mòn
     • Dính khớp
2. Siêu âm khớp:
   • Tràn dịch khớp
   • Dày màng hoạt dịch
   • Tăng sinh mạch
3. MRI khớp:
   • Viêm màng hoạt dịch
   • Tràn dịch khớp

4. CT ngực/bụng:
   • Tràn dịch màng phổi/màng tim
   • Viêm phổi kẽ
   • Hạch to
   • Gan lách to
5. PET/CT:
   • Đánh giá tổn thương toàn thân
   • Viêm đa khớp
   • Tổn thương nội tạng
   • Theo dõi đáp ứng điều trị

2.2.3. Các xét nghiệm khác

1. Dịch khớp:
   • Số lượng tế bào tăng cao

   • 80% bạch cầu đa nhân

   • Nuôi cấy âm tính
   • RF âm tính
2. Sinh thiết:
   • Hạch lympho:
     • Tăng sinh phản ứng
     • Không có u ác tính
   • Da:
     • Viêm bề mặt
     • Xâm nhập bạch cầu trung tính
3. Xét nghiệm loại trừ:
   • Cấy máu
   • Virus (EBV, CMV, HIV…)
   • Lao
   • ADN double strand
   • ANCA
   • Complement C3, C4

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

2.3.1. Tiêu chuẩn Yamaguchi (1992)

1. Tiêu chuẩn chính:
   • Sốt ≥39°C, kéo dài ≥1 tuần
   • Viêm khớp kéo dài ≥2 tuần
   • Ban điển hình
   • Bạch cầu ≥10.000/mm³ với ≥80% đa nhân
2. Tiêu chuẩn phụ:
   • Đau họng
   • Hạch to và/hoặc lách to
   • Rối loạn chức năng gan
   • RF và ANA âm tính

Chẩn đoán xác định khi có:

• ≥5 tiêu chuẩn (trong đó có ≥2 tiêu chuẩn chính)
• Độ nhạy: 96.2%
• Độ đặc hiệu: 92.1%

2.3.2. Tiêu chuẩn Fautrel (2002)

1. Tiêu chuẩn chính:
   • Sốt dao động ≥39°C
   • Viêm khớp
   • Ban da thoáng qua
   • Bạch cầu đa nhân ≥80%
   • Glycosylated ferritin ≤20%
2. Tiêu chuẩn phụ:
   • Ban Stillian
   • Đau họng
   • Tăng men gan
   • Lách to
   • Hạch to
   • RF và ANA âm tính

Chẩn đoán xác định khi có:

• 4 tiêu chuẩn chính hoặc
• 3 tiêu chuẩn chính + 2 tiêu chuẩn phụ
• Độ nhạy: 80.6%
• Độ đặc hiệu: 98.5%

2.4. Chẩn đoán phân biệt

2.4.1. Bệnh nhiễm trùng

1. Nhiễm trùng huyết:
   • Điểm giống:
     • Sốt cao
     • Tăng bạch cầu
     • CRP tăng
   • Điểm khác:
     • Cấy máu dương tính
     • Đáp ứng kháng sinh
     • Ferritin ít tăng
   • Cách phân biệt:
     • Cấy máu
     • Procalcitonin
     • Đáp ứng điều trị
2. Lao:
   • Điểm giống:
     • Sốt kéo dài
     • Gầy sút
     • Hạch to
   • Điểm khác:
     • Sốt về chiều
     • Ho kéo dài
     • X-quang phổi
   • Cách phân biệt:
     • AFB đờm
     • Gene Xpert
     • Sinh thiết hạch
3. Viêm nội tâm mạc:
   • Điểm giống:
     • Sốt cao
     • Tăng viêm
   • Điểm khác:
     • Tiền sử van tim
     • Nghe tim bất thường
   • Cách phân biệt:
     • Siêu âm tim
     • Cấy máu
     • Tiêu chuẩn Duke

2.4.2. Bệnh tự miễn

1. Lupus ban đỏ hệ thống:
   • Điểm giống:
     • Sốt
     • Đau khớp
     • Ban da
   • Điểm khác:
     • ANA dương tính
     • Ban cánh bướm
     • Tổn thương thận
   • Cách phân biệt:
     • ANA
     • Anti-ds DNA
     • Complement
2. Viêm khớp dạng thấp:
   • Điểm giống:
     • Viêm đa khớp
     • Tăng viêm
   • Điểm khác:
     • RF dương tính
     • Viêm khớp đối xứng
     • Biến dạng khớp sớm
   • Cách phân biệt:
     • RF
     • Anti-CCP
     • X-quang khớp
3. Viêm mạch:
   • Điểm giống:
     • Sốt
     • Tăng viêm
   • Điểm khác:
     • ANCA dương tính
     • Tổn thương mạch
   • Cách phân biệt:
     • ANCA
     • Sinh thiết
     • Chụp mạch

2.4.3. Bệnh ác tính

1. Lymphoma:
   • Điểm giống:
     • Sốt
     • Hạch to
     • Lách to
   • Điểm khác:
     • Hạch cứng
     • Triệu chứng B
   • Cách phân biệt:
     • Sinh thiết hạch
     • PET/CT
     • Tủy đồ
2. Bệnh bạch cầu:
   • Điểm giống:
     • Sốt
     • Đau xương
   • Điểm khác:
     • Tế bào non máu ngoại vi
     • Thiếu máu nặng
   • Cách phân biệt:
     • Tủy đồ
     • Sinh thiết tủy
     • Flow cytometry

2.5. Phân độ/Phân giai đoạn

2.5.1. Theo mức độ hoạt động bệnh

1. Nhẹ:
   • Sốt <39°C
   • <3 khớp viêm
   • Không tổn thương nội tạng
   • Ferritin <3000 ng/mL
2. Trung bình:
   • Sốt 39-40°C
   • 3-10 khớp viêm
   • Tổn thương nội tạng nhẹ
   • Ferritin 3000-10000 ng/mL
3. Nặng:
   • Sốt >40°C

   • 10 khớp viêm

   • Tổn thương nội tạng nặng
   • Ferritin >10000 ng/mL
   • Có biến chứng

2.5.2. Theo thang điểm Pouchot

Đánh giá 12 điểm:

1. Sốt (>39°C)
2. Ban da điển hình
3. Viêm màng thanh dịch
4. Tăng bạch cầu (>15000/mm³)
5. Viêm họng
6. Viêm cơ
7. Hạch to
8. Gan to hoặc rối loạn chức năng gan
9. Lách to
10. Đau bụng
11. Viêm khớp
12. Đau họng

Phân loại: