Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Still người lớn

Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Still người lớn THƯ VIỆN MEDIPHARM 1. Đại cương 1.1. Định nghĩa Bệnh Still người lớn (Adult-onset Still’s disease – AOSD) là một bệnh viêm đa hệ thống tự phát hiếm gặp, khởi phát cấp tính, đặc trưng bởi tam chứng: sốt cao dao động hàng ngày, viêm khớp, và phát ban màu hồng salmon thoáng qua. Bệnh có thể gây tổn thương nhiều cơ quan và đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. 1.2. Dịch tễ học 1.2.1. Tỷ lệ mắc Tỷ lệ mắc toàn cầu: 1-2 ca/1.000.000 dân/năm Tại châu Á: 1.5-2.2 ca/1.000.000 dân/năm Tại Việt Nam: Chưa có số liệu thống kê chính xác 1.2.2. Phân bố Tuổi: Đỉnh cao: 15-25 tuổi và 36-46 tuổi Tuổi trung bình khởi phát: 36 tuổi Có thể gặp ở mọi lứa tuổi Giới: Nữ/Nam = 3/2 Chủng tộc: Gặp ở mọi chủng tộc 1.2.3. Yếu tố nguy cơ Yếu tố di truyền: HLA-B17, -B18, -B35, -DR2 Đa hình gen IL-18, IL-1β Các gen liên quan đến miễn dịch bẩm sinh Yếu tố môi trường: Nhiễm trùng Stress Thay đổi nội tiết Yếu tố miễn dịch: Rối loạn điều hòa cytokine Bất thường hệ thống miễn dịch bẩm sinh 1.3. Căn nguyên 1.3.1. Nguyên nhân chính Cơ chế bệnh sinh phức tạp, chưa được hiểu rõ hoàn toàn, được cho là kết quả của sự tương tác giữa: Yếu tố di truyền Rối loạn miễn dịch Tác nhân môi trường 1.3.2. Yếu tố khởi phát Nhiễm trùng: Virus: EBV, CMV, Rubella, HIV, Parvovirus B19, SARS-CoV-2 Vi khuẩn: Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumoniae Ký sinh trùng Stress: Stress tâm lý Chấn thương Phẫu thuật Thay đổi nội tiết: Thai kỳ Rối loạn nội tiết 1.4. Cơ chế sinh lý bệnh 1.4.1. Rối loạn miễn dịch bẩm sinh Hoạt hóa inflammasome: Tăng sản xuất IL-1β Kích hoạt caspase-1 Giải phóng DAMPs Rối loạn điều hòa cytokine: Tăng IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α Rối loạn cân bằng Th1/Th2 Tăng sản xuất ferritin Hoạt hóa tế bào: Bạch cầu đa nhân trung tính Đại thực bào Tế bào NK 1.4.2. Tổn thương mô Viêm màng hoạt dịch: Xâm nhập tế bào viêm Tăng sinh màng hoạt dịch Phá hủy sụn khớp Tổn thương da: Viêm mao mạch Xâm nhập bạch cầu trung tính Hoại tử keratinocyte Tổn thương nội tạng: Viêm gan Viêm cơ tim Viêm phổi 1.5. Bệnh sinh 1.5.1. Giai đoạn sớm Khởi phát: Sốt cao đột ngột Đau họng Đau cơ Hoạt hóa miễn dịch: Tăng cytokine viêm Hoạt hóa bạch cầu Tăng protein phase cấp 1.5.2. Giai đoạn toàn phát Đợt cấp: Sốt cao dao động Phát ban Viêm khớp cấp Tăng men gan Tăng ferritin Tổn thương cơ quan: Viêm đa khớp Viêm thanh mạc Tổn thương gan Biến chứng tim, phổi 1.5.3. Giai đoạn mạn tính Diễn biến: Thể đơn pha: tự giới hạn Thể đa pha: tái phát Thể mạn tính: tiến triển liên tục Biến chứng: Hội chứng hoạt hóa đại thực bào Tổn thương khớp không hồi phục Suy đa cơ quan 1.6. Phân loại 1.6.1. Theo diễn biến lâm sàng Thể đơn pha: Một đợt bệnh duy nhất Thời gian <1 năm Hồi phục hoàn toàn Thể đa pha: Nhiều đợt tái phát Thời gian giữa các đợt >2 tháng Có thể hồi phục giữa các đợt Thể mạn tính: Tiến triển liên tục Tổn thương tích lũy Khó đạt lui bệnh 1.6.2. Theo kiểu hình lâm sàng Thể toàn thân: Triệu chứng viêm hệ thống nổi bật Ferritin rất cao Đáp ứng tốt với IL-1/IL-6 inhibitors Thể khớp: Viêm khớp nổi bật Ferritin tăng vừa Đáp ứng tốt với MTX/TNF inhibitors 1.6.3. Theo mức độ nặng Nhẹ: Không có tổn thương nội tạng Ferritin <5000 ng/mL Đáp ứng với NSAIDs/Corticosteroids Trung bình: Tổn thương nội tạng nhẹ Ferritin 5000-10000 ng/mL Cần DMARDs Nặng: Tổn thương nội tạng nặng Ferritin >10000 ng/mL Cần thuốc sinh học 2. Chẩn đoán 2.1. Lâm sàng 2.1.1. Triệu chứng cơ năng Sốt: Sốt cao ≥39°C Dao động 1-2 lần/ngày Thường sốt chiều tối Kéo dài ≥1 tuần Đau khớp/Viêm khớp: Tỷ lệ gặp: 80-90% Đặc điểm: Đau nhiều khớp Di chuyển Thường đối xứng Khớp lớn và nhỏ Vị trí hay gặp: Gối Cổ tay Khớp ngón Cột sống Đau cơ: Tỷ lệ gặp: 60-75% Đặc điểm: Đau lan tỏa Tăng khi vận động Có thể kèm yếu cơ Đau họng: Tỷ lệ gặp: 70-85% Đặc điểm: Đau nhiều Viêm họng không có mủ Kháng sinh không cải thiện Triệu chứng khác: Mệt mỏi Chán ăn Giảm cân Đau đầu Buồn nôn 2.1.2. Triệu chứng thực thể Ban da: Tỷ lệ gặp: 70-80% Đặc điểm: Màu hồng salmon Dạng dát sẩn Thoáng qua Không ngứa Vị trí: Thân mình Chi Tăng khi sốt Hạch to: Tỷ lệ gặp: 50-60% Đặc điểm: Nhiều nhóm hạch Không đau Di động Vị trí hay gặp: Cổ Nách Bẹn Gan lách to: Gan to: 40-50% Lách to: 30-40% Có thể đau hạ sườn phải Dấu hiệu khớp: Sưng Nóng Đau Hạn chế vận động Tổn thương nội tạng: Màng tim, màng phổi Phổi Tim Thận 2.2. Cận lâm sàng 2.2.1. Xét nghiệm máu Công thức máu: Bạch cầu: Tăng >10.000/mm³ 80% đa nhân trung tính Không có tế bào non Thiếu máu nhẹ Tiểu cầu bình thường hoặc tăng Chỉ điểm viêm: CRP tăng cao Tốc độ máu lắng tăng Ferritin: Tăng >1000 ng/mL Thường >3000 ng/mL Có thể >10.000 ng/mL Procalcitonin có thể tăng Sinh hóa: Men gan: AST, ALT tăng 2-5 lần Tăng nhẹ ALP, GGT Protein: Albumin giảm Globulin tăng LDH tăng CK có thể tăng Miễn dịch: RF âm tính ANA âm tính Anti-CCP âm tính IL-18: Tăng cao Marker đặc hiệu Chưa phổ biến 2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh X-quang khớp: Giai đoạn sớm: Bình thường Phù nề phần mềm Giai đoạn muộn: Hẹp khe khớp Bào mòn Dính khớp Siêu âm khớp: Tràn dịch khớp Dày màng hoạt dịch Tăng sinh mạch MRI khớp: Viêm màng hoạt dịch Tràn dịch khớp CT ngực/bụng: Tràn dịch màng phổi/màng tim Viêm phổi kẽ Hạch to Gan lách to PET/CT: Đánh giá tổn thương toàn thân Viêm đa khớp Tổn thương nội tạng Theo dõi đáp ứng điều trị 2.2.3. Các xét nghiệm khác Dịch khớp: Số lượng tế bào tăng cao 80% bạch cầu đa nhân Nuôi cấy âm tính RF âm tính Sinh thiết: Hạch lympho: Tăng sinh phản ứng Không có u ác tính Da: Viêm bề mặt Xâm nhập bạch cầu trung tính Xét nghiệm loại trừ: Cấy máu Virus (EBV, CMV, HIV…) Lao ADN double strand ANCA Complement C3, C4 2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán 2.3.1. Tiêu chuẩn Yamaguchi (1992) Tiêu chuẩn chính: Sốt ≥39°C, kéo dài ≥1 tuần Viêm khớp kéo dài ≥2 tuần Ban điển hình Bạch cầu ≥10.000/mm³ với ≥80% đa nhân Tiêu chuẩn phụ: Đau họng Hạch to và/hoặc lách to Rối loạn chức năng gan RF và ANA âm tính Chẩn đoán xác định khi có: ≥5 tiêu chuẩn (trong đó có ≥2 tiêu chuẩn chính) Độ nhạy: 96.2% Độ đặc hiệu: 92.1% 2.3.2. Tiêu chuẩn Fautrel (2002) Tiêu chuẩn chính: Sốt dao động ≥39°C Viêm khớp Ban da thoáng qua Bạch cầu đa nhân ≥80% Glycosylated ferritin ≤20% Tiêu chuẩn phụ: Ban Stillian Đau họng Tăng men gan Lách to Hạch to RF và ANA âm tính Chẩn đoán xác định khi có: 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn chính + 2 tiêu chuẩn phụ Độ nhạy: 80.6% Độ đặc hiệu: 98.5% 2.4. Chẩn đoán phân biệt 2.4.1. Bệnh nhiễm trùng Nhiễm trùng huyết: Điểm giống: Sốt cao Tăng bạch cầu CRP tăng Điểm khác: Cấy máu dương tính Đáp ứng kháng sinh Ferritin ít tăng Cách phân biệt: Cấy máu Procalcitonin Đáp ứng điều trị Lao: Điểm giống: Sốt kéo dài Gầy sút Hạch to Điểm khác: Sốt về chiều Ho kéo dài X-quang phổi Cách phân biệt: AFB đờm Gene Xpert Sinh thiết hạch Viêm nội tâm mạc: Điểm giống: Sốt cao Tăng viêm Điểm khác: Tiền sử van tim Nghe tim bất thường Cách phân biệt: Siêu âm tim Cấy máu Tiêu chuẩn Duke 2.4.2. Bệnh tự miễn Lupus ban đỏ hệ thống: Điểm giống: Sốt Đau khớp Ban da Điểm khác: ANA dương tính Ban cánh bướm Tổn thương thận Cách phân biệt: ANA Anti-ds DNA Complement Viêm khớp dạng thấp: Điểm giống: Viêm đa khớp Tăng viêm Điểm khác: RF dương tính Viêm khớp đối xứng Biến dạng khớp sớm Cách phân biệt: RF Anti-CCP X-quang khớp Viêm mạch: Điểm giống: Sốt Tăng viêm Điểm khác: ANCA dương tính Tổn thương mạch Cách phân biệt: ANCA Sinh thiết Chụp mạch 2.4.3. Bệnh ác tính Lymphoma: Điểm giống: Sốt Hạch to Lách to Điểm khác: Hạch cứng Triệu chứng B Cách phân biệt: Sinh thiết hạch PET/CT Tủy đồ Bệnh bạch cầu: Điểm giống: Sốt Đau xương Điểm khác: Tế bào non máu ngoại vi Thiếu máu nặng Cách phân biệt: Tủy đồ Sinh thiết tủy Flow cytometry 2.5. Phân độ/Phân giai đoạn 2.5.1. Theo mức độ hoạt động bệnh Nhẹ: Sốt <39°C <3 khớp viêm Không tổn thương nội tạng Ferritin <3000 ng/mL Trung bình: Sốt 39-40°C 3-10 khớp viêm Tổn thương nội tạng nhẹ Ferritin 3000-10000 ng/mL Nặng: Sốt >40°C 10 khớp viêm Tổn thương nội tạng nặng Ferritin >10000 ng/mL Có biến chứng 2.5.2. Theo thang điểm Pouchot Đánh giá 12 điểm: Sốt (>39°C) Ban da điển hình Viêm màng thanh dịch Tăng bạch cầu (>15000/mm³) Viêm họng Viêm cơ Hạch to Gan to hoặc rối loạn chức năng gan Lách to Đau bụng Viêm khớp Đau họng Phân loại: Nhẹ: <4 điểm Trung bình: 4-7 điểm Nặng: >7 điểm 3. Điều trị Lược đồ chẩn đoán và điều trị bệnh Still người lớn 3.1. Nguyên tắc điều trị Điều trị sớm, tích cực Điều trị theo mức độ nặng Điều trị đa mô thức Theo dõi chặt chẽ Phòng ngừa biến chứng Điều trị duy trì lâu dài 3.2. Điều trị cụ thể 3.2.1. Điều trị không dùng thuốc Nghỉ ngơi: Hạn chế vận động khi đợt cấp Tránh các yếu tố khởi phát Nghỉ việc/học tập khi cần Vật lý trị liệu: Duy trì tầm vận động khớp Tập các bài tập nhẹ nhàng Phòng ngừa teo cơ Dinh dưỡng: Chế độ ăn cân bằng Đủ protein Bổ sung vitamin D Tránh thức ăn kích thích Tâm lý: Hỗ trợ tinh thần Giáo dục bệnh nhân Tư vấn nghề nghiệp 3.2.2. Điều trị nội khoa NSAIDs: Chỉ định: Triệu chứng nhẹ Đau khớp, sốt nhẹ Thuốc: Naproxen: 500-1000 mg/ngày Ibuprofen: 1200-2400 mg/ngày Diclofenac: 100-150 mg/ngày Theo dõi: Tác dụng phụ dạ dày Chức năng thận Chức năng gan Corticosteroids: Chỉ định: Triệu chứng vừa-nặng Không đáp ứng NSAIDs Tổn thương nội tạng Thuốc: Prednisolone: Liều khởi đầu: 0.5-1 mg/kg/ngày Giảm liều dần sau 4-6 tuần Methylprednisolone: Pulse: 500-1000 mg/ngày x 3 ngày Trường hợp nặng/kháng trị Theo dõi: Tác dụng phụ Loãng xương Nhiễm trùng cơ hội DMARDs: Methotrexate: Liều: 7.5-25 mg/tuần Phối hợp acid folic Theo dõi gan, máu Cyclosporine: Liều: 3-5 mg/kg/ngày Theo dõi thận, huyết áp Leflunomide: Liều: 20 mg/ngày Theo dõi gan, máu Thuốc sinh học: a) IL-1 inhibitors: Anakinra: Liều: 100 mg/ngày tiêm dưới da Chỉ định: Thể toàn thân, kháng trị Theo dõi: Nhiễm trùng, máu Canakinumab: Liều: 4 mg/kg/4-8 tuần Chỉ định: Thể nặng, kháng trị Theo dõi: Nhiễm trùng, phản ứng tiêm b) IL-6 inhibitors: Tocilizumab: Liều: 8 mg/kg/2-4 tuần TTM Chỉ định: Thể toàn thân, kháng trị Theo dõi: Nhiễm trùng, lipid máu Sarilumab: Liều: 200 mg/2 tuần tiêm dưới da Chỉ định tương tự Tocilizumab c) TNF-α inhibitors: Etanercept, Adalimumab, Infliximab Chỉ định: Thể khớp ưu thế Hiệu quả thấp hơn IL-1/IL-6 inhibitors 3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh 3.3.1. Điều trị khởi đầu Thể nhẹ: NSAIDs ± Prednisolone liều thấp Thể trung bình: Prednisolone 0.5 mg/kg/ngày ± Methotrexate Thể nặng: Methylprednisolone pulse Thuốc sinh học 3.3.2. Điều trị duy trì Thể đơn pha: Giảm liều corticosteroid dần Ngừng sau 6-12 tháng Thể đa pha: DMARDs dài hạn Corticosteroid liều thấp Theo dõi tái phát Thể mạn tính: DMARDs kết hợp ± Thuốc sinh học Điều trị dài hạn 3.3.3. Điều trị cấp cứu Hội chứng hoạt hóa đại thực bào: Methylprednisolone pulse Anakinra/Tocilizumab IVIG Cyclosporine Suy đa cơ quan: Hồi sức tích cực Methylprednisolone pulse Lọc máu nếu cần Thuốc sinh học Viêm tim cấp: Methylprednisolone pulse Anakinra/Tocilizumab Hỗ trợ huyết động Chống đông nếu cần 3.4. Theo dõi và đánh giá 3.4.1. Theo dõi lâm sàng Trong đợt cấp: Dấu hiệu sinh tồn mỗi ngày Triệu chứng toàn thân Tình trạng khớp Biến chứng Ngoài đợt cấp: 1-2 tuần đầu 2-4 tuần trong 3 tháng đầu 1-3 tháng khi ổn định 3.4.2. Xét nghiệm theo dõi Hàng tuần trong đợt cấp: Công thức máu CRP, tốc độ máu lắng Ferritin Men gan Creatinine Định kỳ khi ổn định: Công thức máu CRP, tốc độ máu lắng Ferritin Men gan Điện giải đồ Lipid máu HbA1c Theo dõi điều trị: MTX: CBC, men…