TỔNG QUAN LÂM SÀNG: Ngộ độc thuốc chống trầm cảm ba vòng

TỔNG QUAN LÂM SÀNG: NGỘ ĐỘC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM BA VÒNG Brian Patrick Murray DO và Hannah Hays MD. Cập nhật ngày 19 tháng 3 năm 2025. Bản quyền thuộc Elsevier BV. Bảo lưu mọi quyền. Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng TÓM TẮT: Những điểm chính Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TriCyclic Antidepressant, TCA) ảnh hưởng đến nhiều thụ thể, dẫn đến rối loạn chức năng tim và thần kinh Cân nhắc các tình trạng ngộ độc khi bệnh nhân đến trong tình trạng bất tỉnh hoặc co giật; bệnh nhân có thể phát triển các triệu chứng nhanh chóng và nghiêm trọng ngay cả sau khi uống với liều lượng tương đối nhỏ Các triệu chứng gợi ý về ngộ độc TCA bao gồm ức chế hệ thần kinh trung ương, co giật, hoặc ngừng tim trong bối cảnh rối loạn nhịp tim với phức hợp QRS rộng Các dấu hiệu khám thực thể cho thấy độc tính TCA bao gồm bằng chứng về độc tính kháng muscarin (ví dụ: giãn đồng tử, khô da, ban đỏ, giảm nhu động ruột và bí tiểu) Các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh thường không hữu ích trong chẩn đoán độc tính TCA nhưng có thể được chỉ định để đánh giá các chẩn đoán thay thế, các chất uống cùng lúc, và rối loạn chức năng hoặc tổn thương các cơ quan ECG là phương tiện đáng tin cậy và sẵn có để hỗ trợ chẩn đoán ngộ độc TCA và cũng là chỉ điểm thay thế cho mức độ nghiêm trọng của độc tính Theo cổ điển, ECG của bệnh nhân với độc tính TCA cho thấy nhịp xoang nhanh, kéo dài QRS, kéo dài khoảng QT và độ lệch trục sang phải, và sóng R rộng ở aVR QRS lớn hơn 100 mili giây liên quan đến co giật và QRS lớn hơn 160 mili giây liên quan đến rối loạn nhịp thất Do số lượng lớn các thụ thể bị ảnh hưởng và biểu hiện thay đổi của bệnh nhân sau ngộ độc TCA, cần xem xét các chẩn đoán thay thế ở bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ý thức, co giật, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, hội chứng serotonin, hội chứng kháng muscarin, và ngừng tim Chăm sóc hỗ trợ tích cực là phương pháp điều trị thiết yếu nhất và sẽ giúp ổn định nhiều trường hợp ngộ độc, ngay cả khi không có các liệu pháp giải độc cụ thể hơn Hoàn thành khử độc dạ dày bằng than hoạt tính ở tất cả bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc tiềm ẩn trong vòng 2 giờ sau khi uống, những người có tình trạng tinh thần bình thường và không nôn Điều trị tình trạng chẹn kênh natri gây kéo dài QRS và nhịp nhanh phức hợp rộng hoặc nhịp nhanh thất bằng natri bicarbonate Bệnh nhân đã được khử độc đường tiêu hóa bằng than hoạt tính, có thời gian QRS bình thường/cơ bản, và không có triệu chứng 6 giờ sau khi uống (hoặc sau khi đến phòng cấp cứu) có thể được cho xuất viện về mặt y tế; tham khảo ý kiến tâm thần cho bệnh nhân có ý định tự sát và nhập viện bệnh nhân có bằng chứng tiếp tục của độc tính Độc tính TCA liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể, đặc biệt nếu độc tính không được nhận biết và điều trị trực tiếp không được bắt đầu kịp thời Tất cả bệnh nhân đến với khả năng quá liều, rối loạn ý thức, hoặc hôn mê nên được thực hiện ECG để sàng lọc các dấu hiệu của độc tính TCA tiềm ẩn Để có thêm khuyến nghị, lo ngại, và câu hỏi, hãy gọi cho trung tâm kiểm soát chất độc khu vực theo số 1-800-222-1222 để được giúp đỡ với chẩn đoán, đánh giá, và điều trị Các dấu hiệu và triệu chứng báo động Ức chế hệ thần kinh trung ương Giảm thông khí hoặc ngừng thở Thiếu oxy Nhiễm toan máu QRS lớn hơn 100 mili giây (đặc biệt nếu dài hơn đường cơ sở) Rối loạn nhịp thất Co giật Hạ huyết áp THÔNG TIN CƠ BẢN Häiger và Schiner tổng hợp TCA (thuốc chống trầm cảm ba vòng) đầu tiên, imipramine, vào năm 1957 trong nỗ lực tìm kiếm một loại thuốc chống loạn thần hiệu quả hơn Imipramine được tổng hợp bằng cách thay thế cầu nối lưu huỳnh của vòng phenothiazine trên promethazine bằng cầu nối ethylene TCAs là một họ xenobiotics chia sẻ hoạt động dược lý; mặc dù tên của chúng ngụ ý một cấu trúc 3 vòng, các thuốc mới hơn có thể là bốn vòng hoặc cấu trúc tương tự TCAs ban đầu được sử dụng trong điều trị trầm cảm Tất cả TCAs đều được FDA chấp thuận để điều trị trầm cảm ở người lớn; một số được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhi Sự xuất hiện của các loại thuốc an toàn hơn (ví dụ: SSRIs [thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc]) ban đầu dẫn đến việc giảm sử dụng TCAs; tuy nhiên, đã có sự hồi sinh trong việc sử dụng TCA, chủ yếu từ việc kê đơn cho các chỉ định ngoài nhãn Các TCA khác nhau có các chỉ định ngoài nhãn khác nhau; một danh sách không đầy đủ các sử dụng ngoài nhãn bao gồm: Đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, hội chứng ruột kích thích, đau xơ cơ, đau chi ma, đau loét dạ dày và tá tràng, đau liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm, viêm bàng quang kẽ, ù tai, hội chứng nôn chu kỳ, cai cocaine, và rối loạn tăng động giảm chú ý Dịch tễ học TCA chiếm khoảng 3,1% đơn thuốc cho rối loạn trầm cảm nặng vào năm 2017 ở Hoa Kỳ và Canada, giảm từ 47,1% vào năm 1995 Thuốc chống trầm cảm là một loại thuốc phổ biến được sử dụng trong quá liều, có lẽ do sự sẵn có của chúng trong số bệnh nhân bị trầm cảm và các rối loạn tâm trạng khác có nguy cơ tự làm hại và tự tử cao hơn Thuốc chống trầm cảm là chất xenobiotic phổ biến thứ ba đối với các cuộc gọi đến NPDS (Hệ thống Dữ liệu Độc chất Quốc gia) vào năm 2018, với 49,591 (3,97%) trường hợp phơi nhiễm TCAs có liên quan đến 7,048 trong số các trường hợp phơi nhiễm này và được báo cáo trong 34 (3,52%) trong tổng số các ca tử vong. Amitriptyline là TCA phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trong số các TCA Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ Nguyên nhân Độc tính từ TCAs rất phức tạp do kết quả của nhiều thụ thể mà chúng ảnh hưởng: Ức chế vận chuyển tái hấp thu serotonin Ức chế vận chuyển tái hấp thu norepinephrine Chẹn kênh natri nhanh Đối kháng thụ thể histamine H1 Đối kháng thụ thể adrenergic α-1 Đối kháng thụ thể muscarin Ức chế kênh kali hERG Chẹn kênh canxi phụ thuộc điện thế Chẹn dòng clorua kênh GABA, có khả năng tại vị trí gắn picrotoxin Bảng 1 liệt kê các tác dụng độc và nguyên nhân cơ chế liên quan Bảng 2 mô tả dược động học của TCAs Bảng 3 liệt kê các danh mục TCA với ví dụ Bảng 1. Tác dụng độc và nguyên nhân cơ chế liên quan. Tác dụng độc Nguyên nhân Tác dụng ức chế tim Chẹn kênh natri nhanh và kênh canxi phụ thuộc điện thế dẫn đến hoạt động co bóp và dẫn truyền âm tính Nhịp tim nhanh Đối kháng thụ thể muscarin, tác dụng giống giao cảm của ức chế tái hấp thu norepinephrine, và nhịp tim nhanh phản xạ từ hạ huyết áp gây tăng hoạt động nhịp tim Hạ huyết áp Chẹn thụ thể adrenergic α-1, kênh canxi phụ thuộc điện thế, và kênh natri nhanh của tim làm giảm sức cản mạch máu hệ thống Tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất phức hợp rộng Kênh natri nhanh dẫn đến kéo dài QRS phụ thuộc tốc độ và kéo dài QTc, và ức chế kênh kali hERG làm tăng khoảng QTc Mê sảng, kích động, loạn thần Kết quả từ đối kháng thụ thể muscarin và histamine Ức chế hệ thần kinh trung ương Chẹn thụ thể histamine H1 và giảm lưu lượng máu não từ hạ huyết áp Co giật Chẹn kênh natri nhanh và chẹn kênh GABA, cũng có khả năng từ ức chế tái hấp thu serotonin và độc tính serotonin kết quả Giảm nhu động ruột Đối kháng kháng muscarin sẽ biểu hiện với co đồng tử, da khô đỏ, bí tiểu, và khô niêm mạc Chú thích: CNS, hệ thần kinh trung ương. Bảng 2. Dược động học của TCAs. Quá trình Mô tả Hấp thu Hấp thu TCA trong đường tiêu hóa nhanh chóng và gần như hoàn toàn. Chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp. Sinh khả dụng của TCAs nhìn chung vào khoảng 30%-70%, với doxepin ở mức thấp hơn với khoảng 13%-45% sinh khả dụng và nortriptyline ở mức cao hơn với khoảng 46%-70% sinh khả dụng. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường xảy ra 2-6 giờ sau khi uống liều điều trị. Sau quá liều lớn hoặc đáng kể, hấp thu có thể kéo dài do tác dụng kháng cholinergic hoặc sự hình thành bezoar. Thời gian hấp thu hai pha có thể xảy ra, với đỉnh huyết tương ban đầu xuất hiện sớm sau khi uống và đỉnh thứ hai xuất hiện nhiều ngày sau khi độc tính ban đầu giảm và ruột bắt đầu tái hấp thu TCA Phân bố TCAs có tính ưa mỡ cao. Thể tích phân bố (Vd) dao động từ 10-50 L/kg, tùy thuộc vào loài. Clomipramine có Vd thấp nhất khoảng 12-17 L/kg. Dothiepin có Vd lớn nhất là 40 L/kg. TCAs trải qua sự gắn kết protein mở rộng (>90% đối với hầu hết các loài). TCAs là base yếu; có một số bằng chứng cho thấy pH huyết thanh thay đổi có thể thay đổi sự gắn kết thuốc-protein và lượng thuốc tự do trong huyết thanh. TCAs được phân bố nhanh chóng và rộng rãi. Các nghiên cứu về tỷ lệ mô-huyết tương sau khi chết đã tìm thấy tỷ lệ 8:1 trong não, 36:1 trong gan, và 188-294:1 trong các tế bào cơ tim với tỷ lệ mô-huyết tương tổng thể thường vượt quá 100:1 Chuyển hóa TCAs trải qua các quá trình chuyển hóa phức tạp, bao gồm demethyl hóa, hydroxyl hóa, và liên hợp glucuronide. Các sản phẩm demethyl hóa có hoạt tính dược lý, trong khi các sản phẩm của liên hợp glucuronide không hoạt động. CYP2D6 và CYP3C4 là các enzyme cytochrome chính tham gia vào chuyển hóa TCA. Do tính không đồng nhất di truyền rộng rãi của CYP2D6, một số cá nhân có thể là người chuyển hóa “chậm” hoặc “nhanh”. Người chuyển hóa chậm có thể biểu hiện độc tính kéo dài sau quá liều Thải trừ Thời gian bán thải là khoảng 24-36 giờ đối với hầu hết các TCA, với clomipramine có thời gian bán thải 19-37 giờ. Thời gian bán thải có thể kéo dài sau quá liều do bão hòa quá trình chuyển hóa. Bài tiết qua nước tiểu của thuốc không thay đổi ít hơn 5%. Thải trừ kéo dài ở bệnh nhân lớn tuổi, chủ yếu do giảm thanh thải qua thận và tăng nguy cơ độc tính Chú thích: TCA, độc tính thuốc chống trầm cảm ba vòng; Vd, thể tích phân bố. Bảng 3. Danh mục TCA. Danh mục Mô tả Ví dụ Liều độc* Amine bậc ba 3 nguyên tử carbon liên kết với nitơ trên chuỗi bên propylamine của chúng. Amine bậc ba nói chung có khả năng ức chế tái hấp thu serotonin lớn hơn Amitriptyline Lớn hơn 5 mg/kg Clomipramine Lớn hơn 5 mg/kg Doxepin Lớn hơn 5 mg/kg Imipramine Lớn hơn 5 mg/kg Trimipramine Lớn hơn 2,5 mg/kg Amine bậc hai 2 nguyên tử carbon liên kết với nitơ trên chuỗi bên propylamine của chúng. Amine bậc hai nói chung có khả năng chẹn tái hấp thu norepinephrine lớn hơn Desipramine Lớn hơn 2,5 mg/kg Nortriptyline Lớn hơn 2,5 mg/kg Protriptyline Lớn hơn 5 mg/kg Thuốc chống trầm cảm chu kỳ không điển hình Amoxapine là một chất ức chế tái hấp thu norepinephrine và chẹn thụ thể dopamine với ít hoặc không có tác động trên vận chuyển tái hấp thu serotonin. Tuy nhiên, nó được biết đến là một chất đối kháng thụ thể serotonin, với ái lực cao hơn cho 5-HT2 so với 5-HT1. Maprotiline chủ yếu chẹn tái hấp thu norepinephrine với tác dụng tối thiểu trên vận chuyển tái hấp thu serotonin Maprotiline (thuốc…