(Bài dịch) Rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư

Lori J. Sokoll and Daniel W. Chan (Khoa Bệnh học, Trường Y Johns Hopkins, Baltimore, MD, Hoa Kỳ)
Trong sách “Handbook of Diagnostic Endocrinology”, Chương 12, 449-475
Dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

I. Giới thiệu

Nhìn chung, các ung thư của hệ thống nội tiết chiếm 3,1% trong số 1.806.590 ca ung thư mới được ước tính trong năm 2020 [1]. Phần lớn các ca bệnh (95%) là do ung thư tuyến giáp, đây là vị trí đứng thứ 5 về số ca ung thư mới ở phụ nữ (Bảng 12.1). Đa số các ung thư không phải tuyến giáp là hiếm gặp, được định nghĩa là ít hơn 6 ca trên 100.000 người mỗi năm [2]. Ngược lại, các bệnh ác tính liên quan đến nội tiết mà trong đó các hormone ngoại sinh là yếu tố nguy cơ gây bệnh hoặc các bệnh ác tính đáp ứng với điều trị hormone chiếm tỷ lệ cao hơn nhiều trong các ca ung thư. Ví dụ, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt đứng đầu tất cả các loại ung thư khác về số ca mới ước tính (Bảng 12.1). Chương này về các rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư sẽ xem xét các xét nghiệm, cũng như dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ và di truyền, bệnh học, đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm chẩn đoán bổ sung cho các ung thư của hệ thống nội tiết.

Các khối u nội tiết có thể khó phát hiện và phức tạp để điều trị. Các bệnh ác tính liên quan đến một số cơ quan nội tiết, như tuyến giáp, không gây ra các bệnh lý nội tiết trên lâm sàng, trong khi các bệnh ác tính liên quan đến các cơ quan khác có thể được chẩn đoán bằng cách đo nồng độ hormone trong huyết thanh và nước tiểu nếu khối u có chức năng. Nhìn chung, các dấu ấn khối u sinh hóa có giá trị trong hầu hết các bệnh ác tính nội tiết hoặc liên quan đến nội tiết đối với việc chẩn đoán bệnh, tiến triển của bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị. Các dấu ấn cho bệnh ác tính bao gồm enzyme, hormone, kháng nguyên bào thai ung thư, dấu ấn carbohydrate, protein, sản phẩm của gen gây ung thư, các thay đổi di truyền và các yếu tố khác [3]. Các dấu ấn sinh hóa trong huyết thanh và nước tiểu cũng như các xét nghiệm di truyền liên quan đến các bệnh ác tính nội tiết được mô tả trong chương này bao gồm nhiều loại trong số này.

Bảng 12.1 Ước tính số ca ung thư mới năm 2020.

Nguồn: Điều chỉnh từ American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2020, American Cancer Society, Atlanta, GA, 2020, tr. 176

II. Các hội chứng u tân sinh nội tiết đa ổ [46]

Các hội chứng u tân sinh nội tiết đa ổ (MEN) là những rối loạn liên quan đến hai hoặc nhiều tuyến nội tiết, thường được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, mặc dù các trường hợp rải rác có thể xảy ra, biểu hiện bằng các khối u lành tính và ác tính. Khối u có thể có chức năng hoặc không có chức năng. Dựa trên sự kết hợp của các khối u nội tiết liên quan, các hội chứng MEN được phân loại thành: (1) MEN1 (hội chứng Werner) đặc trưng bởi đột biến menin, (2) MEN2A (hội chứng Sipple) và (3) MEN2B (trước đây là MEN3) đặc trưng bởi đột biến gen tiền ung thư RET, và (4) MEN4 đặc trưng bởi đột biến CDNK1B. Các đột biến dòng mầm trong những rối loạn này kết hợp với các đo lường sinh hóa và quan sát lâm sàng giúp chẩn đoán sớm và quản lý các bệnh này.

Sơ đồ phân loại u tân sinh tuyến nội tiết đa ổ (MEN)

MEN1 [4-10]

Dịch tễ học
MEN1 là một bệnh rất hiếm gặp, xảy ra ở 1 trong 30.000 cá nhân. Các biểu hiện lâm sàng thường phát triển ở thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Gen gây MEN1, nằm trên nhiễm sắc thể 11q13, được phân lập vào năm 1997. Gen này mã hóa một protein nhân 610 axit amin, menin, một protein giàn giáo điều hòa sự phiên mã gen; tuy nhiên, chức năng của nó trong quá trình hình thành khối u vẫn chưa được biết. MEN1 có kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Gen này dường như là một gen ức chế khối u mà sự hình thành khối u là kết quả của việc mất dị hợp tử. Ngoài các đột biến dòng mầm, các đột biến thể sinh đã được tìm thấy trong các khối u rải rác. Cả nam và nữ đều bị ảnh hưởng như nhau.

Đặc điểm
Các đặc điểm cụ thể liên quan đến MEN1 được liệt kê trong Bảng 12.2. Tuyến cận giáp, tế bào đảo tụy và tuyến yên trước (ba “P”) chủ yếu bị ảnh hưởng, mặc dù biểu hiện của bệnh khác nhau giữa các cá nhân, góp phần vào việc chẩn đoán thiếu sót bệnh này. Chẩn đoán MEN1 đã được định nghĩa là (1) lâm sàng: một cá nhân có hai hoặc nhiều khối u nội tiết, (2) gia đình: một cá nhân có một khối u liên quan đến MEN1 với một họ hàng bậc một có chẩn đoán lâm sàng, và (3) di truyền: một cá nhân có đột biến dòng mầm nhưng chưa có biểu hiện lâm sàng hoặc sinh hóa. Đa số các khối u là lành tính, với các khối u ác tính chỉ giới hạn ở các đảo tụy. Tuyến cận giáp liên quan trong >95% các trường hợp. Cường cận giáp, do tăng sản nốt đa tuyến, thường là một trong những chỉ điểm đầu tiên của bệnh này.

Cường cận giáp thường được phát hiện ở thập kỷ thứ hai của cuộc đời khi sàng lọc các thành viên gia đình của những người bị ảnh hưởng bởi MEN1. Ở người trưởng thành, cường cận giáp thường được phát hiện về mặt sinh hóa khi nghi ngờ MEN hoặc khi xét nghiệm bổ sung khi phát hiện bệnh tuyến yên hoặc tuyến tụy.

Các khối u thần kinh nội tiết tụy (PNETs) (khối u tế bào đảo tụy) là biểu hiện của MEN1 trong 30%-80% các trường hợp. Các khối u phổ biến nhất là u tuyến dạ dày (60%), đặc trưng là các u tuyến nhỏ, đa ổ nằm ở tuyến tụy hoặc tá tràng. Hầu hết các u tuyến dạ dày liên quan đến MEN1 đều ác tính. Các khối u tuyến tụy khác được tìm thấy trong MEN1 bao gồm: u insulinoma, u tiết polypeptide tuyến tụy (PPomas), và hiếm gặp hơn là u tiết peptide ruột hoạt mạch (VIPomas), và u tiết glucagon. Có thể có nhiều hơn một loại khối u ở cùng một bệnh nhân. Các NET không chức năng ngày càng được phát hiện từ các nghiên cứu X-quang và có tiên lượng xấu hơn so với các khối u có chức năng. Chromogranin A, enolase đặc hiệu thần kinh (NSE), polypeptide tụy và các chất khác có thể được tiết ra bởi các khối u không chức năng, nhưng không liên quan đến một hội chứng lâm sàng cụ thể.

U tuyến yên trước, một đặc điểm khác của MEN1, có mặt trong 15%-50% các trường hợp. Hầu hết các u tuyến yên đều có chức năng và thường tiết prolactin. Hormone tăng trưởng và hormone adrenocorticotropic (ACTH) được tiết ít thường xuyên hơn, và nồng độ tăng cao dẫn đến bệnh to đầu chi hoặc bệnh Cushing. Các khối u cũng có thể không có chức năng. Ngoài sự liên quan của tuyến cận giáp, tuyến tụy và tuyến yên trong MEN1, bệnh nhân có tần suất tăng cao của tăng sản vỏ thượng thận hoặc u tuyến, u carcinoid ở tuyến ức (chủ yếu ở nam giới) và phế quản (chủ yếu ở nữ giới), u mỡ và u tuyến giáp.

Các xét nghiệm chẩn đoán và sàng lọc
Bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp (bệnh đa tuyến hoặc tăng sản), hội chứng Zollinger-Ellison (ZES), hoặc u insulinoma có thể có nguy cơ tăng cao mắc MEN1 và do đó nên được hỏi về tiền sử gia đình mắc MEN1 và có thể bắt đầu sàng lọc. Hơn 1000 đột biến trong gen MEN1 đã được xác định, mặc dù không có mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Bệnh nhân mắc MEN1 không được điều trị cho đến khi có bằng chứng về bệnh và không được điều trị dự phòng; tuy nhiên, những bệnh nhân có khả năng mang đột biến MEN1 nên được theo dõi chặt chẽ. Xét nghiệm DNA trực tiếp được sử dụng để phát hiện các đột biến dòng mầm MEN1 và được khuyến nghị để xác định người mang gen. Các ứng viên bao gồm các trường hợp chỉ số để xác nhận chẩn đoán lâm sàng, họ hàng bậc một của người mang đột biến để xác định những người cần hoặc không cần sàng lọc, và một số trường hợp có đặc điểm đáng ngờ hoặc không điển hình đối với MEN1. Tất cả các gia đình MEN1 có khả năng có đột biến gen MEN1, mặc dù xét nghiệm có thể không phát hiện 10%-20% đột biến.

Trong trường hợp không có hoặc kết hợp với xét nghiệm di truyền, chẩn đoán có thể được thực hiện dựa trên biểu hiện lâm sàng và giá trị xét nghiệm tăng cao. Tương tự như bệnh rải rác, tiền sử và khám thực thể nên tập trung vào các dấu hiệu và triệu chứng của tăng calci máu, sỏi thận, bệnh loét dạ dày tá tràng, hạ đường huyết, chứng tiết sữa-vô kinh, bệnh Cushing, suy tuyến yên và bệnh to đầu chi. Tương tự như bệnh rải rác, bệnh nhân MEN1 có cường cận giáp thường không có triệu chứng và chẩn đoán dựa trên nồng độ calci huyết thanh và hormone tuyến cận giáp (PTH) tăng cao. Trái ngược với cường cận giáp trong bệnh rải rác, tuổi khởi phát sớm hơn (MEN1: 20-25 tuổi và bệnh rải rác: 55-60 tuổi), tỷ lệ nam/nữ bằng nhau so với tỷ lệ phụ nữ cao hơn trong bệnh rải rác, và cả bốn tuyến cận giáp thường bị ảnh hưởng so với chủ yếu là một u tuyến đơn độc trong bệnh rải rác. Trong PNET, đa số các khối u (>50%) tiết gastrin với các polypeptide khác được tiết ra bao gồm insulin, glucagon và peptide ruột hoạt mạch (VIP). Các khối u tuyến yên trước tiết ra prolactin quá mức (60%), gây vô kinh, vô sinh và tiết sữa ở phụ nữ và bất lực ở nam giới, hormone tăng trưởng (25%) gây bệnh to đầu chi, hoặc ACTH (6%) gây bệnh Cushing. Hướng dẫn sàng lọc định kỳ ở các trường hợp chỉ số và những người có nguy cơ cao mắc MEN1 đã được phát triển với sàng lọc sinh hóa hàng năm và chụp ảnh cơ bản của tuyến yên, tuyến tụy và tuyến thượng thận lặp lại mỗi 1-3 năm và carcinoid tuyến ức và phế quản mỗi 1-2 năm. xét nghiệm về nồng độ calci huyết thanh, PTH, gastrin, glucose và insulin lúc đói, VIP, polypeptide tụy, chromogranin A, prolactin và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) được đề xuất nói chung với xét nghiệm cụ thể ở những trường hợp nghi ngờ một hội chứng cụ thể.