Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 19. BỆNH LÝ THẦN KINH TỰ CHỦ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐO LƯỜNG VÀ QUẢN LÝ; PHẦN II: QUẢN LÝ

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 19. BỆNH LÝ THẦN KINH TỰ CHỦ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐO LƯỜNG VÀ QUẢN LÝ; PHẦN II: QUẢN LÝ

Joseph Colombo^1,2,3

¹Franklin Cardiovascular Associates, PA và Trung tâm Rối loạn Chức năng Tự chủ và POTS, Sewell, NJ, Hoa Kỳ ;  ²Physio PS, Inc., Atlanta, GA, Hoa Kỳ; ³Trung tâm Nghiên cứu Tim mạch Thần kinh, Sicklerville, NJ, Hoa Kỳ

Diabetic autonomic neuropathy, measurement and management; part II: management
Diabetic Neuropathy, Chapter 19, 313-335

BỆNH LÝ THẦN KINH TỰ CHỦ (AUTONOMIC NEUROPATHY)

Đái tháo đường (Diabetes), tương tự như quá trình lão hóa (Aging), khởi phát một chuỗi các triệu chứng thứ phát (Secondary Symptoms): rối loạn giấc ngủ và tiêu hóa (GI Disturbance), chóng mặt (Dizziness) hoặc choáng váng (Lightheadedness), tăng huyết áp (Hypertension) thứ phát, rối loạn chức năng tiết niệu – sinh dục (Urogenital Dysfunction), nguy cơ mắc bệnh tim mạch (Cardiovascular Disease) cao hơn, và nhiều vấn đề khác. Chủ đề này lặp đi lặp lại và giúp chúng ta hiểu sâu sắc hơn về cơ chế bệnh sinh (Pathogenesis), cách nhận diện, chẩn đoán (Diagnosis) và điều trị các ảnh hưởng của đái tháo đường lên hệ Giao cảm và Phó giao cảm (Parasympathetic & Sympathetic – P&S). Sự suy giảm chức năng P&S, bất kể tốc độ nào, dường như đều tuân theo cùng một tiến trình, cho dù nguyên nhân xuất phát từ lão hóa lành mạnh hay bệnh lý mãn tính.

Như đã thảo luận trong Chương 10, kết quả đo lường P&S kém thường tương quan với các kết cục lâm sàng xấu, trong khi kết quả P&S bình thường gắn liền với tình trạng sức khỏe tốt. Ví dụ, Hạ huyết áp tư thế đứng (Orthostatic Hypotension – OH) rất phổ biến trong đái tháo đường. Hạ huyết áp tư thế đứng biểu hiện sự thất bại của hệ giao cảm, hay còn gọi là Suy giảm Giao cảm (Sympathetic Withdrawal – SW). Suy giảm Giao cảm không phải là khiếm khuyết về cấu trúc (Structural Deficit); nó là khiếm khuyết về chức năng (Functional Deficit). Việc phân biệt rõ sự khác nhau này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chẩn đoán và trị liệu.

Ngoài tình trạng choáng váng (hoặc chóng mặt thường do thay đổi tư thế), các bệnh đồng mắc (Comorbidities) phổ biến liên quan đến đái tháo đường bao gồm:

• Tăng huyết áp thứ phát sau đái tháo đường, và có thể thứ phát sau Suy giảm Giao cảm (SW);
• Rối loạn tiêu hóa trên và dưới, có thể do rối loạn chức năng phó giao cảm;
• Rối loạn giấc ngủ (Sleep Disturbances), có thể do rối loạn chức năng của một hoặc cả hai hệ P&S;
• Rối loạn chức năng tiết niệu – sinh dục (Genitourinary Dysfunction), có thể do rối loạn chức năng của một hoặc cả hai hệ P&S;
• Các bệnh lý tim mạch (Cardiovascular Diseases), có thể do rối loạn chức năng của một hoặc cả hai hệ P&S; và
• Rối loạn thận (Renal Disorder), có thể do rối loạn chức năng của một hoặc cả hai hệ P&S.

Mục tiêu của các liệu pháp tác động lên thần kinh tự chủ (ví dụ: thuốc chẹn beta (Beta-blockers), thuốc hạ huyết áp (Antihypertensives), thuốc chống trầm cảm (Antidepressants)) là giúp thiết lập và duy trì Cân bằng Giao cảm – Phó giao cảm (Sympathovagal Balance – SB) ở mức bình thường. Bác sĩ nên điều chỉnh liệu pháp để bình thường hóa SB cho từng bệnh nhân cụ thể nhằm giảm nhẹ các bệnh đồng mắc. Khi đó bệnh nhân sẽ trở nên ổn định hơn, cho phép bác sĩ điều trị tích cực hơn đối với bệnh lý nguyên phát.

PHÁT HIỆN SỚM HƠN VÀ CAN THIỆP SỚM HƠN

Chúng ta có thể chứng minh danh sách ngắn các bệnh đồng mắc nêu trên bằng sự mất cân bằng P&S lúc nghỉ; tuy nhiên, nguồn gốc của chúng có thể xuất hiện từ rất lâu trước khi các định nghĩa truyền thống về bệnh lý thần kinh tự chủ (Autonomic Neuropathy) được xác lập. Như đã đề cập trước đó, Hạ huyết áp tư thế đứng (OH), hay tổng quát hơn là Rối loạn chức năng tư thế (Orthostatic Dysfunction) (bao gồm OH, Không dung nạp tư thế đứng (Orthostatic Intolerance – OI), và Hội chứng nhịp tim nhanh tư thế đứng (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome – POTS)), được xem là triệu chứng gây suy nhược nhất của đái tháo đường, và có thể là của rối loạn chức năng P&S nói chung. Một lần nữa, cơ sở thần kinh tự chủ nằm dưới rối loạn chức năng tư thế chính là Suy giảm Giao cảm (SW). Rối loạn chức năng này, được ghi nhận trong quá trình thay đổi tư thế đầu cao (ví dụ: đứng), là một phản ứng bất thường với thử thách (chứ không phải phản ứng bất thường lúc nghỉ). Trong khi rối loạn chức năng tư thế (ví dụ: OH) có thể đánh dấu sự khởi đầu của Bệnh lý thần kinh tự chủ đái tháo đường (Diabetic Autonomic Neuropathy – DAN) hoặc Bệnh lý thần kinh tự chủ tim mạch (Cardiovascular Autonomic Neuropathy – CAN), Suy giảm Giao cảm thường xảy ra rất lâu trước khi DAN hoặc CAN xuất hiện. Kinh nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy việc điều chỉnh Suy giảm Giao cảm, và bất kỳ rối loạn chức năng tự chủ khi gắng sức nào đi kèm, có thể giúp làm chậm tiến trình của rối loạn chức năng P&S lúc nghỉ (tức là DAN hoặc CAN). Chương 10 đã trình bày chi tiết về Suy giảm Giao cảm và các rối loạn chức năng P&S thay đổi tư thế khác.

Bác sĩ có thể điều trị Suy giảm Giao cảm (SW) và rối loạn chức năng tư thế liên quan bằng axit r-alpha-lipoic (r-alpha-lipoic acid) liều cao (600 mg, 3 lần/ngày, khuyến nghị dùng dạng giải phóng chậm để giảm thiểu tác động của axit lên dạ dày) hoặc liệu pháp vận mạch đường uống (Oral Vasoactive Therapy) liều thấp (ví dụ: midodrine, 2.5 mg, 3 lần/ngày, điều chỉnh liều chậm, giả định không có tăng huyết áp tư thế nằm hoặc huyết áp lúc nghỉ trên 160/90 mmHg).

Như đã thảo luận trong Chương 10, Bệnh lý thần kinh sợi nhỏ (Small Fiber Neuropathy) cũng là tiền thân của bệnh lý thần kinh tự chủ. Các sợi thần kinh nhỏ bao gồm các sợi thần kinh tự chủ, và cả hai thường xuất hiện cùng nhau như bệnh đồng mắc. Rối loạn sợi nhỏ chủ yếu liên quan đến các rối loạn đau lan tỏa (Generalized Pain Disorders), và nó có thể là chỉ báo thậm chí còn sớm hơn của rối loạn chức năng tự chủ. Các sợi giao cảm nhỏ, vốn kiểm soát riêng biệt hệ thống mạch máu, có thể chịu ảnh hưởng bởi rối loạn sợi nhỏ. Tác động Giao cảm này có thể là cơ sở của tình trạng tuần hoàn ngoại vi kém dẫn đến vết thương khó lành và khô da, đây cũng là những dấu hiệu sớm của đái tháo đường. Chúng ta có thể điều trị bệnh lý sợi nhỏ bằng methyl-folate không kê đơn hoặc, nếu cần loại kê đơn, dùng metanx.

KHỞI PHÁT BỆNH VÀ SỰ TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH LÝ THẦN KINH

Chúng ta đều biết rõ rằng trong đái tháo đường, các yếu tố nguyên nhân bao gồm tăng đường huyết (Hyperglycemia) dai dẳng, thiểu năng vi mạch (Microvascular Insufficiency), stress oxy hóa (Oxidative Stress) và nitrosative, khiếm khuyết hướng thần kinh, và sự phá hủy thần kinh qua trung gian tự miễn (Autoimmune-mediated). Bệnh lý thần kinh tự chủ đái tháo đường (DAN) là một nhóm các tình trạng không đồng nhất với bệnh học rất đa dạng, gợi ý sự khác biệt trong các cơ chế sinh bệnh đối với các hội chứng lâm sàng khác nhau. Nhận diện sự tương đồng lâm sàng của các quá trình bệnh lý này là bước đầu tiên để đạt được hình thức can thiệp thích hợp.

Mối liên kết giữa các con đường tự chủ và viêm cũng như phản ứng của chúng đối với các tác nhân gây stress nội sinh hoặc ngoại sinh chính là hệ thần kinh giao cảm (Sympathetic Nervous System). Sự kích hoạt giao cảm kéo dài hoặc quá mức là bất thường và dẫn đến tăng nguy cơ bệnh suất (Morbidity) và tử suất (Mortality). Các căng thẳng về tâm lý xã hội và thể chất, cũng như căng thẳng do bệnh tật, rối loạn hoặc chấn thương, tất cả đều có thể dẫn đến kích hoạt giao cảm kéo dài hoặc quá mức. Kích hoạt giao cảm kéo dài hoặc quá mức dẫn đến tăng tân tạo glucose tại gan (Hepatic Gluconeogenesis), tăng axit béo tự do (Free Fatty Acids) trong tuần hoàn, đề kháng với hoạt động của insulin (Insulin Resistance), và tăng các dấu ấn viêm và tăng đông. Tất cả những điều này có thể phục hồi về mức bình thường bằng phương pháp điều trị nhằm khôi phục cân bằng P&S, điều này có thể đảo ngược các bất thường chuyển hóa chỉ đơn giản bằng cách tăng cường sự chiếm ưu thế của phó giao cảm để bình thường hóa Cân bằng Giao cảm – Phó giao cảm (SB). Có những phương pháp điều trị và liệu pháp đơn giản giúp cải thiện SB. Ngược lại, việc thất bại trong xác định sự mất toàn vẹn của phó giao cảm sẽ đi kèm với những hậu quả nghiêm trọng tiềm tàng, minh chứng qua mức tăng 22% đột tử trong nghiên cứu ACCORD khi tăng cường trị liệu. Hình 19.1 mô tả mối liên quan giữa viêm (với sự kích hoạt các cytokine gây viêm (Inflammatory Cytokines) như IL-6 và leptin), stress oxy hóa, và các bất thường trong SB. Rối loạn chức năng tự chủ đã được chứng minh là một yếu tố dự báo nguy cơ tim mạch và đột tử. Việc kích hoạt nhánh đi của cung phản xạ (thông qua sử dụng chất chủ vận thụ thể acetylcholine (Acetylcholine Receptor Agonist), xem Hình 19.2) làm giảm sản xuất cytokine tiền viêm và giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Hình 19.1. Cơ chế sinh bệnh của DAN: sự khởi phát và tiến triển của đái tháo đường. Nhiều nguyên nhân có liên quan, bao gồm chuyển hóa, mạch máu, tự miễn, stress oxy hóa, và thiếu hụt yếu tố tăng trưởng thần kinh – nội tiết tố. Do đó, DAN là một bệnh không đồng nhất, đòi hỏi cách tiếp cận can thiệp mang tính cá thể hóa cao. Các từ viết tắt: 12LO/5LO: các loại bạch cầu ái toan tham gia vào quá trình viêm; 262 T>C: một đa hình promoter của gen catalase liên quan đến DAN; ACE: men chuyển angiotensin (Angiotensin Converting Enzyme); AGEs: các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa nâng cao (Advanced Glycation End-products) là các protein hoặc lipid trở nên có hại do glycat hóa (glycation) sau khi tiếp xúc với đường, thúc đẩy xơ vữa động mạch, bệnh thận và các biến chứng khác của đái tháo đường; APoE4: protein apolipoprotein E tham gia vào chuyển hóa chất béo; AR Z2: gen thụ thể androgen cho phép đáp ứng với hormone; CHT1: chất vận chuyển choline ái lực cao tham gia tổng hợp acetylcholine; HETE: axit hydroxyeicosatetraenoic, một dẫn xuất của axit béo không bão hòa đa, axit arachidonic; IL6: interleukin 6 hoạt động như cả cytokine tiền viêm và myokine kháng viêm; NFKB: yếu tố nhân (Nuclear Factor), sự kích hoạt quá mức do tăng đường huyết dai dẳng gây ra sản xuất quá mức cytokine đóng vai trò then chốt dẫn đến sinh bệnh học của các biến chứng mạch máu đái tháo đường; PARPs: các protein poly (ADP-ribose) polymerase tham gia vào một số quá trình tế bào như sửa chữa DNA, ổn định bộ gen và chết tế bào theo chương trình; PKC: protein kinase C điều chỉnh một số phản ứng tế bào bao gồm viêm; ROS: các loài oxy phản ứng (Reactive Oxygen Species) thúc đẩy stress oxy hóa và tổn thương màng tế bào, đặc biệt là ty thể; TNFα: yếu tố hoại tử khối u-alpha (Tumor Necrosis Factor-alpha), một cytokine đa chức năng; toll rec: đa hình thụ thể giống toll (toll-like receptor) nhận diện mầm bệnh và báo hiệu phản ứng miễn dịch bao gồm viêm; VCAMS: phân tử bám dính tế bào mạch máu (Vascular Cell Adhesion Molecule), một phần của siêu họ immunoglobulin quan trọng trong viêm, phản ứng miễn dịch và truyền tín hiệu nội bào.