Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 7. TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG TRONG BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐAU DO NGUYÊN NHÂN THẦN KINH

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 7. TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG TRONG BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐAU DO NGUYÊN NHÂN THẦN KINH

Andrew G. Marshall^1,2,3, Anne Marshall⁴ và Nigel A. Calcutt⁵

¹ Bộ môn Sinh học Cơ xương khớp, Viện Khoa học Vòng đời và Y học, Đại học Liverpool, Liverpool, Vương quốc Anh
² Khoa Sinh lý Thần kinh Lâm sàng, Trung tâm Walton, Liverpool, Vương quốc Anh
³Phân khoa Khoa học Thần kinh và Tâm lý học Thực nghiệm, Trường Khoa học Sinh học, Khoa Sinh học, Y học và Sức khỏe, Đại học Manchester, Manchester, Vương quốc Anh
⁴ Phân khoa Đái tháo đường, Nội tiết và Tiêu hóa, Trường Khoa học Y khoa, Khoa Sinh học, Y học và Sức khỏe, Đại học Manchester, Manchester, Vương quốc Anh
⁵ Khoa Giải phẫu bệnh, Trường Y khoa, Đại học California San Diego, La Jolla, CA, Hoa Kỳ

GIỚI THIỆU

Tủy sống (Spinal Cord) đóng vai trò là trạm trung chuyển trọng yếu để tích hợp thông tin cảm giác ngoại vi trên đường truyền về não bộ, cũng như điều phối các phản hồi thông qua các nhánh vận động và thực vật của hệ thần kinh ngoại vi (Peripheral Nervous System – PNS). Tương tự não bộ, tủy sống được bảo vệ về mặt vật lý nhờ nằm trong ống sống của cột sống, được bao bọc bởi màng cứng (Dura Mater), màng nuôi (Pia Mater) và hàng rào máu-tủy sống (Blood-Spinal Cord Barrier – BSCB), giúp kiểm soát sự xâm nhập của các chất từ máu. Việc điểm qua tổ chức giải phẫu của tủy sống sẽ tạo tiền đề để chúng ta xem xét tác động của đái tháo đường lên cấu trúc và chức năng của cơ quan này.

Mỗi đốt trong số 31 đốt tủy (8 cổ, 12 ngực, 5 thắt lưng, 5 cùng và 1 cụt) tiếp nhận tín hiệu cảm giác ngoại vi từ một cặp rễ sống lưng (ở động vật bốn chân) hoặc rễ sống sau (ở động vật hai chân) nằm ở hai bên. Các rễ này bắt nguồn từ hạch rễ sau (Dorsal Root Ganglia), nơi chứa thân tế bào của các neuron cảm giác sơ cấp ngoại vi. Dòng tín hiệu vận động đi ra từ tủy sống thông qua một cặp rễ sống bụng (ở động vật bốn chân) hoặc rễ sống trước (ở động vật hai chân), chứa các sợi trục xuất phát từ các thân tế bào vận động nằm tại sừng trước tủy sống (Ventral Horn). Về cơ bản, tủy sống được chia thành chất xám (Grey Matter) và chất trắng (White Matter) (Hình 7.1). Chất xám nằm ở trung tâm có hình cánh bướm với các cặp sừng sau (Dorsal Horns) và sừng trước (Ventral Horns) được nối với nhau bởi mép xám (Grey Commissure) bao quanh ống trung tâm.

Hình 7.1: Giải phẫu tủy sống hiển thị các bó chính của chất trắng (bảng bên trái) và các lớp Rexed I-X của chất xám (bảng bên phải). Các bó đi lên được dán nhãn bằng màu xanh lá cây/chữ in nghiêng, và các bó đi xuống bằng màu đỏ.

Chất xám bao gồm các thân tế bào thần kinh, các sợi nhánh (Dendrites) và sợi trục (Axons) của chúng, cùng các tế bào thần kinh đệm (Neuroglia) và mạch máu liên quan. Đây cũng là nơi các nhánh trung tâm của neuron cảm giác ngoại vi tận cùng để tạo thành khớp thần kinh (Synapses) với các neuron bậc hai. Khu vực này được chia thành 10 vùng gọi là các lớp Rexed (Rexed Laminae) (Hình 7.1, bảng bên phải). Bao quanh chất xám là chất trắng, bao gồm các sợi trục, các tế bào thần kinh đệm bao bọc chúng (tế bào sao, tế bào ít nhánh, vi bào đệm) và mạch máu. Chất trắng được chia thành các thừng trước, bên và sau (Funiculi); các thừng này lại được chia nhỏ hơn nữa thành các bó sợi trục cùng đi theo một hướng (Hình 7.1, bảng bên trái). Các bó đi lên (Ascending Tracts) mang thông tin đến não, trong khi các bó đi xuống (Descending Tracts) chứa các sợi trục bắt nguồn từ thân tế bào thần kinh nằm ở vỏ não, não giữa, hành não và bộ máy tiền đình. Các bó này bắt chéo từ bên này sang bên kia của tủy sống thông qua mép trắng trước (Anterior White Commissure).

Tủy sống được ngâm trong dịch não tủy (Cerebrospinal Fluid – CSF) của khoang dưới nhện. Dịch này chảy xuôi theo gradient áp lực từ các não thất và thoát ra qua các điểm liên tục với khoang nội thần kinh (Endoneurial Space) của các rễ lưng/sau (cảm giác) và bụng/trước (vận động) tại vùng rễ vào. Việc thu thập dịch não tủy qua chọc dò tủy sống hoặc ống thông nội tủy cho phép chúng ta đánh giá gián tiếp cả điều kiện môi trường tại chỗ (như mức glucose) và hoạt động của tủy sống thông qua các xét nghiệm định lượng chất dẫn truyền thần kinh và các chất chuyển hóa tràn vào dịch não tủy từ các khớp thần kinh trong chất xám.

NGỘ ĐỘC ĐƯỜNG TẠI TỦY SỐNG

Việc nằm bên trong hàng rào máu-tủy sống (BSCB) khiến tủy sống chịu mức độ phơi nhiễm khác biệt với các tác nhân gây hại toàn thân từ máu như tăng đường huyết và rối loạn lipid máu của bệnh đái tháo đường so với dây thần kinh ngoại vi. Ví dụ, mức glucose trong dịch não tủy chỉ khoảng hai phần ba so với trong máu ngoại vi và dịch nội thần kinh của các dây thần kinh ngoại vi. Hơn nữa, mặc dù nồng độ glucose trong dịch não tủy tăng lên trong bệnh đái tháo đường, chúng vẫn thấp hơn đáng kể so với nồng độ mà các sợi trục ngoại vi và hạch cảm giác phải tiếp xúc qua dịch nội thần kinh. Do đó, các cơ chế bệnh sinh dựa vào sự tiếp xúc của mô với nồng độ glucose tuyệt đối tăng cao, chẳng hạn như quá trình glycat hóa không qua enzym (Non-enzymatic Glycation) của protein, có thể không gây độc cho tủy sống nhiều như đối với mô thần kinh ngoại vi. Tuy nhiên, các tế bào của tủy sống vẫn phải tiếp xúc với nồng độ glucose cao bất thường một cách tương đối.

Một đặc điểm giải phẫu đáng chú ý khác là các thân tế bào neuron vận động nằm ở sừng trước tủy sống tiếp xúc với nồng độ glucose thấp hơn trong bệnh đái tháo đường so với chính các sợi trục của chúng chiếu ra ngoại vi. Ngược lại, các thân tế bào của neuron cảm giác nằm ở hạch rễ sau, cùng các nhánh ngoại vi và hầu hết các nhánh trung tâm của chúng, phải đối mặt với tình trạng tăng đường huyết nghiêm trọng hơn so với các đầu tận cùng của nhánh trung tâm tạo khớp thần kinh ở sừng sau tủy sống (vốn được bảo vệ bởi BSCB). Đặc điểm ưu thế cảm giác (Sensory-predominant) của một số bệnh lý thần kinh ngoại vi do hóa trị liệu đã được quy cho việc các thuốc gây độc thần kinh tiếp cận hạch cảm giác dễ dàng hơn so với phần bụng tủy sống. Những cân nhắc tương tự cũng có thể áp dụng trong bệnh đái tháo đường khi tăng đường huyết hoặc các yếu tố nguồn gốc từ máu khác được xem là tác nhân gây độc khởi đầu.

BỆNH HỌC TỦY SỐNG LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ BỆNH LÝ THẦN KINH

Các báo cáo khám nghiệm tử thi tủy sống người kéo dài hơn một thế kỷ qua đã mô tả các bằng chứng về hủy myeline (Demyelination), mất sợi trục (Axonal Loss) và tăng sinh thần kinh đệm (Gliosis). Tuy nhiên, chúng ta cần thận trọng xem xét các nghiên cứu này do những hạn chế về nguồn mô, thời gian trễ sau tử vong, quy trình xử lý và cố định mẫu. Các tổn thương chất trắng được báo cáo phổ biến nhất bao gồm bệnh lý sợi trục (Axonopathy) và mỏng/hủy myeline ở các cột sau, các bó bên (gai tiểu não) và các cột trước. Trong chất xám, các hiện tượng teo nhỏ, tiêu sắc (Chromatolysis) và mất các tế bào sừng trước (thân tế bào của neuron vận động ngoại vi) cùng với tăng sinh thần kinh đệm đi kèm được mô tả thường xuyên nhất, thỉnh thoảng có báo cáo về tổn thương tương tự ở sừng sau. Điều thú vị là, cả tổn thương chất trắng và chất xám đều thường gặp hơn ở các đoạn thấp của tủy sống. Điều này gợi ý một cơ chế bệnh sinh phụ thuộc chiều dài (Length-dependent), tương tự như cơ chế thường được nhắc đến trong bệnh lý thần kinh ngoại vi do đái tháo đường. Các tương quan chức năng của bệnh lý tủy sống có thể được phát hiện bằng điện sinh lý. Ví dụ, các bản ghi điện thế gợi cảm giác thân thể (Somatosensory Evoked Potential) chỉ ra sự tham gia của các đường dẫn truyền cột sau ở những đối tượng đái tháo đường có bệnh lý thần kinh ngoại vi, nhưng những thay đổi này không nhất quán, với chỉ những chậm trễ rất nhỏ trong dẫn truyền tủy sống của các đầu vào cảm giác sợi lớn được mô tả.

Sự phát triển của kỹ thuật Chụp Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI) không xâm lấn chất lượng cao đã cho phép các bác sĩ đánh giá in vivo giải phẫu đại thể tủy sống của bệnh nhân đái tháo đường, giúp loại bỏ những lo ngại về bảo quản mô thường gặp trong các nghiên cứu tử thi. Các nghiên cứu MRI đo thể tích đã ghi nhận sự giảm diện tích cắt ngang tủy sống ở bệnh nhân có bệnh lý thần kinh đái tháo đường xác định khi so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi và với bệnh nhân đái tháo đường không có bệnh lý thần kinh. Tình trạng teo tủy sống biểu hiện rõ rệt nhất ở những bệnh nhân có bệnh lý đa dây thần kinh (Polyneuropathy) phát hiện được trên lâm sàng so với những người mắc bệnh dưới lâm sàng. Sự giảm diện tích tủy sống này xuất hiện ngay cả ở giai đoạn sớm của bệnh lý thần kinh, gợi ý rằng teo tủy sống là một sự kiện sớm trong tiến trình bệnh. Thật không may, các công nghệ hình ảnh hiện tại chưa thể chi tiết hóa tổn thương của các lớp Rexed cụ thể, các bó chất trắng, hay thậm chí xác định sự tổn thương cấu trúc khác biệt giữa chất xám và chất trắng tủy sống. Những tiến bộ trong thiết bị chẩn đoán hình ảnh sẽ là cần thiết để cung cấp các chi tiết này.

Nguyên nhân cơ bản dẫn đến sự giảm diện tích cắt ngang tủy sống trên MRI và liệu đó là hậu quả của bệnh lý thần kinh ngoại vi hay một quá trình bệnh lý tủy sống song song vẫn chưa được làm rõ. Tuy nhiên, mối tương quan giữa diện tích tủy sống và tốc độ dẫn truyền cảm giác thần kinh bắp chân (Sural Nerve), cũng như với điểm số bệnh lý thần kinh tổng hợp, gợi ý rằng mức độ bệnh lý ngoại vi và tủy sống có liên quan mật thiết và thúc đẩy suy đoán về các cơ chế bệnh sinh chung. Các phát hiện sau tử vong về bệnh vi mạch (Microvascular Disease) trong tủy sống tương tự như những gì quan sát thấy trong các dây thần kinh ngoại vi, gợi ý một sự nhạy cảm chung đối với các tác nhân gây tổn thương mạch máu. Thiếu oxy do thiếu máu cục bộ (Ischemic Hypoxia), hậu quả của bệnh vi mạch, đã được nghiên cứu rộng rãi như một cơ chế bệnh sinh cho bệnh lý thần kinh ngoại vi do đái tháo đường và cũng có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của các tổn thương tủy sống. Tuy nhiên, ý nghĩa chức năng của các bệnh lý tủy sống này và mối liên quan của chúng với những thay đổi cấu trúc và chức năng não bộ trong bệnh đái tháo đường vẫn cần được thiết lập thêm.

CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Nhiều mô hình động vật đái tháo đường do gen, hóa chất và chế độ ăn uống biểu hiện nhiều chỉ số của bệnh lý thần kinh ngoại vi và đang được sử dụng rộng rãi để điều tra các cơ chế sinh lý bệnh phù hợp với tình trạng ở người. Liên quan đến bệnh lý thần kinh, các mô hình gặm nhấm đái tháo đường mang lại lợi thế kiểm soát quy trình thu thập và xử lý mô để bảo quản tối ưu các cấu trúc tủy sống. Điều này giúp giảm thiểu các giả ảnh (Artifacts) và cho phép quan sát các lát cắt tủy sống từ khối nhựa dưới kính hiển vi quang học và điện tử. Tuy nhiên, chúng ta cần lưu ý rằng thời gian phơi nhiễm với đái tháo đường ở loài gặm nhấm (vốn có tuổi thọ chỉ 1-2 năm) ngắn hơn nhiều và thường được nghiên cứu chỉ sau 1-6 tháng mắc bệnh. Ngoài ra, chiều dài dây thần kinh ngắn hơn nhiều có thể làm giảm nhẹ các bệnh lý phát sinh từ các quá trình phụ thuộc chiều dài vật lý. Cả hai đặc điểm này có thể giải thích cho số lượng hạn chế các báo cáo về tổn thương tủy sống trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên loài gặm nhấm và mức độ tổn thương tương đối nhẹ được mô tả.