Cẩm nang Chăm sóc tích cực của OH, ấn bản thứ 9, 2026. CHƯƠNG 11. THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Cẩm nang Chăm sóc tích cực của OH, ấn bản thứ 9, 2026. Chủ biên: Jonathan M. Handy, Bala Venkatesh. (C) 2026 NXB ELSEVIER.
Dịch và chú giải: BS LÊ ĐÌNH SÁNG. Cuốn sách này được dịch và xuất bản trực tuyến vì mục đích học thuật, phi lợi nhuận, duy nhất trên các nền tảng yhoclamsang.net & sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM. Bản quyền thuộc về Nhà xuất bản ELSEVIER và các tác giả.

CHƯƠNG 11. THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Trials
Simon Finfer; Lennie P.G. Derde; Naomi E. Hammond; Anthony Delaney
Oh’s Intensive Care Manual, 11, 89-98

GIỚI THIỆU

Y học dựa trên bằng chứng (evidence-based medicine) là việc sử dụng các bằng chứng tốt nhất hiện có một cách tận tâm, rõ ràng và sáng suốt để đưa ra các quyết định trong việc chăm sóc từng bệnh nhân cụ thể. Thực hành y học dựa trên bằng chứng có nghĩa là tích hợp chuyên môn lâm sàng của cá nhân bác sĩ với các bằng chứng lâm sàng bên ngoài tốt nhất hiện có từ các nghiên cứu hệ thống. Chuyên môn lâm sàng được phản ánh […] thông qua việc nhận diện thấu đáo hơn và ứng dụng đầy lòng trắc ẩn đối với các tình cảnh, quyền lợi và sự ưu tiên của từng bệnh nhân khi đưa ra các quyết định lâm sàng.

Bằng chứng đáng tin cậy nhất, và do đó là bằng chứng tốt nhất để hướng dẫn thực hành lâm sàng, nhìn chung sẽ đến từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (randomised clinical trials – RCTs) được tiến hành đúng chuẩn và có đủ cỡ mẫu (độ mạnh thống kê). Tuy nhiên, trên thực tế thường không có sẵn các RCT giải quyết thỏa đáng một câu hỏi lâm sàng cụ thể, do đó các bác sĩ lâm sàng có thể phải đánh giá kết quả từ các thiết kế nghiên cứu khác, chẳng hạn như nghiên cứu thuần tập (cohort studies), nghiên cứu bệnh chứng (case-control studies) và các tổng quan hệ thống (systematic reviews) để bổ sung cho chuyên môn lâm sàng của mình. Điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng cần nắm rõ các nguyên tắc cơ bản và các nguồn gây sai số (bias) tiềm ẩn trong mỗi thiết kế nghiên cứu này, để họ có thể tích hợp bằng chứng từ các nghiên cứu đáng tin cậy vào thực hành lâm sàng của mình, đồng thời thận trọng một cách thích đáng với những nghiên cứu mà thiết kế của chúng có khả năng tạo ra các kết quả không đáng tin cậy hoặc gây hiểu nhầm.

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU NHIÊN

Nói một cách khái quát, kết quả của bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào cũng có thể bị ảnh hưởng bởi ba yếu tố: hiệu quả điều trị thực sự (true treatment effect), tác động của sai số hoặc yếu tố gây nhiễu (confounding), và sự tác động của yếu tố ngẫu nhiên (play of chance). Các RCT, khi được thiết kế, tiến hành và phân tích đúng cách, sẽ cung cấp các điều kiện tối ưu để giảm thiểu sai số và yếu tố gây nhiễu, đồng thời xác định rõ vai trò mà yếu tố ngẫu nhiên có thể tác động đến kết quả. Như vậy, chúng đại diện cho thiết kế nghiên cứu tốt nhất để phác họa các hiệu quả điều trị thực sự trong hầu hết các hoàn cảnh. Tuy nhiên, điều bắt buộc là các RCT phải được thiết kế, tiến hành, phân tích và báo cáo một cách chính xác. Những nghiên cứu không tuân thủ các nguyên tắc được trình bày dưới đây có thể tạo ra những kết quả không cung cấp được ước lượng chân thực về hiệu quả điều trị.

Câu Hỏi Cần Giải Quyết

Mỗi thử nghiệm nên tìm cách trả lời một câu hỏi (hoặc một vài câu hỏi trong trường hợp thử nghiệm nền tảng (platform trials)) lâm sàng trọng tâm có thể được trình bày rõ ràng ngay từ đầu. Ví dụ, thay vì nói “chúng tôi đã tìm cách đánh giá tác động của các loại dịch truyền khác nhau lên kết cục của bệnh nhân hồi sức tích cực”, sẽ tốt hơn nếu diễn đạt thành một câu hỏi lâm sàng trọng tâm như sau: “chúng tôi tìm cách giải quyết giả thuyết rằng khi so sánh albumin 4% với natri clorua 0,9% (nước muối sinh lý) trong hồi sức dịch nội mạch ở bệnh nhân người lớn tại khoa hồi sức tích cực (intensive care unit – ICU), không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở ngày thứ 28″. Câu hỏi lâm sàng trọng tâm này xác định rõ các can thiệp cần so sánh, quần thể bệnh nhân cần nghiên cứu và kết cục chính cần xem xét. Cách tiếp cận này có thể được hệ thống hóa bằng cách sử dụng hệ thống PICO: PICO là viết tắt của bệnh nhân (Patient), can thiệp (Intervention), so sánh (Comparison) và kết cục (Outcome). Trong ví dụ trên: Bệnh nhân = bệnh nhân ICU người lớn Can thiệp = albumin So sánh = nước muối sinh lý Kết cục = tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày.

Câu hỏi mà một thử nghiệm được thiết kế để giải quyết sẽ có đôi chút khác biệt tùy thuộc vào giai đoạn phát triển của phương pháp điều trị được đề xuất. Sau giai đoạn phát triển và thử nghiệm trên mô hình động vật, việc thử nghiệm các tác nhân dược lý trên người thường được tiến hành qua ba giai đoạn. Đôi khi giai đoạn thứ tư được thêm vào: Thử nghiệm Giai đoạn I (Phase I trial): thử nghiệm trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Thử nghiệm Giai đoạn II (Phase II trial): thử nghiệm đầu tiên trên quần thể bệnh nhân mắc căn bệnh cần điều trị, thường là các thử nghiệm nhỏ tập trung vào việc thiết lập tính an toàn và bằng chứng về hiệu quả thông qua việc sử dụng các thước đo kết cục thay thế (surrogate outcome measures). Thử nghiệm Giai đoạn III (Phase III trial): thử nghiệm quy mô lớn trên bệnh nhân có đủ độ mạnh thống kê (statistical power) để xác định tác động của phương pháp điều trị lên kết cục chính đang được quan tâm (thường là sự sống còn hoặc nguy cơ tử vong). Thử nghiệm Giai đoạn IV (Phase IV trial): thử nghiệm hậu mãi để xác nhận tính an toàn một khi tác nhân điều trị được đưa vào thực hành lâm sàng.

Các thử nghiệm có thể được thiết kế để trả lời hai câu hỏi hoàn toàn khác nhau về cùng một phương pháp điều trị, và thiết kế sẽ hoàn toàn khác biệt tùy thuộc vào những câu hỏi cần được giải đáp. Một “thử nghiệm đánh giá hiệu lực” (efficacy trial) tìm cách xác định xem một phương pháp điều trị có hiệu quả hay không trong các điều kiện tối ưu, trong khi một “thử nghiệm đánh giá hiệu quả thực tế” (effectiveness trial) tìm cách xác định các tác động của can thiệp khi được áp dụng trong thực hành lâm sàng thông thường. Bảng so sánh các đặc điểm của thử nghiệm đánh giá hiệu lực và thử nghiệm đánh giá hiệu quả thực tế được trình bày trong Bảng 11.1 theo Hébert và cộng sự.

Bảng 11.1 So sánh các đặc điểm nghiên cứu sử dụng cách tiếp cận đánh giá hiệu lực hoặc hiệu quả thực tế khi thiết kế một nghiên cứu

Giám sát dữ liệu đề cập đến việc rà soát các tài liệu gốc và phân định/xác minh các kết cục. RCT: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Trích xuất từ Hébert PC, Cook DJ, Wells G, et al. Thiết kế các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở bệnh nhân bệnh nặng. Chest. 2002; 121 (4): 1290-1300.

Quần Thể Và Cỡ Mẫu

Quần thể được nghiên cứu sẽ được xác định bởi câu hỏi nghiên cứu. Các thử nghiệm đánh giá hiệu lực có thể có một quần thể được định nghĩa rất hẹp, với các tiêu chí thu nhận nghiêm ngặt và nhiều tiêu chí loại trừ. Các thử nghiệm đánh giá hiệu quả thực tế có khả năng áp dụng các tiêu chí thu nhận rộng hơn và ít tiêu chí loại trừ hơn. Các thử nghiệm thích ứng (adaptive trials) có thể thay đổi quần thể được tuyển mộ trong quá trình tiến hành nghiên cứu, dừng tuyển mộ những bệnh nhân dường như bị tổn hại bởi phương pháp điều trị và/hoặc tập trung vào các dưới nhóm bệnh nhân có vẻ nhận được lợi ích lớn nhất từ phương pháp điều trị. Bất kể thiết kế là gì, quần thể nghiên cứu cần được mô tả kỹ lưỡng. Điều này sẽ cho phép người đọc đánh giá giá trị khoa học của nghiên cứu và cho phép các bác sĩ lâm sàng đánh giá xem kết quả của nghiên cứu có thể áp dụng cho bệnh nhân của họ hay không; tức là để đánh giá ‘tính khái quát hóa’ (generalisability) của các kết quả. Các thử nghiệm chỉ thu nhận một quần thể được định nghĩa quá hẹp cũng có thể phải đối mặt với những khó khăn trong việc tuyển mộ đủ số lượng người tham gia để đạt được một kết luận chắc chắn.

Cỡ mẫu của các thử nghiệm cần lớn đến mức nào để đạt được kết luận chắc chắn? Trong một thử nghiệm phân nhóm song song (parallel group trial), với kết cục nhị phân (dichotomous outcome) (ví dụ: sống hoặc chết), số lượng bệnh nhân cần thiết để trả lời một câu hỏi phụ thuộc vào bốn yếu tố:

1. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân dự kiến sẽ gặp phải kết cục ở nhóm chứng – tỷ lệ kết cục ở nhóm chứng (control group outcome rate).
2. Sự thay đổi dự kiến (thường là giảm đi) có thể là kết quả của phương pháp điều trị đang được thử nghiệm – hiệu quả điều trị (treatment effect).
3. Mức xác suất được chấp nhận để chỉ ra rằng sự khác biệt không xảy ra do ngẫu nhiên (tức là mức xác suất mà tại đó hiệu quả điều trị sẽ được coi là có thật) – mức ý nghĩa (significance level) hoặc α (hầu như luôn là 0,05) trong một thử nghiệm theo trường phái tần suất (frequentist trial) hoặc xác suất hậu nghiệm (posterior probability) được tính toán khi sử dụng phân tích theo trường phái Bayes (Bayesian analysis).
4. Tỷ lệ phần trăm cơ hội mong muốn để phát hiện một hiệu quả điều trị quan trọng về mặt lâm sàng, nếu hiệu quả đó thực sự tồn tại (độ mạnh thống kê (power): thường là 80% hoặc 90%).

Trước đây, các thử nghiệm giải quyết các vấn đề quan trọng trong y học hồi sức tích cực thường có cỡ mẫu quá nhỏ để phát hiện được các hiệu quả điều trị quan trọng trên lâm sàng, nhưng may mắn thay điều này hiện đang thay đổi. Việc tiến hành các thử nghiệm thiếu độ mạnh thống kê gần như chắc chắn đã tạo ra một lượng đáng kể các kết quả âm tính giả (sai lầm loại II – type II errors) dẫn đến việc loại bỏ các phương pháp điều trị có tiềm năng mang lại lợi ích. Thỉnh thoảng, các thử nghiệm nhỏ có thể đưa ra kết quả dương tính giả (sai lầm loại I – type I errors) khi một lượng lớn các biến cố kết cục chính xảy ra ở một nhóm chỉ do sự ngẫu nhiên. Để tránh những sai lầm này, các thử nghiệm lâm sàng phải thu nhận một số lượng người tham gia lớn một cách đáng kinh ngạc. Ví dụ về các tính toán cỡ mẫu cho một thử nghiệm theo trường phái tần suất dựa trên các tỷ lệ hiện mắc cơ bản khác nhau, các hiệu quả điều trị khác nhau và các độ mạnh thống kê khác nhau được đưa ra trong Bảng 11.2.

Bảng 11.2 Ví dụ về tính toán cỡ mẫu

ARR: Giảm nguy cơ tuyệt đối (Absolute risk reduction). Tất cả các tính toán được thực hiện bằng phần mềm STATA 8.2, giả định kiểm định hai đuôi với α = 0,05.