Điều trị chống đông

ThS BS Hồ Huỳnh Quang Trí 

Viện Tim TP HCM

MỞ ĐẦU

Các thuốc chống đông hiện được dùng trong lâm sàng được liệt kê trên bảng 1. Các nhóm thuốc ức chế Xa và ức chế thrombin hiện chưa có mặt tại Việt Nam (và có lẽ sẽ không có mặt trong một tương lai gần), do đó trong bài viết này chỉ đề cập đến heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc kháng vitamin K và cách dùng các thuốc này trong từng chỉ định cụ thể.

Bảng 1 :Các thuốc chống đông.

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN

Cấu tạo và nguồn gốc :

Heparin không phân đoạn (unfractionated cell international unit – IU).

Cơ chế tác dụng :

Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa nhiều yếu tố đông máu (hình 1) ². Với sự tham gia của AT, heparin bất hoạt hóa các yếu tố đông máu sau : IIa, IXa, Xa, XIa và XIIa. Heparin ức chế đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc(contact activation

pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và ức chế đường đông máu yếu tố mô(tissue factor pathway) do bất hoạt hóa IXa, Xa và IIa (hình 2) ³. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa.

Dược động học :

Heparin không hấp thu khi được dùng đường uống, thuốc chỉ có thể dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Sau khi được tiêm vào cơ thể, một phần heparin gắn vào các protein trong huyết tương (ngoài AT), các đại thực bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới cũng cần cho một liều nạp để bão hòa các vị trí gắn này.Thời gian bán loại thải của heparin tùy thuộc liều dùng. Ở liều trị liệu, heparin được loại thải chủ yếu trong đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Ở liều cao, heparin được thải thêm qua đường thận (chậm hơn) ¹.

Liều dùng và theo dõi điều trị :

Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi, heparin không phân đoạn được dùng với liều cao : liều nạp (tiêm tĩnh mạch trực tiếp) 80 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 đơn vị/kg/giờ. Cũng có thể dùng đường tiêm dưới da (liều nạp tĩnh mạch 5000 đơn vị, sau đó tiêm dưới da 250 đơn vị/kg/12 giờ), tuy nhiên hiệu quả của đường tiêm dưới da kém hơn nhiều so với đường tĩnh mạch ¹. Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ.

Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT (activated partial thromboplastin time). Đối với đa số phòng xét nghiệm, APTT của bệnh nhân thường gấp 1,5-2,5 lần APTT chứng nếu heparin đạt nồng độ trị liệu trong máu (0,3-0,7 đơn vị/ml). Trong quá trình điều trị bằng heparin, APTT cần được kiểm tra thường xuyên (3-4 lần trong 24 giờ đầu, 2-3 lần trong các ngày sau đó). Có nhiều phác đồ điều chỉnh liều heparin dựa vào APTT được đưa ra, trong đó 2 phác đồ của Cruickshank và Raschke thường được nhắc đến (bảng 2 và 3) ^4,5.

Bảng 2:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Cruickshank ⁴.

Bảng 3:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Raschke ⁵.

Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây.

Tác dụng phụ :

Heparin không phân đoạn có 2 tác dụng phụ chính là chảy máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt APTT, để APTT dài hơn 3 lần APTT chứng. Nguy cơ chảy máu tăng ở người lớn tuổi (> 65), suy thận và khi dùng kèm với thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa ². Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg, còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced

thrombocytopenia)  có cơ chế miễn dịch, xuất hiện 5-10 ngày sau khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin trước đó). Tiểu cầu giảm xuống < 150.000/mm3, đôi khi rất thấp (< 10.000/mm3, kèm theo chảy máu). 20-50% bệnh nhân bị các biến chứng huyết khối tắc mạch ⁶. Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban ⁶. Biện pháp tốt nhất để phòng ngừa giảm tiểu cầu do heparin là hạn chế thời gian dùng heparin. Ngoài 2 tác dụng phụ chảy máu và giảm tiểu cầu, heparin không phân đoạn còn có thể gây loãng xương (khi dùng kéo dài), rụng tóc lông, hoại tử da và phản ứng dị ứng (rất hiếm gặp).

HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP

Cấu tạo và cơ chế tác dụng :Các heparin trọng lượng phân tử thấp – TLPTT (low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn).

Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng.