Hiệu quả của Dapagliflozin ở những bệnh nhân bệnh thận mạn

Lược dịch: BS.CKI Phạm Minh Khôi

Khoa Nội Thận – Bệnh viện Chợ Rẫy

TÓM TẮT

CƠ SỞ

PHƯƠNG PHÁP

Chúng tôi phân ngẫu nhiên 4304 những người bệnh tham gia nghiên cứu với độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) từ 25 – 75 ml/phút/1.73m² da và tỉ lệ albumin/creatinin niệu (với albumin tính bằng miligram và creatinin tính bằng gram) từ 200 – 5000 để sử dụng dapagliflozin (10mg, một lần mỗi ngày) hoặc giả dược. Kết cục chính được định nghĩa là một đa hợp các biến cố gồm một sự giảm ổn định eGFR ít nhất 50%, bệnh thận giai đoạn cuối, hoặc tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch.

KẾT QUẢ

Hội đồng giám sát dữ kiện độc lập đã khuyến nghị dừng thử nghiệm vì tính hiệu quả. Qua khoảng thời gian trung vị là 2.4 năm, các biến cố kết cục chính xảy ra ở 197 trong 2152 bệnh nhân (9.2%) ở nhóm dapagliflozin và 312 trong số 2152 bệnh nhân (14.5%) ở nhóm giả dược (tỉ số rủi ro (hazard ratio), 0.61; khoảng tin cậy (KTC) 95%, 0.51 – 0.72; P<0.001; số lượng cần điều trị để ngăn ngừa một biến cố kết cục chính xảy ra (NNT, number needed to treat) là 19 [KTC 95%, 15 – 27]. Tỉ số rủi ro đa hợp của một sự giảm ổn định eGFR ít nhất 50%, bệnh thận giai đoạn cuối, hoặc tử vong do nguyên nhân thận là 0.56 (KTC 95%, 0.45 – 0.68; P<0.001), và tỉ số rủi ro đa hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim là 0.71 (KTC 95%, 0.55 – 0.92); P=0.009). Tử vong xảy ra ở 101 bệnh nhân (4.7%) ở nhóm dapagliflozin và 146 bệnh nhân (6.8%) ở nhóm giả dược (tỉ số rủi ro 0.69, KTC 95%, 0.53 – 0.88; P=0.004). Hiệu quả của dapagliflozin là tương tự như nhau ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và ở những bệnh nhân không mắc đái tháo đường típ 2. Hồ sơ an toàn đã biết của dapagliflozin đã được xác nhận.

KẾT LUẬN

Trong số những bệnh nhân có bệnh thận mạn, bất chấp sự có hoặc không của đái tháo đường, nguy cơ đa hợp của một sự giảm eGFR ít nhất 50%, bệnh thận giai đoạn cuối, hoặc tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch đã giảm đáng kể với dapagliflozin hơn là với giả dược.

Ước tính trên toàn cầu có khoảng gần 700 triệu người có bệnh thận mạn.Bệnh thận mạn là một phần đóng góp quan trọng vào tình trạng bệnh tật và liên quan đến sự giảm chất lượng cuộc sống và giảm kỳ vọng sống. Bất chấp sự sẵn có rộng rãi của các xét nghiệm đơn giản để xác định người bệnh có suy giảm chức năng thận, có ít hơn các thử nghiệm lâm sàng đã từng được thiết kế cho bệnh thận hơn là cho những tình trạng y khoa phổ biến khác. Cho đến gần đây, chỉ có các nhóm thuốc đã cho thấy làm chậm sự suy giảm chức năng thận là các chất ức chế men chuyển angiotensin và các chất chẹn thụ thể angiotensin; tuy nhiên, hầu hết các bằng chứng có được là ở những người bệnh mắc đái tháo đường típ 2.

Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) làm giảm mức độ hemoglobin glycate hóa và cho thấy các hiệu quả tích cực trên kết cục thận và tim mạch ở các thử nghiệm lâm sàng lớn liên quan đến những bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Thử nghiệm CREDENCE cho thấy rằng sử dụng lâu dài canagliflozin cung cấp sự bảo vệ thận và tim mạch ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thận mạn. Mặc dù cơ chế tiềm ẩn vẫn chưa được hoàn toàn hiểu rõ, những lợi ích của chất ức chế SLGT2 dường như là độc lập với tác dụng hạ đường huyết của chúng, và có thể là qua trung gian thải natri và lợi tiểu thẩm thấu do glucose, dẫn đến một sự giảm trong áp lực tại cầu thận. Hiệu ứng huyết động có lợi này có thể cũng bảo tồn chức năng thận ở những người mắc bệnh thận do nguyên nhân không phải là đái tháo đường típ 2. Chúng tôi thiết kế nghiên cứu thử nghiệm “Dapagliflozin và Sự bảo vệ trước các kết cục bất lợi trong bệnh thận mạn” [The Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) trial] để tiếp cận tính hiệu quả và an toàn lâu dài của ức chế SGLT2 dapagliflozin ở những bệnh nhân bệnh thận mạn, có hoặc không có đái tháo đường típ 2.

PHƯƠNG PHÁP

THIẾT KẾ NGHIPHƯƠNG PHÁPN CỨU VÀ GIÁM SÁT

Thử nghiệm của chúng tôi là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược; các chi tiết liên quan đến thiết kế nghiên cứu và những đặc tính cơ bản của dân số nghiên cứu đã được xuất bản trước đây. Thử nghiệm được tài trợ bởi Astra Zeneca và đã tiến hành tại 386 điểm nghiên cứu ở 21 quốc gia từ ngày 02/02/2017 đến ngày 12/06/2020. Một hội đồng điều hành bao gồm chín thành viên chuyên gia và hai nhân viên không được biểu quyết của nhà tài trợ chịu trách nhiệm cho việc thiết kế và giám sát thử nghiệm và báo cáo kết quả. Đề cương nghiên cứu đã được chấp thuận bởi các hội đồng đạo đức ở địa phương hoặc trung tâm ở mỗi điểm nghiên cứu. Tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được cung cấp bản cung cấp thông tin và đồng thuận được viết ra giấy trước khi bắt đầu bất kỳ một thử nghiệm cụ thể nào. Sự an toàn của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã được giám sát bởi một hội đồng theo dõi dữ kiện độc lập.

DÂN SỐ NGHIÊN CỨU

Những người trưởng thành có hoặc không có đái tháo đường típ 2, có độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) từ 25 – 75 ml/phút/1.73m² da và tỉ lệ albumin/creatinin niệu (mg/g) từ 200 – 5000 là phù hợp để trở thành đối tượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Tất cả những bệnh nhân tham gia nghiên cứu được yêu cầu sử dụng liều ổn định của một ức chế men chuyển angiotensin hoặc chẹn thụ thể angiotensin trong ít nhất 4 tuần trước khi sàng lọc. Tuy nhiên, đối với những người bệnh được ghi nhận là không thể sử dụng ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin thì vẫn được chấp thuận vào nghiên cứu. Các tiêu chuẩn loại trừ chắc chắn là đã được chẩn đoán đái tháo đường típ 1, bệnh thận đa nang, viêm thận lupus, hoặc viêm mạch máu liên quan đến kháng thể kháng bào tương của bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân đã được điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh thận nguyên phát hoặc thứ phát trong vòng 6 tháng trước khi đăng ký cũng sẽ bị loại trừ. Tiêu chuẩn tiếp nhận và loại trừ đầy đủ được liệt kê ở phần phụ chú kèm theo, có sẵn ở NEJM.org.

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

Những bệnh nhân tham gia nghiên cứu được phân ngẫu nhiên để sử dụng dapagliflozin (10mg, một lần/ngày) hoặc giả dược, phù hợp với kế hoạch phân ngẫu nhiên đã được ấn định, với việc sử dụng các phương án cân đối nhóm để đảm bảo một tỉ lệ xấp xỉ 1:1 của hai nhóm. Việc phân ngẫu nhiên đã được phân lớp dựa trên việc chẩn đoán đái tháo đường típ 2 (có hoặc không) và tỉ lệ albumin/creatinin niệu (£1000 hoặc >1000). Việc phân ngẫu nhiên đã được theo dõi để đảm bảo rằng tối thiểu 30% những bệnh nhân tham gia nghiên cứu là dân số có đái tháo đường típ 2 hoặc không. Việc thu tuyển bệnh nhân vào nghiên cứu với eGFR từ 60 – 75 ml/phút/1.73m² đã được dừng lại vào ngày 27/11/2017, để đảm bảo không có hơn 10% các bệnh nhân tham gia thử nghiệm có bệnh thận mạn ở giai đoạn 2. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu và tất cả các nhân viên tiến hành nghiên cứu (ngoại trừ các thành viên của hội đồng giám sát dữ kiện độc lập) đều không được biết về sự phân nhóm trong thử nghiệm. Dapagliflozin và giả dược đã được đóng gói tương tự, với hình dạng viên thuốc cùng một kiểu, có nhãn dán và kế hoạch quản lý như nhau.