Hội chứng Buồng trứng Đa nang. CHƯƠNG 6. SỰ GIAO THOA GIỮA STRESS OXY HÓA VÀ VIÊM MẠN TÍNH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Hội chứng Buồng trứng Đa nang: Từ Cơ sở Khoa học đến Các Tiến bộ Lâm sàng trong Suốt Cuộc đời | Polycystic Ovary Syndrome – Basic Science to Clinical Advances Across the Lifespan.
Biên tập: Rehana Rehman and Aisha Sheikh | (C) 2025 Nhà xuất bản Elsevier.
Dịch và Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Ngô Đức Kỷ

CHƯƠNG 6. SỰ GIAO THOA GIỮA STRESS OXY HÓA VÀ VIÊM MẠN TÍNH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Faiza Alam

Giới Thiệu: Vai Trò Của Stress Oxy Hóa Và Viêm Mạn Tính Trong Cơ Chế Bệnh Sinh Của Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang

Các quá trình sinh sản đòi hỏi các nang buồng trứng (ovarian follicles) phải phát triển một cách liên tục. Để đạt được sự phát triển này, một số thay đổi về cấu trúc xảy ra trong mỗi chu kỳ sinh dục (estrous cycle), bao gồm các thay đổi ở nội mạc tử cung, buồng trứng và tử cung. Ngoài những thay đổi này, nhiệt độ cơ bản của cơ thể cũng dao động, tương ứng với sự thay đổi độ dày của nội mạc tử cung. Hơn nữa, với sự xâm nhập của tinh trùng vào hệ thống sinh sản nữ, một quá trình gồm ba bước sẽ diễn ra nếu có trứng hiện diện trong vòng 24 giờ sau khi tinh trùng xâm nhập, được gọi là quá trình “thụ tinh” (fertilization) của trứng hay sự mang thai. Một quá trình rất quan trọng là sự làm tổ (implantation) diễn ra sau quá trình thụ tinh để tiến triển thành một thai kỳ thành công. Toàn bộ diễn tiến này từ lúc trưởng thành của các tế bào hạt (granulosa cells) đến khi làm tổ của noãn đã thụ tinh (fertilized ovum) đòi hỏi một môi trường nhất định để đạt được khả năng sinh sản. Các gốc tự do chứa oxy (Reactive Oxidant Species – ROS) trong giới hạn của chúng là rất cần thiết cho các con đường truyền tín hiệu (signaling transduction pathways) trong quá trình sinh nang noãn (folliculogenesis), quá trình trưởng thành của noãn bào (oocyte maturation), và sự phát triển của phôi thai (embryologic development).

Hệ Thống Chất Oxy Hóa Và Chất Chống Oxy Hóa

Một lượng ROS được tạo ra ở mức độ vừa phải là điều kiện thuận lợi cần thiết cho sự trưởng thành của noãn bào; tuy nhiên, nồng độ các chất oxy hóa không được kiểm soát sẽ làm suy giảm chất lượng noãn bào, gây ảnh hưởng tiêu cực đến các kết quả sinh sản.

Trong quá trình sản xuất năng lượng của ty thể (mitochondria), các gốc tự do (free radicals) được tạo ra sẽ không gây ra các tác động có hại nếu bị đối kháng bởi các chất chống oxy hóa (antioxidants). Nếu không, quá trình oxy hóa do gốc tự do có thể gây ra sự thoái hóa nang noãn (follicular atresia) và sự lão hóa của các noãn bào. Do đó, sự cân bằng và phục hồi môi trường oxy hóa là rất quan trọng đối với sự phát triển tiến triển tự nhiên của noãn bào, tính toàn vẹn của tế bào, và sự cân bằng hormone cần thiết cho hoạt động sinh sản tích cực.

Sự lão hóa của các noãn bào đi kèm với tuổi tác ngày càng tăng của người phụ nữ và sự căng thẳng tâm lý (psychological stress) dai dẳng là hai yếu tố nguy cơ chính ảnh hưởng đến khả năng thụ tinh của chúng. Gần thời kỳ mãn kinh, biểu đồ dự trữ buồng trứng (ovarian reserve) suy giảm, làm giảm sự ổn định hormone và khả năng hoạt động chức năng của các noãn bào vốn rất cần thiết cho khả năng sinh sản. Người ta đã công nhận rằng khi tuổi của noãn bào càng tăng, tình trạng stress oxy hóa (Oxidative Stress – OS) cũng tăng lên và làm cho chất lượng noãn bào bị suy giảm. Một số lượng lớn các nghiên cứu chỉ ra sự hiện diện của stress oxy hóa ở những bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome – PCOS) với sự gia tăng biểu hiện và hoạt động của enzyme prolidase trong huyết thanh cùng với sự gia tăng tổng lượng các chất oxy hóa. Hội chứng PCOS thường xuyên có liên quan đến tình trạng viêm, stress oxy hóa, tình trạng kháng insulin (Insulin Resistance – IR) bất kể béo phì, và sự trưởng thành kém của nang noãn.

Stress Oxy Hóa Và Viêm Mạn Tính

Viêm mạn tính (Chronic inflammation) được định nghĩa là tình trạng viêm không được giải quyết do tổn thương mô, đi kèm với sự sản xuất và bài tiết các cytokine dai dẳng và không được điều hòa. Viêm mạn tính có khả năng gây ra stress oxy hóa bằng cách sản xuất quá mức các ROS làm áp đảo khả năng chống oxy hóa của tế bào. Trong quá trình viêm dai dẳng, sự biểu hiện của các enzyme NADPH oxidase (NOX) được thúc đẩy bởi sự gia tăng quá trình phosphoryl hóa (phosphorylation) NFKB-p65, quá trình này sau đó sẽ tạo ra một lượng lớn các gốc tự do oxy. Các gốc tự do này chuyển hóa thành H2O2 thông qua tác động xúc tác của enzyme superoxide dismutase (SOD). Phân tử H2O2 này sau đó tự do di chuyển vào bào tương của tế bào, kích hoạt quá trình phosphoryl hóa NFKB-p65 và dẫn đến sự sản xuất quá mức các cytokine tiền viêm (proinflammatory cytokines) (yếu tố hoại tử khối u alpha [Tumor necrosis factor alpha – TNF-α] và interleukin-6 [IL-6]).

Một số cytokine đã được chứng minh là gây ra sự khiếm khuyết trong quá trình trưởng thành của noãn bào. Hội chứng chuyển hóa (Metabolic syndrome), bao gồm béo phì, hội chứng tăng insulin máu (hyperinsulinemia), và kháng insulin (IR), đi kèm với trạng thái viêm mạn tính và sự gia tăng nồng độ của các cytokine. Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index – BMI) tăng đã được chứng minh là ảnh hưởng tiêu cực đến các kết quả sinh sản ở bệnh nhân mắc hội chứng PCOS. Béo phì đóng vai trò như một tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp dẫn đến stress oxy hóa và góp phần gây ra các bệnh lý không lây nhiễm về chuyển hóa và thần kinh. Stress oxy hóa được biết đến nhiều vì có khả năng gây ra tình trạng viêm tại chỗ, dẫn đến gia tăng sản xuất các cytokine. Dưới góc độ của bệnh béo phì, sự gia tăng lượng triglyceride lưu hành tích tụ trong các tế bào mỡ (adipocytes) gây ra sự phì đại tế bào mỡ (adipocyte hypertrophy). Điều này gây hoại tử các tế bào mỡ do tình trạng thiếu oxy (hypoxia). Kết quả là, sự bài tiết của protein thu hút hóa hướng động bạch cầu đơn nhân 1 (Monocyte-chemoattractant 1 – MCP-1/CCL2) và enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) xúi giục sự xâm nhập của các thực bào (phagocytes) lưu hành như đại thực bào (macrophages) và tế bào lympho T hỗ trợ (T helper cells) từ hệ tuần hoàn vào trong các tế bào mỡ. Các đại thực bào sau đó liên tiếp sản xuất ra các cytokine tiền viêm và các interleukin tiền viêm (tương ứng là TNF-α và IL-6). Con đường dẫn truyền tín hiệu NFKB được kích hoạt bởi các cytokine này, và một vòng luẩn quẩn bắt đầu cho quá trình sản xuất các cytokine. Các adipokine khác, chẳng hạn như leptin và lipocalin, cũng được tiết ra để thúc đẩy sự giải phóng bổ sung của TNF-α và IL-6. Sự hiện diện của các cytokine và adipokine trong tuần hoàn thúc đẩy các dòng thác viêm (inflammatory cascades) ở các mô cơ thể khác, bao gồm cả buồng trứng.

Tín hiệu insulin tuyển dụng các thụ thể protein tyrosine kinase cho chức năng của nó, duy trì độ nhạy cảm insulin (insulin sensitivity). Ở bệnh nhân PCOS, hoạt động phosphoryl hóa serine quá mức đã được ghi nhận là ức chế chức năng của thụ thể tyrosine kinase, dẫn đến tình trạng kháng insulin ở các phụ nữ mắc PCOS. Hơn nữa, nó dẫn đến hội chứng cường androgen (hyperandrogenism) ở phụ nữ PCOS bằng cách tác động lên hoạt động của enzyme P450c17. Hội chứng tăng insulin máu cũng làm tăng cường các tác động của hormone tạo hoàng thể (Luteinizing Hormone – LH) lên các tế bào vỏ kẽ (theca interstitial cells), dẫn đến tăng sản xuất androgen. Tỷ lệ kháng insulin khá đáng kể ở những bệnh nhân PCOS, dao động từ 50% đến 70%. Tình trạng kháng insulin cũng tạo điều kiện cho sự tồn tại của stress oxy hóa do tình trạng tăng đường huyết (hyperglycemia) và sự gia tăng các acid béo tự do (free fatty acid) xúi giục việc sản xuất ROS.

Stress Oxy Hóa Và Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang

Các ROS thường được coi là một “con dao hai lưỡi” (double-edged sword). Chức năng của chúng như là chất truyền tin thứ hai (second messenger) có vai trò rất quan trọng để các dòng thác tín hiệu nội bào diễn ra, nhưng sự dư thừa quá mức của một ROS sẽ gây ra những hậu quả không thể tránh khỏi đối với các quá trình của tế bào. Các ROS thường liên quan nhất là anion superoxide (O2-), hydrogen peroxide (H2O2), và gốc hydroxyl (OH). Theo mặc định, bào quan chính sản sinh ra ROS là ty thể vì nó tham gia vào con đường sản xuất năng lượng của các phản ứng chuỗi vận chuyển điện tử. Bản thân hydrogen peroxide không gây hại, nhưng nó dễ dàng đi qua màng tế bào sinh học để phân hủy thành các gốc OH có tính phản ứng rất cao.

Cơ thể có cung cấp sự phòng thủ chống lại các ROS được tạo ra trong cơ thể dưới dạng các chất chống oxy hóa (nghĩa là superoxide dismutase [SOD], catalase [CAT], glutathione peroxidase [GPx], và glutathione reductase [GSR]). Tất cả các chất này, ngoại trừ GPx, đều hoạt động như các protein phòng thủ bậc một (primary defense proteins). GPx có hoạt tính peroxidase và cùng với các enzyme oxidoreductase, enzyme nhân tế bào, và vitamin E (VE), bảo vệ cơ thể như một protein phòng thủ bậc hai (secondary defense protein).

Một ROS là một yếu tố nổi bật trong sự vận hành trơn tru của các chức năng tế bào nhưng cũng có khả năng gây ra tổn thương oxy hóa ở tế bào bằng cách tương tác với nhiều protein khác nhau trong tế bào. Các đại phân tử (macromolecules) trong màng tế bào, các bào quan, và đặc biệt là DNA rất dễ bị tổn thương trước mục tiêu của ROS. Sự sản xuất dồi dào stress oxy hóa này thường xuyên ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của noãn bào bằng nhiều con đường khác nhau.

Ở những bệnh nhân PCOS, tình trạng kháng insulin (IR) có thể phát triển do stress oxy hóa. Một môi trường oxy hóa cao kích hoạt các protein kinase, gây ra sự phosphoryl hóa thành phần serine/threonine của chất nền thụ thể insulin (Insulin receptor substrate – IRS) và ức chế quá trình phosphoryl hóa tyrosine điển hình của chúng. Điều này gây ra sự thoái hóa của các IRS.

Quá trình oxy hóa DNA có thể là một thuộc tính khác của PCOS. Các gốc guanine có tiềm năng oxy hóa cao hơn so với cytosine, thymine, và adenine. Sự bùng phát của ROS thứ phát sau quá trình tạo ra O2- từ chuỗi vận chuyển điện tử tạo năng lượng, sự vắng mặt của hàng rào bảo vệ histone, và sự không tồn tại hoặc các cơ chế sửa chữa không đáng kể đang hiện diện là những mối đe dọa lớn đối với DNA ty thể. Sự gia tăng đáng kể nồng độ hydrogen peroxide kích hoạt sự đứt gãy của các chuỗi DNA, thúc đẩy sự thất bại trong quá trình trưởng thành của các tế bào ở phụ nữ mắc PCOS.

Một trường phái tư tưởng khác trình bày về một mối quan hệ nghịch đảo giữa stress oxy hóa (OS) và PCOS. Các yếu tố biểu hiện ở PCOS dẫn đến OS, và đến lượt nó sẽ gây ra IR và chứng tăng insulin máu. Lý thuyết này vẫn chưa được thiết lập vững chắc; tuy nhiên, bệnh nguyên của PCOS được chấp nhận là do đa yếu tố, trong khi cơ chế bệnh sinh của PCOS được dẫn dắt bởi các biến dị di truyền, dẫn đến sự bất lực trong việc bảo tồn các chức năng sinh lý của tế bào. Trong những trường hợp lâm sàng như vậy, sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa và ROS được tạo ra với những hệ lụy rõ rệt như suy giảm dung nạp glucose, bệnh đái tháo đường (Diabetes mellitus – DM) type II, và tăng nguy cơ tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, và rối loạn chức năng nội mô (endothelial dysfunction) (Hình 6.1).