Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. Chương 1. NHẬN DIỆN HỘI CHỨNG CUSHING VÀ LỊCH SỬ TỪ HARVEY CUSHING ĐẾN NAY

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 1. NHẬN DIỆN HỘI CHỨNG CUSHING VÀ LỊCH SỬ TỪ HARVEY CUSHING ĐẾN NAY

J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix

Phân khoa Nội tiết, Khoa Nội và Trung tâm Nghiên cứu, Bệnh viện Đại học Montréal (Centre hospitalier de l’Université de Montréal – CHUM), Montréal, QC, Canada

Giới Thiệu

Lịch sử của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) bắt nguồn từ cuối những năm 1800 khi những ca bệnh đầu tiên được báo cáo, mặc dù vào thời điểm đó chúng chưa được nhận diện chính thức như vậy. Việc nhận diện các căn bệnh phức tạp này cũng như sinh lý bệnh (pathophysiology) của chúng đã từng là một thách thức rất lớn cho đến tận thế kỷ 20, bởi vì trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) (bao gồm vùng hạ đồi, tuyến yên, tuyến thượng thận cùng các hormone CRH, ACTH và cortisol) vẫn còn là một ẩn số và sự tương tác giữa chúng chưa được hiểu rõ. Theo thời gian, một số nhà khoa học và bác sĩ sáng suốt đã bổ sung thêm những mảnh ghép mới vào bức tranh tổng thể, góp phần từng bước làm sáng tỏ những tình trạng bệnh lý phức tạp này. Các phương pháp chẩn đoán và hướng điều trị cho hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) ban đầu còn rất ít và nhiều thiếu sót, nhưng đã được cải thiện mạnh mẽ về độ chính xác cũng như hiệu quả qua năm tháng. Khi nền tảng sinh lý bệnh và di truyền học của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) ngày nay đã được hiểu rõ hơn, các liệu pháp điều trị hiện đại và mang tính cá thể hóa cao hơn đã có thể được áp dụng cho người bệnh. Chương này sẽ điểm lại những cột mốc quan trọng trong quá trình khám phá, tìm hiểu sinh lý bệnh và quản lý các căn nguyên (etiologies) khác nhau của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) (Hình 1.1).

Các Ca Bệnh Đầu Tiên Của Hội Chứng Cushing Và Thuyết Của Harvey Cushing

Trường hợp nghi ngờ mắc hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) đầu tiên được bác sĩ Osler báo cáo vào năm 1898, nhưng lại được dán nhãn là “một tình trạng phù niêm cấp tính (acute myxedematous condition), kèm theo nhịp tim nhanh (tachycardia), đường niệu (glycosuria), tiêu phân đen (melena), chứng hưng cảm (mania), và tử vong”. Báo cáo mô tả một bệnh nhân nam bị tăng cân nhanh chóng 17 kg trong vòng 3 tháng với vô số triệu chứng, bao gồm vùng bụng cực kỳ to, các vết rạn da màu đỏ tía (reddish-purple striae) nổi bật ở hai bên mạn sườn, khuôn mặt sưng phù, mất ngủ, cáu gắt, ngày càng yếu sức, hoang tưởng bị hại (paranoid delusions), tiêu chảy ra máu và nhịp tim nhanh. Bệnh nhân được điều trị bằng chiết xuất tuyến giáp đường uống nhưng tình trạng loạn thần (psychosis) lại trở nên tồi tệ hơn và tử vong trong vòng chưa đầy một tuần. Với kiến thức y khoa hiện tại, bệnh nhân này sẽ được chẩn đoán mắc hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), nhưng không có hồ sơ ghi nhận kết quả xác nhận qua khám nghiệm tử thi (postmortem examination).

Mười bốn năm sau, Harvey William Cushing, một bác sĩ phẫu thuật thần kinh (neurosurgeon) lừng danh người Mỹ, đã xuất bản một chuyên khảo mô tả 50 bệnh nhân mắc các rối loạn tuyến yên (pituitary disorders). Trong số đó, một phụ nữ 23 tuổi người Nga gốc Do Thái, Minnie G, có bệnh sử (history of present illness) 7 năm bị đau đầu vùng thái dương, giảm thị lực (visual acuity), tăng cân, yếu cơ (muscle weakness), bệnh mỡ đau (adiposis dolorosa) và vô kinh (amenorrhea); quá trình khám thực thể (physical examination) của cô bộc lộ vóc dáng thấp bé (145 cm), khuôn mặt tròn, chứng rậm lông (hypertrichosis), da mỏng, mô mỡ tăng sinh và các vết rạn da màu tím nâu sẫm trên bụng.

Hình 1.1 Tiến trình thời gian của các bước tiến mang tính bước ngoặt trong lịch sử hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome). TSS, phẫu thuật qua xoang bướm (transsphenoidal surgery); DST, nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone (dexamethasone suppression test); BIPSS, lấy mẫu máu xoang tĩnh mạch đá dưới hai bên (bilateral inferior petrosal sinus sampling); RIA, xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay); GC-MS, sắc ký khí – khối phổ (gas chromatography-mass spectrometry); CS, hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome); PBMAH, tăng sản dạng nốt to thượng thận hai bên nguyên phát (primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia); GCR, thụ thể glucocorticoid (glucocorticoid receptor); MR, thụ thể mineralocorticoid (mineralocorticoid receptor); GPCR, thụ thể gắn protein G (G protein-coupled receptor); PPNAD, bệnh lý vỏ thượng thận dạng nốt nhỏ sắc tố nguyên phát (primary pigmented nodular adrenocortical disease).

Bác sĩ Cushing đã mô tả hội chứng đầy kỳ lạ này là một “hội chứng đa tuyến (polyglandular syndrome) có phần kỳ dị” và suy đoán rằng nó có thể là hậu quả của tình trạng cường tuyến thượng thận (hyperadrenalism) liên quan đến một khối u tuyến thượng thận. Điều thú vị là, Carney sau đó đã đưa ra giả thuyết rằng Minnie G có thể mắc một dạng bệnh lý nốt sắc tố vỏ thượng thận nguyên phát (primary pigmented nodular adrenal disease) do diễn tiến lâm sàng bất thường của cô theo thời gian. Trong những năm sau đó, các ca bệnh khác với đặc điểm của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) đã được công bố, với nhiều giả thuyết chẩn đoán khác nhau. Vào năm 1913, Turney mô tả một phụ nữ 25 tuổi bị vô kinh thứ phát (secondary amenorrhea), bầm tím trên chi dưới, đau lưng kèm gù cột sống (kyphosis), nhịp tim nhanh, khuôn mặt “cực kỳ béo” với màu da “đỏ au”, da khô sung huyết, và béo phì thân mình với vùng đùi teo mỏng bất thường. Phim chụp X-quang cho thấy sự giãn rộng của hố yên (sella turcica), nhưng căn bệnh lại được cho là bắt nguồn từ tuyến thượng thận. Năm 1915, Anderson nghiên cứu một bệnh nhân có các đặc điểm tương tự hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), trong đó khối u được tìm thấy ở cả tuyến yên và tuyến thượng thận trái khi khám nghiệm tử thi; đáng chú ý, các phát hiện về tình trạng tăng sản tuyến thượng thận (adrenal hyperplasia) xung quanh khối u và ở tuyến thượng thận còn lại gợi ý sự hoạt động quá mức của cả hai tuyến. Năm 1919, Reichman mô tả một bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) có kết cục tử vong sau khi phẫu thuật cắt tuyến thượng thận (adrenalectomy); một khối u tuyến yên và tình trạng tăng sản tuyến thượng thận đã được phát hiện khi khám nghiệm tử thi, cho thấy có mối liên hệ giữa hai điểm bất thường này. Năm 1926, Parkes Weber đã mô tả một nốt tuyến yên (pituitary nodule) ở một bệnh nhân hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), nhưng lại bác bỏ nó là nguyên nhân của chứng rối loạn do kích thước quá nhỏ. Năm 1924, một ca bệnh nhiều khả năng là hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) đã được Itsenko công bố trên một tạp chí y khoa của Nga, từ đó khởi nguồn cho thuật ngữ hội chứng Itsenko-Cushing (Itsenko-Cushing’s syndrome) vẫn còn được sử dụng ở Đông Âu và Nga. Trong những năm tiếp theo, ngày càng có nhiều ca hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) được ghi nhận, nhưng căn nguyên chính xác của chúng vẫn là một bí ẩn.

Giả thuyết lớn đầu tiên cho hội chứng bí ẩn này được Cushing đề xuất vào năm 1932, tức 20 năm sau bản mô tả đầu tiên của ông về Minnie G. Vị cha đẻ của ngành phẫu thuật thần kinh hiện đại này sinh ra trong một gia đình có ba thế hệ làm bác sĩ. Ông tốt nghiệp Đại học Yale năm 1891 và hoàn thành chương trình đào tạo y khoa tại Đại học Harvard năm 1895. Ông đã xây dựng một mối quan hệ khăng khít với bác sĩ phẫu thuật William Stewart Halsted và Ngài William Osler trong suốt sự nghiệp của mình tại Johns Hopkins, những người đã dìu dắt ông với tư cách là một bác sĩ và một tác giả. Năm 1912, Cushing trở thành Trưởng khoa Ngoại tại Bệnh viện Peter Bent Brigham thuộc Đại học Harvard. Trong suốt sự nghiệp của mình, ông đã phát triển việc sử dụng hồ sơ gây mê (anesthetic) hiện đại trong quá trình phẫu thuật và xuất bản hơn 300 bài báo cùng 13 cuốn sách, bao gồm cuốn tiểu sử về Ngài William Osler từng đạt giải thưởng Pulitzer. Một trong những mối quan tâm lớn của ông là các khối u não (cerebral tumors), và ông thường xuyên thảo luận về các chủ đề giải phẫu, sinh lý học, bệnh học và hóa học cũng như trình bày chi tiết các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm hay các cải tiến lâm sàng trong các bài báo của mình. Trí tuệ sáng tạo của ông đã mang lại nhiều điều mới mẻ, chẳng hạn như việc sử dụng kẹp bạc (silver clips) hoặc dao mổ điện (electrosurgery) để kiểm soát chảy máu và tiếp tục phát triển các phương pháp phẫu thuật khác nhau.

Năm 1932, công trình nổi tiếng của ông về chứng ưa base tuyến yên (pituitary basophilism) được dựa trên 12 ca bệnh có xác nhận mô bệnh học, trong đó ông đề xuất rằng u tuyến tế bào ưa base (basophil adenomas) của tuyến yên có thể là nguyên nhân gây ra hội chứng lâm sàng kỳ lạ này (hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome)) chứ không phải là rối loạn tuyến thượng thận. Trong cùng năm, một ca bệnh tiếp theo đã được Bishop và Close công bố, sử dụng thuật ngữ “hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome)” lần đầu tiên, sau đó việc sử dụng thuật ngữ này trở nên phổ biến để mô tả các ca bệnh khác. Cuộc tranh luận giữa căn nguyên tuyến yên và tuyến thượng thận của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) kéo dài trong nhiều năm, với việc phát hiện thường xuyên các u tuyến tế bào ưa base trong nhiều ca khám nghiệm tử thi của những bệnh nhân không mắc hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), hoặc ngược lại, các ca bệnh có hố yên bình thường. Năm 1935, Jores phát hiện ra rằng hormone kích thích tế bào hắc tố (melanophore hormone) cùng với một chất kích thích vỏ thượng thận khác đã tăng cao trong máu khi có tình trạng cường vỏ thượng thận (hypercorticism). Cùng năm đó, Crooke đã mô tả những thay đổi tuyến yên lặp đi lặp lại trong các ca hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), điều này củng cố thêm mối nghi ngờ về nguồn gốc tuyến yên của căn bệnh. Năm 1943, Albright đề xuất ý tưởng về sự phân biệt rạch ròi giữa hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) và hội chứng sinh dục – thượng thận (genito-adrenal syndrome), đặt nền móng cho khả năng tồn tại các căn nguyên khác nhau. Vào những năm 1947-1948, Kepler đã trình bày chi tiết một hệ thống phân loại các nguyên nhân có thể gây ra hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), giải thích rằng lý thuyết của Cushing chỉ là một trong nhiều khả năng để giải thích chứng rối loạn này, nhưng tái khẳng định rằng mối liên hệ này không thể được xác nhận thông qua các báo cáo bệnh lý học hoặc các phép đo ACTH thiếu chính xác có sẵn vào thời điểm đó. Năm 1950, Bauer đã thách thức quan điểm này bằng cách đưa ra định nghĩa của ông về hai loại “chứng liên thượng thận (interrenalism)“. Mặc dù hầu hết các ca hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) đều có các đặc điểm lâm sàng giống hệt nhau, ông đặt giả thuyết có một sự phân biệt rõ ràng giữa các khối u chức năng thượng thận nguyên phát, trong khi căn nguyên thứ phát là kết quả của sự kích thích thượng thận quá mức bởi một tuyến yên bất thường. Dựa trên sự phân biệt này, thuật ngữ “bệnh Cushing (Cushing’s disease)” đã được gán cho các rối loạn có liên quan đặc hiệu đến bệnh lý tuyến yên.

Cơ Sở Sinh Hóa Ban Đầu Của Tình Trạng Tăng Cortisol Máu (Hypercortisolism)

Khi các quan điểm của Cushing về chứng ưa base tuyến yên được công bố rộng rãi, khoa học hóa sinh vẫn đang ở những giai đoạn sơ khai mà chưa hiểu rõ về sinh lý bệnh của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome). Mối liên hệ trực tiếp giữa một chất của tuyến yên và sự xuất hiện bệnh khổng lồ (gigantism) ở động vật đã được Evans mô tả vào năm 1922, sau khi tiến hành tiêm dịch chiết tuyến yên vào ổ bụng ở các mô hình động vật. Đầu những năm 1930, Collip tại Đại học Mcgill ở Montreal đã xác nhận nguồn gốc tuyến yên đáng ngờ của chất prolan được tìm thấy trong máu, nhau thai và nước tiểu trong thời kỳ mang thai. Năm 1933, nhóm của ông đã xác định được nhiều chất ở thùy trước tuyến yên bao gồm prolan (FSH), chất Q (GH), TSH, và một hợp chất kích thích đồng thời cả tuyến thượng thận và tuyến giáp. Collip kết luận rằng sản phẩm này khác với TSH và sau đó được phát hiện chính là ACTH. Việc phân lập thành công ACTH lần đầu tiên được nhóm của Li và Sayers thực hiện đồng thời vào năm 1943. Các đột phá khoa học lớn khác diễn ra từ năm 1935 đến năm 1950, khi Kendall và Reichstein lần đầu tiên phân lập được hợp chất E, cortisone, tiếp theo là một số steroid thượng thận (adrenal steroids) và chất tiền thân (precursors). Năm 1948, Hench đã chứng minh tác dụng điều trị của việc sử dụng cortisone ở một bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis) và mở đường cho việc sử dụng glucocorticosteroids (GC) trong điều trị nhiều loại bệnh lý. Cùng nhau, ba nhà khoa học này đã được trao giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1950 “vì những khám phá của họ liên quan đến hormone vỏ thượng thận, cấu trúc và tác dụng sinh học của chúng”.

Một bước đột phá khác xảy ra vào năm 1951 khi Nelson phát hiện nồng độ 17-hydroxycorticorticosteroid trong huyết thanh tăng cao sau khi dùng ACTH. Hai năm sau, cortisol và corticosterone được phân lập trong tĩnh mạch thượng thận, đây trở thành bước đầu tiên trong quá trình phát triển phương pháp phát hiện các hormone này trong máu hoặc nước tiểu. Sự phát triển của phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay – RIA) vào cuối những năm 1950 đã đóng góp rất lớn vào việc thấu hiểu hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), đặc biệt là với RIA đo ACTH vào những năm 1960. Với những công nghệ mới này, nồng độ cortisol tăng cao đã được xác nhận trong máu và nước tiểu của tất cả các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome), và rối loạn này giờ đây có thể được phân loại dựa trên nồng độ hormone của ACTH và cortisol, qua đó xác nhận vào đầu những năm 1970, giả thuyết của Bauer về căn nguyên thượng thận và tuyến yên khác biệt của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome).

Những Tiến Bộ Về Cơ Sở Sinh Hóa Của Hội Chứng Cushing

Việc thấu hiểu các con đường nội tiết tham gia vào trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA) là một cột mốc quan trọng trong lịch sử của hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome). Năm 1948, Harris đã mô tả quá trình kiểm soát thần kinh đối với thùy sau tuyến yên (neurohypophysis) và đưa ra lý thuyết rằng hoạt động của thùy trước tuyến yên cũng chịu ảnh hưởng trực tiếp bởi các tế bào thần kinh của vùng hạ đồi. Ba thập kỷ sau, CRH, một neuropeptide gồm 41 acid amin tham gia vào phản ứng với căng thẳng của vùng hạ đồi, đã được Vale xác định. Những thí nghiệm tiếp theo đã khẳng định mối liên hệ giữa biểu hiện CRH và căng thẳng, cho thấy nồng độ CRH bị gia tăng bởi những trải nghiệm gây căng thẳng. Vai trò của CRH đối với chức năng tế bào hướng vỏ thượng thận (corticotroph) của tuyến yên cuối cùng đã được liên kết với sự giải phóng trực tiếp các peptide pro-opiomelanocortin (POMC), đồng thời kích hoạt quá trình phiên mã (transcription) gene POMC, do đó chứng minh sự nghi ngờ ban đầu của Harris về sự can thiệp của thần kinh vào chức năng của thùy trước tuyến yên.