Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 11. Tất cả về xét nghiệm dexamethasone trong hội chứng Cushing

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 11. Tất cả về xét nghiệm dexamethasone trong hội chứng Cushing

Odysseas Violetis¹, Krystallenia I. Alexandraki¹ và Ashley Grossman 2,3,4

¹ Khoa Ngoại 2, Bệnh viện Aretaieio, Đại học Quốc gia và Kapodistrian Athens, Athens, Hy Lạp; Đơn vị U thần kinh nội tiết (NET Unit), Trung tâm Xuất sắc ENETS (ENETS Centre of Excellence), Bệnh viện Royal Free, London, Vương quốc Anh; Trung tâm Nội tiết học (Centre for Endocrinology), Trường Y khoa Barts và London (Barts and the London School of Medicine), Đại học Queen Mary London, London, Vương quốc Anh; Trường Green Templeton (Green Templeton College), Đại học Oxford, Vương quốc Anh.

GIỚI THIỆU

Đã hơn 60 năm kể từ khi Liddle lần đầu tiên sử dụng dexamethasone, một trong những glucocorticoid tổng hợp mạnh nhất, với liều 0,5 mg mỗi 6 giờ trong 2 ngày, để ức chế đáng kể quá trình tổng hợp glucocorticoid ở những cá thể bình thường, chủ yếu dựa trên việc đánh giá chất chuyển hóa trong nước tiểu. Sau đó, dexamethasone được dùng vào lúc 23:00 giờ, và sự ức chế được xác nhận vào lúc 08:00 giờ sáng hôm sau, như đề xuất của Nugent và cộng sự cũng như được xác nhận bởi Pavlatos và cộng sự. Ngày nay, các xét nghiệm dexamethasone là những công cụ chẩn đoán vô giá trong việc đánh giá hội chứng Cushing nội sinh (endogenous Cushing’s syndrome). Chúng được sử dụng cho cả mục đích sàng lọc khi có nghi ngờ tăng cortisol máu (hypercortisolemia), và để giúp làm rõ nguyên nhân cụ thể. Dexamethasone là một corticosteroid tổng hợp mạnh, mạnh hơn cortisol khoảng 25 lần, với thời gian tác dụng kéo dài. Quan trọng nhất, thuốc không gây nhiễu các xét nghiệm được sử dụng để đo lường cortisol. Cơ sở lý luận đằng sau các xét nghiệm dexamethasone là việc sử dụng steroid ngoại sinh ở những cá nhân bình thường sẽ dẫn đến sự ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamus-pituitary-adrenal axis – trục HPA), trong khi ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, trục HPA đề kháng với tín hiệu phản hồi của steroid (steroid feedback) và hiệu ứng ức chế này không được quan sát thấy. Hơn nữa, trong khi những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing phụ thuộc tuyến yên (pituitary-dependent Cushing’s syndrome), hay bệnh Cushing (Cushing’s disease), có thể đáp ứng một phần với dexamethasone, thì điều này thường không xảy ra đối với các nguồn tiết ACTH lạc chỗ (ectopic sources of ACTH).

CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN BẰNG DEXAMETHASONE TRONG CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG CUSHING

Khi nghi ngờ hội chứng Cushing, một quy trình khảo sát chẩn đoán ban đầu nên được thực hiện nhanh chóng. Sự nghi ngờ này nhìn chung sẽ dựa trên các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng, nhưng cần nhấn mạnh rằng các nguồn corticosteroid ngoại sinh (đường uống, đường tiêm, đường hít, bôi ngoài da) phải được loại trừ càng nhiều càng tốt. Hai xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone liều thấp (low-dose dexamethasone suppression tests) cơ bản được khuyến cáo như là các xét nghiệm sàng lọc cốt lõi: (1) xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone liều thấp (LDDST) 2 mg/ngày (0,5 mg/mỗi 6 giờ) trong 2 ngày và (2) xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone qua đêm (overnight dexamethasone suppression test – ODST) liều 1 mg. Việc đo lường dựa trên nồng độ cortisol huyết thanh được lấy mẫu vào lúc 09:00 giờ khi kết thúc xét nghiệm. Trong một phân tích gộp, các xét nghiệm dexamethasone đã chứng minh độ nhạy cao nhất là 98,6%, mặc dù có độ đặc hiệu thấp nhất (90,6%), so với các xét nghiệm khác. Tuy nhiên, một phân tích lại kết hợp các dữ liệu bổ sung về các xét nghiệm cortisol được sử dụng trong các nghiên cứu riêng lẻ cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu trung vị lần lượt là 100,0% và 90,9%. Hầu hết các nghiên cứu, khoảng hai phần ba, đã sử dụng một ngưỡng cắt được xác định trước là 50 nmol/L (1,8 mcg/dL) để tăng cường độ nhạy, theo đề xuất của Hướng dẫn Thực hành của Hội Nội tiết (Endocrine Society Practice Guideline). Đáng chú ý, độ nhạy đạt mức cao trong một phạm vi hẹp bất kể xét nghiệm cụ thể nào được sử dụng, trong khi độ đặc hiệu có phần thấp hơn trên một phạm vi rộng hơn. Trong một bài tổng quan toàn diện, cả LDDST và ODST dường như có độ nhạy tương đương nhau (98%-100%) khi áp dụng tiêu chuẩn cortisol sau xét nghiệm <50 nmol/L. Tuy nhiên, xét nghiệm 2 ngày cho thấy độ đặc hiệu cao hơn (95%-100%) so với xét nghiệm qua đêm (88%). Nhìn chung, xét nghiệm qua đêm là công cụ sàng lọc sơ bộ được ưa chuộng do tính dễ dàng và tiện lợi, và xét nghiệm này hữu ích nhất trong môi trường ngoại trú để loại trừ cơ bản hội chứng Cushing. Xét nghiệm 48 giờ có thể là một phương án thay thế cho xét nghiệm qua đêm, hoặc có thể được sử dụng trong các trường hợp khi kết quả của xét nghiệm qua đêm không rõ ràng. Nó cũng hữu ích như một xét nghiệm khẳng định khi ODST dương tính vì nó có độ đặc hiệu cao hơn. Theo một số chuyên gia, xét nghiệm này chính xác hơn nếu có sự hiện diện của các tình trạng liên quan đến các trạng thái giả Cushing (pseudo-Cushing states). Hơn nữa, việc giám sát bệnh nhân uống thuốc có thể là một yếu tố quan trọng nhằm đảm bảo phác đồ được tuân thủ chi tiết. Khi tuân theo phác đồ xét nghiệm qua đêm, 1 mg dexamethasone thường được uống trong khoảng thời gian từ 23:00 đến 24:00 giờ và nửa đêm, cùng với việc lấy máu sau đó để đo cortisol vào ngày hôm sau trong khoảng thời gian từ 08:00 đến 09:00 giờ. Các biến thể của xét nghiệm với việc sử dụng các liều dexamethasone khác nhau đã được đề xuất, nhưng không chứng minh được sự vượt trội rõ ràng nào với nhau sau khi được so sánh cẩn thận. Do đó, liều 1 mg vào lúc nửa đêm vẫn là phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn. Đáng chú ý là ngay cả các hướng dẫn gần đây về chẩn đoán hội chứng Cushing trong bệnh cảnh u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ (adrenal incidentaloma) vẫn đề xuất sử dụng ODST để phân biệt một tổn thương không chức năng (nonfunctioning lesion) với tình trạng tiết cortisol tự chủ (autonomous cortisol secretion). Về xét nghiệm LDDST, điều quan trọng là bệnh nhân phải được hướng dẫn uống dexamethasone đúng chu kỳ mỗi 6 giờ (nghĩa là vào lúc 09:00, 15:00, 21:00, 03:00, 09:00, 15:00, 21:00 và 03:00 giờ), lý tưởng nhất là dưới dạng hướng dẫn bằng văn bản.

Một khi chẩn đoán hội chứng Cushing được xác nhận, nồng độ ACTH huyết tương nên được kiểm tra để phân loại sâu hơn nguyên nhân là phụ thuộc ACTH (ACTH-dependent) hay không phụ thuộc ACTH (ACTH-independent). Với nguồn gốc từ tuyến thượng thận, hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH, nồng độ cortisol huyết thanh sẽ giảm rất ít hoặc không giảm, và bước khảo sát tiếp theo sẽ là chẩn đoán hình ảnh tuyến thượng thận. Trong trường hợp hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH, việc định vị sau đó có tầm quan trọng tối cao, vì nguyên nhân có thể là tại tuyến yên (bệnh Cushing) hoặc do nguồn lạc chỗ (ectopic).

Xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone liều cao (high-dose dexamethasone suppression test – HDDST) ban đầu được đề xuất để phân biệt nguồn gốc sản xuất ACTH quá mức (tuyến yên so với lạc chỗ). Cơ sở lý luận phần nào tương tự như xét nghiệm DST liều thấp, trong đó việc sử dụng steroid ngoại sinh liều siêu sinh lý vẫn có thể gợi lên một mức độ ức chế phản hồi âm tính nhất định lên các tế bào khối u hướng vỏ (corticotroph tumor cells), mặc dù có phần giảm sút trên các tế bào hướng vỏ tân sinh này, không giống như các khối u sản xuất ACTH lạc chỗ (ectopic ACTH-producing tumors), vốn có nhiều khả năng hoạt động hoàn toàn tự chủ. Có hai phác đồ chính cho HDDST, được thực hiện bằng cách dùng 2 mg mỗi 6 giờ trong 48 giờ (như trong LDDST nhưng thay thế liều 0,5 mg bằng 2,0 mg dexamethasone) hoặc liều đơn 8 mg qua đêm trong khoảng thời gian từ 23:00 giờ đến nửa đêm. Theo kinh điển, trong xét nghiệm 2 ngày, các mẫu nước tiểu để đo cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ (24-hour urinary free cortisol – UFC) được thu thập đồng thời với việc sử dụng dexamethasone. Máu để đo lường cortisol nên được thu thập tương ứng vào lúc 09:00 giờ vào ngày thứ 2 và trong khoảng thời gian 09:00 giờ sáng ngày hôm sau. Ngưỡng cắt được đề xuất cho một đáp ứng dương tính, gợi ý bệnh Cushing, là sự sụt giảm cortisol huyết thanh cơ bản hoặc UFC từ 50% trở lên. Tuy nhiên, có tới 30% bệnh nhân mắc bệnh Cushing cho kết quả âm tính giả đối với xét nghiệm do nồng độ cortisol không bị ức chế dưới ngưỡng cắt đã đề xuất, dẫn đến khả năng chẩn đoán sai. Ngoài ra, tỷ lệ và kết quả dương tính giả cao (20%-30%) được quan sát thấy ở hội chứng ACTH lạc chỗ, đặc biệt vì nguồn gốc lạc chỗ truyền thống, là ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell lung cancer), ngày càng ít gặp hơn, và các khối u phổ biến hơn (u carcinoid phế quản, u thần kinh nội tiết tuyến tụy, v.v.) có thể biểu hiện một số đặc điểm của tế bào hướng vỏ bình thường. Sự chồng lấp đáng kể trong các đáp ứng của bệnh Cushing và các khối u sản xuất ACTH lạc chỗ đối với xét nghiệm HDDST làm giảm độ chính xác chẩn đoán của xét nghiệm này. Độ nhạy và độ đặc hiệu của HDDST phụ thuộc vào ngưỡng cắt được xem xét. Ngưỡng cắt ức chế cortisol huyết tương >50% mang lại độ nhạy 69%-95% và độ đặc hiệu 60%-80%. Việc thay đổi các tiêu chí chỉ có thể làm tăng độ đặc hiệu nhưng phải trả giá bằng độ nhạy, và ngược lại. Do đó, chúng tôi cho rằng HDDST hiện nay đã không còn giá trị hữu ích nữa. Một số tác giả khác đã gợi ý rằng nó có thể có một vị trí trong thuật toán chẩn đoán nếu việc lấy mẫu máu xoang đá dưới hai bên (bilateral inferior petrosal sinus sampling) và chụp MRI tuyến yên không có sẵn, và khi đó chỉ kết hợp với xét nghiệm kích thích bằng hormone giải phóng corticotrophin (corticotrophin-releasing hormone – CRH), nhưng không may là CRH hiện không còn được lưu hành. Sự kết hợp giữa xét nghiệm CRH và HDDST là dấu hiệu chỉ điểm của bệnh Cushing (CD) khi quan sát thấy đáp ứng dương tính. Khoảng 90% bệnh nhân mắc các khối u sản xuất ACTH lạc chỗ, nhưng chỉ có 5% trong số những người mắc CD, thất bại trong việc đáp ứng với cả xét nghiệm CRH hoặc HDDST. Trong hai nghiên cứu, nếu xét nghiệm kích thích bằng CRH và DST 8 mg qua đêm được phân tích kết hợp, độ nhạy (lần lượt là 76% và 81%) và độ đặc hiệu (89% và 100%) đã được báo cáo. Thú vị là, Isidori và cộng sự đã chỉ ra rằng mức độ ức chế hơn 30% trong xét nghiệm LDDST hầu như luôn luôn dự đoán được sự ức chế hoàn toàn (>50%) trong xét nghiệm HDDST, và sự kết hợp kết quả từ các xét nghiệm riêng lẻ LDDST và CRH đạt được độ chính xác chẩn đoán tương tự như HDDST và CRH, thể hiện độ nhạy 94% và độ đặc hiệu lần lượt là 97%.

Một quy trình ngoại trú sử dụng dexamethasone truyền tĩnh mạch đã được đề xuất nhằm khắc phục những lo ngại tiềm ẩn về sự tuân thủ thuốc và khả năng hấp thu của dexamethasone đường uống. Các liều truyền tĩnh mạch khác nhau dao động từ 1,75 đến 10,5 mg (phổ biến nhất là 4 mg) và một liều tiêm tĩnh mạch trực tiếp (bolus) 8 mg duy nhất đã được đánh giá. Cortisol huyết thanh được kiểm tra đều đặn và sau đó là vào thời điểm sau 22-24 giờ. Nồng độ cortisol huyết thanh vào ngày thứ 2, lớn hơn 20% giá trị cơ bản [hoặc lớn hơn 130 nmol/L (4,7 mcg/dL)], là dấu hiệu chỉ điểm chẩn đoán hội chứng Cushing với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 96%. Sử dụng mức >200 nmol/L (7,25 mcg/dL) làm ngưỡng cắt, độ nhạy đạt 98% với độ đặc hiệu 100%. Quy trình này cũng hữu ích trong việc phân biệt nguyên nhân của hội chứng Cushing: ở bệnh Cushing, vào thời điểm kết thúc quá trình truyền tĩnh mạch, nồng độ cortisol huyết thanh thường cho thấy sự ức chế so với mức cơ bản, tiếp theo là sự bùng phát tăng cortisol máu (rebound hypercortisolism) ở thời điểm 24 giờ. Tuy nhiên, các khối u sản xuất ACTH lạc chỗ và hội chứng Cushing do tuyến thượng thận không biểu hiện kiểu hình tương tự do nồng độ cortisol không bị ức chế. Việc đo lường nồng độ cortisol vào ngày thứ 1 (+5 giờ) thay vì +24 giờ là yếu tố then chốt để phân biệt các tình trạng này, với mức độ ức chế >70% chỉ ra bệnh Cushing. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu sử dụng quy trình này để phân biệt nguồn gốc của hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH do số lượng hạn chế các bệnh nhân có nguồn bệnh từ lạc chỗ. Phương pháp này cũng đã được sử dụng ở một số lượng nhỏ bệnh nhân để phân biệt bệnh Cushing với chứng tăng cortisol máu chức năng (functional hypercortisolism), với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 90% và 80%.

Xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone-CRH tuần tự (sequential dexamethasone-CRH suppression test – xét nghiệm dex-CRH) dựa trên tiền đề rằng sự ức chế trục HPA do sử dụng steroid ngoại sinh có thể bị vượt qua bởi sự kích thích của CRH tại tuyến yên ở những cá thể bình thường. Xét nghiệm này đã được sử dụng để phân biệt những bệnh nhân mắc CD dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng nhẹ, cùng với một xét nghiệm sàng lọc dương tính, ra khỏi nhóm mắc chứng tăng cortisol máu chức năng (giả Cushing). Yanofski và cộng sự lần đầu tiên giới thiệu xét nghiệm dexamethasone-CRH vào năm 1993: 53 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, 19 người trong số đó được chẩn đoán mắc hội chứng giả Cushing, đã được đánh giá, và xét nghiệm dexamethasone-CRH cho thấy độ chính xác chẩn đoán cao hơn so với chỉ dùng riêng xét nghiệm LDDST hoặc xét nghiệm CRH trong chẩn đoán hội chứng Cushing. Dexamethasone 0,5 mg được uống mỗi 6 giờ trong 48 giờ, và sau đó tiêm tĩnh mạch CRH có trình tự nguồn gốc từ cừu (ovine-sequence CRH) (1 mcg/kg) được dùng vào thời điểm 2 giờ sau liều dexamethasone cuối cùng. Nồng độ cortisol huyết thanh được đo lường 15 phút sau đó. Tuy nhiên, việc bổ sung kích thích bằng CRH vào xét nghiệm LDDST dường như cải thiện độ nhạy (100%) nhưng phải đánh đổi bằng độ đặc hiệu (95%). Các ngưỡng cắt nồng độ cortisol khác nhau mang lại những kết quả khác nhau. Do vậy, khi sử dụng ngưỡng cắt >38 nmol/L (1,4 mcg/dL), xét nghiệm dex-CRH cho thấy độ nhạy dao động từ 90% đến 100% và độ đặc hiệu dao động từ 50% đến 100%, tương ứng. Tuy nhiên, khi ngưỡng cắt >87 nmol/L (>3,2 mcg/dL) được áp dụng, độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 94% và 100%. Xét nghiệm này khá cồng kềnh và yêu cầu bệnh nhân phải nằm viện, trong khi nó chưa được kiểm chứng ở nhiều trung tâm và, điểm trí mạng nhất, do tình trạng thiếu hụt nguồn cung ứng CRH, xét nghiệm này rõ ràng là không còn được ứng dụng nữa (Bảng 11.1).

Bảng 11.1 Các xét nghiệm chẩn đoán bằng dexamethasone (DST) được sử dụng để xác định tình trạng tăng cortisol máu.

CS: Hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome); CD: Bệnh Cushing (Cushing’s disease); CRH: Hormone giải phóng corticotrophin (corticotrophin-releasing hormone).

NHỮNG HẠN CHẾ KHI SỬ DỤNG XÉT NGHIỆM DEXAMETHASONE

Mặc dù xét nghiệm chẩn đoán dexamethasone nhìn chung được xem là một phương pháp đáng tin cậy để sàng lọc và chẩn đoán hội chứng Cushing, song vẫn tồn tại một số hạn chế nhất định. Hội chứng giả Cushing, quá trình mang thai, suy giảm chức năng cơ quan, những thay đổi về nồng độ của các protein gắn kết với dexamethasone (dexamethasone-binding proteins), và các loại thuốc cản trở quá trình thanh thải dexamethasone có thể ảnh hưởng đến độ chính xác chẩn đoán của xét nghiệm.

Hội chứng giả Cushing (Pseudo-Cushing’s syndrome), còn được gọi là hội chứng Cushing sinh lý hay không do khối u tân sinh, là một tình trạng bệnh lý bắt buộc phải được phân biệt với hội chứng Cushing do khối u tân sinh (neoplastic Cushing’s syndrome). Các tình trạng như nghiện rượu, đái tháo đường, bệnh thận mạn tính và các rối loạn tâm thần kinh kích thích trục HPA dẫn đến chứng tăng cortisol máu mức độ nhẹ, và đôi khi có thể biểu hiện sự đề kháng một phần với phản hồi của dexamethasone. Việc khai thác bệnh sử kỹ lưỡng và khám thực thể được coi là yếu tố then chốt để nhận diện các ca bệnh hội chứng giả Cushing, nhưng khi vẫn còn tồn tại sự không chắc chắn, xét nghiệm LDDST nhìn chung có khả năng phân biệt hai tình trạng này.

Mặc dù tỷ lệ mắc mới (incidence) hội chứng Cushing trong thời kỳ mang thai là thấp, nhưng việc chẩn đoán tình trạng này có tầm quan trọng vô cùng to lớn vì nó đi kèm với bệnh tật cho cả thai nhi và người mẹ. Cả việc chẩn đoán lâm sàng lẫn sinh hóa đối với hội chứng Cushing trong thai kỳ đều là một thách thức. Một số đặc điểm lâm sàng thường thấy trong hội chứng Cushing cũng được ghi nhận như là những thay đổi sinh lý trong một thai kỳ khỏe mạnh, chẳng hạn như mụn trứng cá, vết rạn da (striae), cảm xúc không ổn định và tăng cân. Phụ nữ mang thai phải đối mặt với tình trạng tăng cortisol máu nhẹ do các thay đổi sinh lý. Nhau thai đang phát triển hoạt động như một cơ quan nội tiết, giải phóng CRH từ ba tháng đầu thai kỳ, nhưng sẽ tiết xuất rõ rệt hơn trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ, kích thích lên trục HPA. Nồng độ estrogen tăng cao làm tăng quá trình sản xuất globulin gắn kết corticosteroid (corticosteroid-binding globulin – CBG) tại gan, dẫn đến gia tăng nồng độ cortisol lưu hành trong máu. Tuy nhiên, nhịp sinh học (circadian rhythm) vẫn được duy trì trong một thai kỳ bình thường. Sự ức chế cortisol bị cùn mòn (blunted suppression of cortisol) do hậu quả của cả nồng độ CBG và cortisol tăng cao làm hạn chế việc sử dụng các xét nghiệm ức chế dexamethasone trong thai kỳ do nguy cơ cao gây ra kết quả dương tính giả.

Tình trạng rối loạn chức năng cơ quan có thể ảnh hưởng đến việc diễn giải các xét nghiệm ức chế dexamethasone vì chúng dẫn đến tỷ lệ kết quả dương tính giả cao. Các bệnh lý tiêu hóa bao gồm bệnh celiac (bệnh ruột nhạy cảm với gluten), hội chứng viêm ruột, và phẫu thuật làm hạn chế sự hấp thu dexamethasone. Suy thận làm giảm sự thanh thải dexamethasone trong khi làm tăng thời gian bán thải của cortisol. Ở nhóm đối tượng này, xét nghiệm 48 giờ dường như là một cách tiếp cận hợp lý hơn. Tương tự, do gan là vị trí chuyển hóa chính cho cả glucocorticoid nội sinh và ngoại sinh, tổn thương gan có liên quan đến sự rối loạn khả năng đáp ứng đối với xét nghiệm dexamethasone.