Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 12. Xét Nghiệm CRH: Nên Hay Không Nên Thực Hiện

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 12. Xét Nghiệm CRH: Nên Hay Không Nên Thực Hiện

Nicholas A. Tritos 1,2

Đơn vị Nội tiết Thần kinh và Trung tâm Lâm sàng Khối u Tuyến yên và Nội tiết Thần kinh, Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA Hoa Kỳ; Trường Đại học Y Harvard, Boston, MA, Hoa Kỳ.

Giới Thiệu

Hormone giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH) là một peptide gồm 41 acid amin đóng vai trò sinh lý quan trọng trong việc điều hòa trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis). Là một chất thử nghiệm chẩn đoán, CRH đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome). Trước đây, CRH cừu (ovine CRH) chủ yếu được sử dụng tại Hoa Kỳ, trong khi CRH người (human CRH) lại được dùng phổ biến tại các quốc gia Châu Âu. Hiện tại, CRH không còn được phân phối thương mại tại Hoa Kỳ và một số quốc gia khác.

Chương này nhằm mục đích tổng hợp các dữ liệu về hiệu quả của các xét nghiệm chẩn đoán hội chứng Cushing ở người lớn có sử dụng CRH, đồng thời tóm tắt các thông tin về những xét nghiệm chẩn đoán sử dụng desmopressin như một giải pháp thay thế cho CRH. Để lập danh sách tài liệu tham khảo, tác giả đã tiến hành tìm kiếm tài liệu điện tử trên PubMed với các từ khóa: CRH, hội chứng Cushing, bệnh Cushing (Cushing’s disease), desmopressin, chẩn đoán, và lấy mẫu máu xoang tĩnh mạch đá dưới (inferior petrosal sinus sampling). Việc trích dẫn các bài báo được thực hiện theo nhận định chuyên môn của tác giả.

Hormone Giải Phóng Corticotropin

CRH là một peptide cấu thành từ 41 acid amin do Wylie Vale và các cộng sự phân lập từ vùng dưới đồi của cừu. Trình tự CRH ở người tương tự như peptide CRH của cừu, chỉ khác biệt ở bảy vị trí thay thế acid amin. Peptide này được tạo ra thông qua quá trình xử lý sau dịch mã từ một protein tiền chất lớn hơn. Đáng chú ý, CRH có cấu trúc liên quan đến ba peptide khác (urocortin 1, 2 và 3). Mặc dù CRH được biểu hiện rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương (central nervous system), các dữ liệu hiện có cho thấy chính CRH biểu hiện tại nhân cận não thất (paraventricular nucleus) của vùng dưới đồi mới đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận. Tại đây, nó kích thích mạnh mẽ quá trình tiết corticotropin (ACTH) và sự biểu hiện của proopiomelanocortin (proopiomelanocortin – POMC), những hoạt động này chịu sự điều hòa phản hồi âm tính của glucocorticoid. Về bản chất, CRH đóng vai trò then chốt trong việc điều phối các phản ứng nội tiết, tự chủ và hành vi đối với tình trạng căng thẳng (stress) ở động vật có vú.

CRH phát huy tác dụng bằng cách liên kết với một trong hai thụ thể tương ứng của nó; đây là các protein gắn màng có bảy vùng xuyên màng liên kết với protein G (G-protein-coupled receptors). Trong số hai thụ thể này, CRH-R1 tham gia vào quá trình điều hòa bài tiết ACTH tại các tế bào hướng vỏ thượng thận của tuyến yên (pituitary corticotrophs), trong khi CRH-R2 được biểu hiện ở tim và làm trung gian cho các phản ứng tim mạch. Con đường truyền tín hiệu kinh điển cho quá trình bài tiết ACTH qua trung gian CRH bao gồm sự kích thích Gsα, hoạt hóa adenylyl cyclase và protein kinase A, dẫn đến hiện tượng xuất bào của các hạt tiết chứa ACTH và làm tăng phiên mã POMC (Hình 12.1). Bên cạnh con đường kinh điển này, sự hoạt hóa thụ thể CRH cũng có thể liên quan đến các con đường truyền tín hiệu qua trung gian Gi và Gq.

Hình 12.1. Con đường truyền tín hiệu kinh điển của CRH trong các tế bào hướng vỏ thượng thận của tuyến yên. Sau khi CRH gắn vào thụ thể của nó (CRH-R1), sự hoạt hóa Gsα xảy ra, dẫn đến hoạt hóa adenylyl cyclase và tạo ra cAMP. Điều này dẫn đến việc đóng kênh kali TREK-1, khử cực tế bào, dòng canxi (Ca2+) đi vào tế bào thông qua các kênh canxi phụ thuộc điện thế, và hiện tượng xuất bào ACTH. Ngoài ra, cAMP còn hoạt hóa protein kinase A, enzym này sau đó sẽ kích hoạt chuỗi phản ứng BRAF-MEK1/2-ERK1/2 (chi tiết đã được lược bỏ để hình ảnh rõ ràng hơn), dẫn đến sự gia tăng phiên mã POMC. Bên cạnh con đường kinh điển này, sự hoạt hóa thụ thể CRH có thể liên quan đến các con đường qua trung gian Gi và Gq (không được hiển thị). AC, adenylyl cyclase; ACTH, corticotropin; cAMP, adenosine monophosphate vòng; CRH, hormone giải phóng corticotropin; PKA, protein kinase A; POMC, proopiomelanocortin; TREK-1, kênh kali liên quan đến TWIK; VGCC, kênh canxi phụ thuộc điện thế.

Đáng chú ý, vasopressin có vai trò sinh lý trong việc kích thích bài tiết ACTH đồng thời hoạt động hiệp đồng với CRH. Tuy nhiên, vasopressin không làm tăng sự biểu hiện của POMC. Các tác dụng của vasopressin lên việc bài tiết ACTH được trung gian qua thụ thể arginine-vasopressin 1b, thụ thể này kích hoạt phospholipase C, dẫn đến sự hoạt hóa protein kinase C.

Xét Nghiệm Dexamethasone-CRH Trong Chẩn Đoán Hội Chứng Cushing

Xét nghiệm dexamethasone-CRH đã được sử dụng như một xét nghiệm bước hai (second-line test) trong chẩn đoán hội chứng Cushing và có thể đặc biệt hữu ích trong việc phân biệt giữa bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và những bệnh nhân bị cường cortisol không do u (nonneoplastic hypercortisolism hay “tình trạng giả Cushing” – pseudo-Cushing’s states) (Bảng 12.1). Nhóm thứ hai bao gồm những bệnh nhân mắc các bệnh lý như trầm cảm chủ yếu, béo phì mức độ nặng và nghiện rượu mạn tính; họ thường biểu hiện một số triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm gợi ý tình trạng dư thừa cortisol dù không mắc cường cortisol do khối u. Những bệnh nhân này có các triệu chứng và dấu hiệu gợi ý hội chứng cường cortisol cũng như những bất thường trong các xét nghiệm sinh hóa, chẳng hạn như xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone 1 mg (1 mg dexamethasone suppression test – DST) hoặc cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ, khiến việc phân biệt họ với các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing nội sinh trở nên vô cùng khó khăn.

Để thực hiện xét nghiệm dexamethasone-CRH, bệnh nhân dùng dexamethasone 0,5 mg qua đường uống mỗi 6 giờ, dùng tổng cộng tám liều (liều đầu tiên vào lúc 12:00 trưa), sau đó được truyền tĩnh mạch CRH cừu hoặc CRH người (1 µg/kg, tối đa 100 µg) vào lúc 8:00 sáng (2 giờ sau liều dexamethasone cuối cùng). Mẫu máu được thu thập để định lượng cortisol huyết thanh và ACTH huyết tương tại thời điểm nền và 15 phút sau khi truyền CRH. Trong nghiên cứu nguyên bản, ngưỡng cắt của cortisol huyết thanh ở mức 1,4 µg/dL (39 nmol/L) tại thời điểm 15 phút sau khi truyền CRH đã giúp phân biệt 39 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing với 19 bệnh nhân có “tình trạng giả Cushing” với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 100%. Kết quả của các nghiên cứu sau đó đánh giá độ chính xác chẩn đoán của xét nghiệm dexamethasone-CRH đã xác nhận rằng xét nghiệm này mang lại hiệu quả chẩn đoán xuất sắc, mặc dù độ nhạy và độ đặc hiệu không hoàn toàn đạt mức tuyệt đối. Trong một phân tích gộp từ chín nghiên cứu bao gồm 258 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và 210 cá nhân không mắc bệnh, các đặc điểm chẩn đoán của xét nghiệm dexamethasone-CRH (khoảng tin cậy 95%) như sau: độ nhạy: 98,6% (90,4 – 99,8), độ đặc hiệu: 85,9% (67,6 – 94,7), tỷ số khả dĩ dương tính: 7,01 (2,80 – 17,6) và tỷ số khả dĩ âm tính: 0,016 (0,002 – 0,118). Tỷ số khả dĩ âm tính rất thấp cho thấy kết quả bình thường trong xét nghiệm dexamethasone-CRH có giá trị tiên đoán âm tính rất cao (tức là loại trừ được hội chứng Cushing), ngoại trừ những bệnh nhân hiếm gặp mắc hội chứng cường cortisol chu kỳ (cyclic hypercortisolism). Xét nghiệm này nhìn chung được dung nạp tốt; cảm giác bốc hỏa thoáng qua và đánh trống ngực có thể xảy ra nhưng thường ở mức độ nhẹ; hiếm khi bệnh nhân có thể bị khó thở hoặc hạ huyết áp thoáng qua.

Desmopressin (1-deamino-8-D-arginine vasopressin) là một chất tương tự vasopressin về cơ bản không có hoạt tính tăng huyết áp (vì nó không kích hoạt các thụ thể arginine-vasopressin 1a). Desmopressin chủ yếu gắn vào các thụ thể arginine-vasopressin 2, dẫn đến tác dụng chống bài niệu, và có ái lực thấp hơn nhiều đối với các thụ thể arginine-vasopressin 1b (trước đây gọi là V3), giúp kích thích bài tiết ACTH. Các u tuyến tế bào hướng vỏ thượng thận của tuyến yên (pituitary corticotroph adenomas) thường biểu hiện cả thụ thể vasopressin và CRH. Tuy nhiên, vẫn còn những tranh cãi xoay quanh hồ sơ biểu hiện phân nhóm thụ thể vasopressin trong các u tuyến tế bào hướng vỏ.

Bảng 12.1. Các ứng dụng chẩn đoán của CRH ở bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing.

Dù vậy, desmopressin vẫn được sử dụng trong các thử nghiệm động để phân biệt giữa hội chứng Cushing và tình trạng cường cortisol không do u. Xét nghiệm desmopressin đã trở nên phổ biến trong bối cảnh các chế phẩm CRH thương mại không có sẵn tại Hoa Kỳ và một số quốc gia khác, đồng thời giá thành của desmopressin cũng thấp hơn. Xét nghiệm desmopressin được thực hiện vào buổi sáng. Để tiến hành xét nghiệm này, một ống thông tĩnh mạch được đặt vào tĩnh mạch cánh tay, và các mẫu máu ngoại vi được thu thập để định lượng ACTH huyết tương và cortisol huyết thanh trước (phút -15, phút 0) và sau (phút 15, 30, 45, 60, 90, 120) khi tiêm tĩnh mạch vasopressin với liều 10 µg. Xét nghiệm này nhìn chung được dung nạp tốt, ngoại trừ những cơn bốc hỏa thỉnh thoảng xuất hiện và rất hiếm khi gây hạ huyết áp. Để giảm thiểu nguy cơ hạ natri máu có thể xảy ra sau khi tiêm desmopressin, bệnh nhân được khuyến cáo hạn chế dịch ở mức độ vừa phải (1,2 L/24 giờ) trong vòng 24 giờ sau xét nghiệm.