Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 13. Quản Lý Ngoại Khoa Bệnh Cushing: Các Kỹ Thuật, Biến Chứng Và Sự Phục Hồi

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 13. Quản Lý Ngoại Khoa Bệnh Cushing: Các Kỹ Thuật, Biến Chứng Và Sự Phục Hồi

Maxwell T. Laws ¹, ², ³, Ihika Rampalli ¹ và Prashant Chittiboina ¹, ² ¹Đơn vị Phẫu thuật Thần kinh đối với các Bệnh lý Tuyến yên và Di truyền, Viện Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, MD, Hoa Kỳ; ²Nhánh Thần kinh Ngoại khoa, Viện Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, MD, Hoa Kỳ; ³Khoa Phẫu thuật Thần kinh, Hệ thống Y tế Đại học Virginia, Charlottesville, VA, Hoa Kỳ; Đại học Y khoa Baylor, Trung tâm Y tế Texas, Houston, TX, Hoa Kỳ

GIỚI THIỆU

Hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS) lần đầu tiên được phát hiện như một tình trạng thuộc lĩnh vực ngoại thần kinh, và lịch sử của nó gắn liền với sự ra đời của chuyên ngành phẫu thuật thần kinh. Vào năm 1912, Harvey Cushing đã ghi nhận ca bệnh tăng tiết cortisol (hypercortisolism) đầu tiên. Ban đầu, các triệu chứng của bệnh nhân được cho là kết quả của một bệnh lý đa tuyến (polyglandular disease). Tuy nhiên, một ca phẫu thuật mở hộp sọ (craniotomy) tình cờ do tăng áp lực nội sọ đã chứng minh rằng tuyến yên đóng một vai trò không thể thiếu trong hội chứng Cushing. Hai mươi năm sau, Cushing đã công bố 12 trường hợp “chứng tăng sản tế bào ưa bazơ tuyến yên” (pituitary basophilism), thảo luận về sự hiện diện của “tổn thương tuyến yên (u tuyến ưa bazơ)” (pituitary lesion – basophil adenoma) và lý giải tại sao đây có khả năng là nguyên nhân gây ra tình trạng tăng tiết cortisol ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, các bác sĩ thường tranh luận về tầm quan trọng tương đối giữa tuyến yên và tuyến thượng thận đối với tình trạng tăng tiết cortisol cho đến năm 1950, khi y học xác định được rằng các triệu chứng kiểu Cushing có thể do cả tuyến thượng thận và tuyến yên gây ra. Đây cũng là thời điểm các nguyên nhân lạc chỗ (ectopic causes) gây tăng tiết cortisol được phát hiện.

Các khối u tuyến tiết hormone hướng vỏ thượng thận (Adrenocorticotrophic hormone – ACTH) của tuyến yên, nay được gọi là Bệnh Cushing (Cushing’s disease – CD; Hình 13.1), là nguyên nhân chủ yếu (chiếm 80% đến 85% các trường hợp) gây ra tình trạng tăng tiết cortisol. Mặc dù căn bệnh này ảnh hưởng đến nữ giới và nam giới với tỷ lệ 1:1 ở trẻ em, bệnh Cushing lại phổ biến ở nữ giới hơn nam giới khi ở độ tuổi trưởng thành (5:1 so với 3:1). Tỷ lệ hiện mắc (prevalence) của bệnh Cushing là 39,1 trên 1.000.000 người với tỷ lệ mắc mới (incidence) là 1,2 đến 2,4 trên 1.000.000 người mỗi năm. Những bệnh nhân mắc bệnh Cushing, cũng giống như những người mắc hội chứng Cushing do các nguyên nhân khác, xuất hiện ở cả người lớn và trẻ em, với các triệu chứng bao gồm béo phì, tăng huyết áp, đỏ bừng mặt (facial plethora), đái tháo đường, đệm mỡ vùng lưng (dorsal fat pads), khuôn mặt mặt trăng (moon facies), vô kinh và các khiếm khuyết về nhận thức/tâm thần.

CHẨN ĐOÁN VÀ CÁC CÂN NHẮC TRƯỚC PHẪU THUẬT

Để phát hiện các khối u tuyến có nguồn gốc từ tế bào hướng vỏ (corticotroph) của tuyến yên, các nghiên cứu sinh hóa và chẩn đoán hình ảnh đã cải thiện đáng kể thời gian chẩn đoán, từ đó nâng cao kết quả phẫu thuật.

Hình 13.1 Xu hướng các ấn phẩm trên PubMed với từ khóa “Cushing’s disease” và “Cushing disease”.

Sau khi loại trừ các nguồn tiếp xúc với glucocorticoid ngoại sinh, xét nghiệm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ (24-hour urine-free cortisol), xét nghiệm dexamethasone liều thấp (1 mg qua đêm hoặc 2 mg trong 48 giờ), và các xét nghiệm cortisol nước bọt đêm khuya (late-night salivary cortisol) giúp xác nhận hội chứng Cushing thông qua sự sản xuất cortisol nội sinh. Nếu tăng cao, nồng độ hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH) trong huyết tương sẽ giúp xác định tình trạng phụ thuộc ACTH. Nếu nồng độ ACTH trong huyết tương bị ức chế (dưới 10 pg/mL, tương đương 2,2 pmol/L), điều này phù hợp với các nguyên nhân gây hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH, bao gồm tăng sản, u tuyến và ung thư biểu mô tuyến thượng thận. Ngược lại, nếu nồng độ ACTH trong huyết tương tăng cao một cách không thích hợp, một chẩn đoán sơ bộ về hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH được đưa ra. Xét nghiệm kích thích bằng hormone giải phóng corticotropin nguồn gốc từ cừu (ovine corticotropin-releasing hormone – oCRH) hoặc xét nghiệm kích thích bằng desmopressin (DDAVP) và xét nghiệm ức chế bằng dexamethasone liều cao (8 mg) được sử dụng để xác nhận sự tương đồng về kiểu hình của nguồn tiết ACTH với các tế bào corticotroph của tuyến yên. Tuy nhiên, có sự chồng chéo giữa các phản ứng của tuyến yên và khối u lạc chỗ đối với sự kích thích và ức chế, dẫn đến kết quả dương tính giả và âm tính giả.

Chẩn Đoán Hình Ảnh Trước Phẫu Thuật

Nếu một nguồn tiết ACTH từ tuyến yên được xác định bằng phác đồ chẩn đoán nói trên, nhiệm vụ tiếp theo là định vị trí khối u tuyến corticotroph bên trong tuyến yên. Việc phát hiện các u tuyến gây bệnh trong bệnh Cushing bằng chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật có tầm quan trọng tối đa đối với kết quả điều trị của bệnh nhân. Khi các u tuyến được phát hiện trên hình ảnh trước phẫu thuật, tỷ lệ lui bệnh nhờ phẫu thuật tăng từ 50% lên khoảng 90% hoặc cao hơn. Nhiệm vụ này bị gây khó khăn bởi kích thước nhỏ của khối u (90% có đường kính nhỏ hơn 1 cm) và tỷ lệ mắc cao (15% đến 20%) của các khối u tuyến yên phát hiện tình cờ (incidental pituitary adenomas) trong dân số chung. Kể từ lần đầu tiên được sử dụng để phát hiện u tuyến yên, hình ảnh cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging – MRI) đã trở thành tiêu chuẩn vàng để định vị các khối u tuyến corticotroph trong bệnh Cushing. Các lựa chọn hiện tại cho hình ảnh MRI u tuyến yên bao gồm chụp cộng hưởng từ động có thuốc cản quang (dynamic contrast imaging) của tuyến yên, tạo ra các hình ảnh có độ phân giải thấp hơn (các lát cắt dày khoảng 2 đến 3 mm) được chụp nhanh thành chuỗi xuyên qua bề dày của tuyến. Phương pháp này cho phép phát hiện các u tuyến yên dưới dạng các vùng giảm ngấm thuốc do sự ngấm thuốc đối quang từ gadolinium chậm hơn và ít hơn. Một chiến lược thay thế bao gồm việc chụp các lát cắt có độ phân giải cao (độ dày lát cắt khoảng 1 mm) thu được rất sớm sau khi tiêm thuốc đối quang gadolinium. Các chuỗi xung này bao gồm chuỗi xung gradient hồi phục 3D (3D gradient recall – GRE) hoặc chuỗi xung GRE nội suy thể tích (volume interpolated GRE-VIBE). Gần đây hơn, các máy chụp MRI có cường độ từ trường cao lên đến 7 Tesla đã được sử dụng để phát hiện các u tuyến yên gây bệnh Cushing; tuy nhiên, tính khả thi và sự gia tăng độ chính xác trong việc phát hiện vẫn còn hạn chế. Ngoài việc phát hiện, chụp MRI có thuốc cản quang còn cung cấp thêm thông tin về kích thước, vị trí, tính không đồng nhất bên trong khối u, và sự xâm lấn xoang tĩnh mạch hang (cavernous sinus invasion) của khối u tuyến. Tất cả các chuỗi xung MRI có tiêm thuốc cản quang nói trên đều tương tự như các chuỗi xung thiên T1. Việc bổ sung thêm các chuỗi xung thiên T2 có thể cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng những thông tin bổ sung bao gồm các thay đổi dạng nang, ranh giới giữa khối u và mô lành, cùng sự xâm lấn xoang tĩnh mạch hang. Tuy nhiên, bất chấp các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh tốt nhất hiện có, các báo cáo lâm sàng hiện tại vẫn ghi nhận tỷ lệ thất bại lên tới 40% trong việc phát hiện các u tuyến gây bệnh Cushing.

Bệnh Cushing Có Kết Quả MRI Âm Tính

MRI phụ thuộc vào sự khác biệt trong việc ngấm thuốc cản quang (giữa tuyến bình thường và khối u tuyến) để làm nổi bật khối u, một thuộc tính được gọi là tỷ lệ tín hiệu tương phản trên nhiễu (contrast to noise ratio – CNR). Các chuỗi xung MRI động và GRE cố gắng làm tăng chỉ số CNR bằng cách sử dụng sự phân bố chênh lệch của thuốc đối quang gadolinium giữa tuyến yên bình thường và các khối u tuyến. Trong bệnh Cushing, kích thước nhỏ của các u tuyến tạo thêm một lớp khó khăn khác, và điều này được giải quyết bằng cách tăng độ phân giải không gian của hình ảnh MRI. Độ phân giải hình ảnh có thể được cải thiện bằng cách sử dụng nam châm MRI mạnh hơn, hoặc bằng cách tăng thời gian bệnh nhân nằm trong máy quét. Tuy nhiên, ngay cả với sự tối ưu hóa tốt nhất, một số vi u tuyến (microadenomas) vẫn có thể không nhìn thấy được trên MRI. Trong bối cảnh này, kích thước của vi u tuyến có thể không phải là yếu tố duy nhất quyết định khả năng hiển thị trên MRI. Có một sự chồng chéo đáng kể về kích thước của các vi u tuyến đã được phát hiện so với các khối u tuyến không nhìn thấy trên hình ảnh MRI (Hình 13.2). Những phát hiện này gợi ý rằng các chiến lược chỉ phụ thuộc vào tỷ lệ CNR có thể không giải quyết được tất cả các khối u tuyến hiện không nhìn thấy trên MRI, và các chiến lược bổ sung để định vị các khối u tuyến gây bệnh Cushing là rất cần thiết.

Hình 13.2 Kích thước tương đối của các vi u tuyến yên có kết quả hình ảnh MRI âm tính so với các khối u được phát hiện trên hình ảnh MRI. Từ Jagannathan J, và cộng sự. Kết quả của việc sử dụng giả vỏ bọc mô học như một vỏ bọc phẫu thuật trong bệnh Cushing. J Neurosurg 2009;111:531-539.

Lấy Mẫu Xoang Tĩnh Mạch Đá Dưới

Lấy mẫu xoang tĩnh mạch đá dưới hai bên (Bilateral inferior petrosal sinus sampling – BIPSS) là một kỹ thuật được xác lập rõ ràng và được khuyến nghị. Thủ thuật BIPSS phụ thuộc vào việc phát hiện nồng độ ACTH cao hơn trong các xoang tĩnh mạch đá, nằm ở gần và ở vùng hạ lưu của khối u tuyến yên. Theo nguyên bản được thiết kế, các ống thông tĩnh mạch được đưa vào và lưu giữ ở các xoang tĩnh mạch đá dưới hai bên. Việc lấy mẫu máu hàng loạt sau đó giúp xác định xu hướng nồng độ ACTH sau khi kích thích bằng các chất bài tiết – CRH nguồn gốc từ cừu hoặc gần đây hơn là desmopressin (DDAVP). Thủ thuật BIPSS được khuyến nghị cho những bệnh nhân có xét nghiệm sinh hóa gợi ý tình trạng tăng tiết cortisol phụ thuộc ACTH, và có MRI âm tính hoặc MRI cho thấy các khối u tuyến có kích thước nhỏ hơn 6 mm. BIPSS, trong cách sử dụng hiện tại, có độ chính xác chẩn đoán lên đến 95% trong việc xác định tuyến yên là nguồn sản xuất ACTH (chênh lệch nồng độ ACTH từ trung ương ra ngoại vi). Tuy nhiên, giá trị của thủ thuật BIPSS trong việc xác định vị trí khối u tuyến trong tuyến yên đã được tranh luận trong nhiều thập kỷ qua. Mặc dù độ chính xác trong việc định vị một bên lên đến 69% với thủ thuật BIPSS, độ chính xác này không tương quan với tỷ lệ lui bệnh Cushing sau phẫu thuật. Thường thì kết quả BIPSS không cung cấp được chẩn đoán là do sự dẫn lưu tĩnh mạch không đồng đều hoặc không đầy đủ ở một (hoặc cả hai) xoang tĩnh mạch đá dưới. Các chiến lược để khắc phục sự thiếu hụt dẫn lưu như vậy bao gồm việc thay đổi trực tiếp ngay tại chỗ các vị trí lấy mẫu bằng phương pháp chụp mạch máu, hoặc bằng cách sử dụng prolactin như một chất chỉ thị cho việc đặt ống thông thành công vào xoang tĩnh mạch đá dưới. Nồng độ prolactin chỉ ra liệu xoang tĩnh mạch đá dưới đã được đặt ống thông đầy đủ hay chưa, và tỷ lệ prolactin được sử dụng để chuẩn hóa nồng độ ACTH. Một chiến lược như vậy có thể giúp loại trừ hiệu quả khả năng mắc hội chứng Cushing lạc chỗ (ectopic Cushing’s syndrome) ở những bệnh nhân có MRI âm tính. Hầu hết các loạt ca bệnh đều báo cáo rằng BIPSS là một thủ thuật an toàn với tỷ lệ biến chứng rất thấp; tuy nhiên, các biến chứng có thể cực kỳ nghiêm trọng bao gồm nhồi máu tĩnh mạch thân não (brainstem venous infarction), dẫn đến khiếm khuyết thần kinh vĩnh viễn.