Hỏi & Đáp Nội tiết học lâm sàng, Ấn bản thứ 8 (2026). CHƯƠNG 64. BỆNH LÝ NỘI TIẾT DO THUỐC ỨC CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH

Hỏi & Đáp Nội tiết học lâm sàng, Ấn bản thứ 8 (2026). Endocrine Secrets Eighth Edition. 
Copyright © 2026 by Elsevier Inc. Chủ biên: Michael T. McDermott. DỊCH VÀ CHÚ GIẢI: BS LÊ ĐÌNH SÁNG
Cuốn sách này được dịch và xuất bản trực tuyến trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm vì mục đích lan toả tri thức, hoàn toàn phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 64. BỆNH LÝ NỘI TIẾT DO THUỐC ỨC CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH

Endocrinopathies Due to Immune Checkpoint Inhibitors
Chermaine Hung; David R. Saxon; Thomas J. Jensen

Endocrine Secrets, CHAPTER 64, 596-603

1. Phân Loại Các Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch Nào? Hãy Giải Thích Cơ Chế Tác Dụng Của Chúng

Các nhà khoa học đã phát triển các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch [Immune Checkpoint Inhibitors – ICPis] nhằm kháng lại protein 4 liên kết lympho bào T gây độc tế bào [Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 – CTLA4], protein 1 chết tế bào theo chương trình [Programmed Cell Death Protein 1 – PD1], phối tử 1 chết theo chương trình [Programmed Death Ligand 1 – PDL1] và gen 3 hoạt hóa tế bào lympho [Lymphocyte-Activation Gene 3 – LAG-3]. Những protein này đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của quá trình dung nạp ngoại vi [Peripheral Tolerance] và ngăn ngừa tình trạng tự miễn dịch [Autoimmunity]. Các tế bào trình diện kháng nguyên [Antigen Presenting Cells – APC] hoạt hóa tế bào T thông qua việc liên kết các kháng nguyên (có thể là kháng nguyên ngoại lai từ các bệnh nhiễm trùng, hoặc kháng nguyên tự thân bị đột biến từ các tế bào ung thư) trên các phức hợp hòa hợp mô chính [Major Histocompatibility Complexes] với thụ thể tế bào T nhưng quá trình này cần có thêm sự kích thích. Các thụ thể CTLA4 và PDL1 trên tế bào T là một phần của hệ thống chốt kiểm soát phức tạp nhằm thúc đẩy sự dung nạp ngoại vi. CTLA4 là thụ thể chính giúp ngăn chặn sự hoạt hóa của các tế bào T chưa tiếp xúc kháng nguyên [Naïve T Cells] trong các hạch bạch huyết và cạnh tranh với thụ thể tương đồng của nó trên tế bào T là CD28, để liên kết với CD80/CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên. Sự liên kết của CD28 thúc đẩy quá trình hoạt hóa và tăng sinh, trong khi sự liên kết của CTLA4 dẫn đến tình trạng vô cảm miễn dịch [Anergy] và làm giảm thời gian sống sót. PD1 điều hòa các tế bào T đã được hoạt hóa trước đó ở vùng ngoại vi và tương tác với thụ thể PDL1 hoặc phối tử 2 chết theo chương trình [Programmed Death-Ligand 2 – PDL2] trên các tế bào ngoại vi để tiếp tục thúc đẩy quá trình dung nạp tự thân [Self-Tolerance] thông qua việc giảm sự hoạt hóa và sống sót của tế bào T, hiện tượng này được gọi là sự kiệt quệ tế bào T [T-Cell Exhaustion]. LAG-3 là một mục tiêu liệu pháp miễn dịch mới hơn, giúp ức chế sự hoạt hóa và chức năng của tế bào T bằng cách tương tác với phức hợp hòa hợp mô chính lớp II. Nó có thể tương tác với phức hợp thụ thể kháng nguyên tế bào T – CD3 [T-Cell Antigen Receptor-CD3 Complex] và các phối tử khác như protein 1 giống fibrinogen [Fibrinogen-Like Protein 1] để ức chế cơ chế tự miễn dịch. Do đó, các tế bào T có biểu hiện LAG3 đều là những tế bào đã từng được hoạt hóa tại một thời điểm nào đó nhưng hiện tại đang biểu hiện sự kiệt quệ. LAG3 đã trở thành một mục tiêu hấp dẫn nhờ vào hy vọng tái hoạt hóa các tế bào T vốn dĩ đã nhắm vào các tế bào ung thư nhưng đã trải qua quá trình kiệt quệ, đồng thời không hoạt hóa các tế bào T chưa tiếp xúc kháng nguyên như CTLA4, bởi vì việc hoạt hóa này có thể làm tăng nguy cơ hệ miễn dịch tấn công vào các mô không thuộc mục tiêu và dẫn đến các tác dụng phụ. Các tế bào ung thư đã tìm ra cách lợi dụng hệ thống dung nạp ngoại vi này để lẩn tránh hệ miễn dịch. Thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ngăn chặn các tương tác protein bình thường này, qua đó tháo bỏ “chiếc phanh” của hệ miễn dịch và dẫn đến việc tăng cường sự tiêu diệt các tế bào ung thư qua trung gian tế bào T (Hình 64.1), đồng thời cũng gây ra các biến cố bất lợi về bệnh lý nội tiết [Endocrinopathies] sẽ được phân tích chi tiết dưới đây.

Hình 64.1. Cơ chế của liệu pháp chốt kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư.

2. Các Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch Nào Hiện Có Tại Hoa Kỳ? Chỉ Định Sử Dụng Của Các Loại Thuốc Này Là Gì?

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [US Food and Drug Administration – FDA] hiện đã cấp phép cho một số loại thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch. Tác nhân đầu tiên mà FDA phê duyệt để sử dụng cho người bệnh mắc bệnh u hắc tố [Melanoma] giai đoạn tiến triển là ipilimumab, một chất ức chế CTLA4. Các thuốc ức chế PD1 hiện có trên thị trường bao gồm nivolumab, pembrolizumab, dostarlimab, cemiplimab và toripalimab. Bác sĩ thường chỉ định nivolumab cho người bệnh bị u hắc tố di căn, ung thư phổi không tế bào nhỏ [Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC] di căn đã được điều trị trước đó, ung thư phổi tế bào nhỏ (nếu bệnh tiến triển khi đang điều trị bằng phác đồ có platinum và một liệu pháp khác), ung thư biểu mô vảy ở đầu và cổ tái phát hoặc di căn, ung thư biểu mô tế bào thận giai đoạn tiến triển (thường kết hợp với ipilimumab), ung thư biểu mô tế bào gan (đã từng điều trị bằng sorafenib), u lympho Hodgkin kinh điển tái phát hoặc tiến triển (sau khi người bệnh ghép tế bào gốc tạo máu tự thân), ung thư biểu mô đường tiết niệu không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc đã di căn, và một số trường hợp ung thư biểu mô đại tràng di căn. Chỉ định của pembrolizumab bao gồm u hắc tố giai đoạn tiến triển, ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, ung thư biểu mô vảy vùng đầu và cổ, u lympho Hodgkin kinh điển, u lympho tế bào B lớn nguyên phát ở trung thất tái phát hoặc kháng trị, ung thư biểu mô đường tiết niệu giai đoạn tiến triển, các khối u có mức độ bất ổn định vi vệ tinh cao [Microsatellite Instability-High – MSI-H] hoặc thiếu hụt cơ chế sửa chữa bắt cặp sai [Mismatch Repair Deficient – dMMR], ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan (đã từng điều trị bằng sorafenib), ung thư biểu mô tế bào Merkel và ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn tiến triển. FDA cấp phép sử dụng dostarlimab trong ung thư nội mạc tử cung giai đoạn tiến triển có sửa chữa bắt cặp sai, cũng như một số khối u đặc có thiếu hụt dMMR. Cemiplimab được cấp phép điều trị ung thư biểu mô vảy ở da và ung thư biểu mô tế bào đáy di căn hoặc giai đoạn tiến triển cùng một số tuýp ung thư phổi không tế bào nhỏ nhất định. Toripalimab đã được phê duyệt cho ung thư biểu mô vòm họng giai đoạn tiến triển. Các thuốc ức chế PDL1 hiện có bao gồm atezolizumab (được phê duyệt cho ung thư biểu mô đường tiết niệu và ung thư phổi không tế bào nhỏ), durvalumab (được phê duyệt cho ung thư biểu mô đường tiết niệu và ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III), và avelumab (được phê duyệt cho ung thư biểu mô tế bào Merkel và ung thư biểu mô đường tiết niệu). Chất ức chế LAG3 đầu tiên được FDA phê duyệt là relatlimab, hiện bác sĩ đang sử dụng kết hợp thuốc này với nivolumab cho u hắc tố giai đoạn tiến triển. FDA cũng phê duyệt sử dụng nivolumab kết hợp với ipilimumab trong một số tình huống nhất định để điều trị ung thư đại trực tràng di căn, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư phổi không tế bào nhỏ, u trung biểu mô ác tính màng phổi và ung thư biểu mô tế bào gan. Bác sĩ có thể sử dụng pembrolizumab hoặc avelumab kết hợp với axitinib đối với bệnh ung thư tế bào thận di căn. Atezolizumab được phê duyệt để sử dụng cùng với paclitaxel cho một số bệnh ung thư vú bộ ba âm tính; hoặc kết hợp với carboplatin và etoposide cho ung thư phổi tế bào nhỏ. Các chỉ định sử dụng những liệu pháp này đang thay đổi nhanh chóng, và các nhà nghiên cứu đang thử nghiệm nhiều phác đồ kết hợp thuốc trên nhiều loại ung thư khác nhau.

3. Phổ Các Biến Cố Bất Lợi Liên Quan Đến Miễn Dịch Thường Gặp Khi Sử Dụng Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch Là Gì?

Các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch [Immune-Related Adverse Events – irAEs] ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống trên cơ thể người bệnh bao gồm da, đường tiêu hóa, phổi, thận, tim, mắt, hệ nội tiết, hệ cơ xương, hệ thần kinh và hệ huyết học.

4. Những Bệnh Lý Nội Tiết Đặc Trưng Nào Có Thể Gặp Khi Sử Dụng Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch?

Các bệnh lý nội tiết [Endocrinopathies] phổ biến nhất liên quan đến thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch là viêm tuyến yên cấp tính [Acute Hypophysitis] (kèm theo các biểu hiện suy thượng thận trung ương [Central Adrenal Insufficiency], suy giáp trung ương [Central Hypothyroidism] và suy tuyến sinh dục do suy tuyến yên [Hypogonadotropic Hypogonadism]) và rối loạn chức năng tuyến giáp [Thyroid Dysfunction]. Các bệnh lý nội tiết khác có thể xảy ra bao gồm suy thượng thận tiên phát [Primary Adrenal Insufficiency], đái tháo đường Típ 1, hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn [Autoimmune Polyendocrine Syndrome] và suy tuyến cận giáp [Hypoparathyroidism], mặc dù những tình trạng này hiếm gặp hơn. Nguy cơ phát triển các bệnh lý nội tiết này liên quan trực tiếp đến loại thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, liều lượng và việc bác sĩ có áp dụng phác đồ thuốc ức chế kết hợp hay không. Các nghiên cứu đã chứng minh một số kiểu gen kháng nguyên bạch cầu người [Human Leukocyte Antigen – HLA] nhất định có liên quan đến sự phát triển các bệnh lý nội tiết do thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, bao gồm đái tháo đường Típ 1, suy giáp, viêm tuyến yên và hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. Các nhà khoa học đang phát triển phân tích kiểu gen HLA như một công cụ để dự đoán sự hình thành các biến cố bất lợi liên quan đến hệ nội tiết. Ngoài ra, người trẻ tuổi (< 65 tuổi) so với người cao tuổi (≥ 75 tuổi) dường như cũng mang một yếu tố nguy cơ khác dẫn đến các biến cố bất lợi nội tiết. Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận sự khác biệt về giới tính, trong đó nam giới có nguy cơ mắc cả viêm tuyến yên và suy thượng thận tiên phát cao hơn, trong khi nữ giới lại có nhiều khả năng phát triển bệnh suy giáp hơn.

5. Độc Tính Trên Các Cơ Quan Đặc Hiệu Do Liệu Pháp Miễn Dịch Được Phân Độ Như Thế Nào?

Hệ thống Tiêu chuẩn Thuật ngữ Chung cho các Biến cố Bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia [NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE] là một hệ thống thuật ngữ mô tả được sử dụng rộng rãi để báo cáo các biến cố bất lợi [Adverse Event – AE]. Cấp độ đề cập đến mức độ nghiêm trọng của một biến cố bất lợi và giới y khoa áp dụng một hướng dẫn chung để xếp loại các biến cố bất lợi theo thang điểm từ 1 đến 5. Biến cố bất lợi cấp độ 1 được định nghĩa là người bệnh có triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng, bác sĩ có thể theo dõi trên lâm sàng mà không cần can thiệp. Biến cố bất lợi cấp độ 2 nằm ở mức độ trung bình và làm hạn chế các hoạt động sinh hoạt hàng ngày [Activities of Daily Living – ADL] phù hợp với lứa tuổi; bác sĩ thường chỉ định các can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn. Biến cố bất lợi cấp độ 3 rất nghiêm trọng nhưng không đe dọa ngay đến tính mạng; chúng làm hạn chế các hoạt động tự chăm sóc cá nhân hàng ngày, và nhìn chung bác sĩ cần yêu cầu người bệnh nhập viện. Biến cố bất lợi cấp độ 4 mang lại những hậu quả đe dọa tính mạng và bác sĩ cần phải can thiệp khẩn cấp. Biến cố bất lợi cấp độ 5 là biến cố gây tử vong cho người bệnh.

6. Tỷ Lệ Mắc Mới Tổng Thể Của Các Bệnh Lý Nội Tiết Có Ý Nghĩa Lâm Sàng Ở Người Bệnh Điều Trị Bằng Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch Là Bao Nhiêu?

Theo một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp bao gồm 7551 người bệnh trong 38 thử nghiệm ngẫu nhiên, tỷ lệ mắc mới tổng thể của các bệnh lý nội tiết liên quan đến thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch nằm ở khoảng 10%.

7. Tỷ Lệ Mắc Mới Của Các Biến Cố Bất Lợi Liên Quan Đến Miễn Dịch Ở Hệ Nội Tiết Là Bao Nhiêu?

Bảng 64.1 nêu bật tỷ lệ mắc mới tổng thể của các bệnh lý nội tiết khác nhau do thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch gây ra. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc các biến cố bất lợi phụ thuộc vào việc bác sĩ sử dụng thuốc ức chế CTLA4 hay PD1 hoặc áp dụng liệu pháp kết hợp.