Hướng dẫn của IDSA về Điều trị đề kháng kháng sinh: Nhiễm khuẩn Gram âm

Hướng dẫn của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ về Điều trị đề kháng kháng sinh: Nhiễm khuẩn Gram âm

A Focus on Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa)

Authors:

Pranita D. Tamma,¹ Samuel L. Aitken,² Robert A. Bonomo,³ Amy J. Mathers,⁴ David van Duin,⁵ Cornelius J. Clancy⁶

Affiliations

¹Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland

²Division of Pharmacy, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

³Medical Service, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, University Hospitals Cleveland Medical Center and Departments of Medicine, Pharmacology, Molecular Biology, and Microbiology, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio

⁴Departments of Medicine and Pathology, University of Virginia, Charlottesville, Virginia

⁵Department of Medicine, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina

⁶Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania

Corresponding Author: Pranita D. Tamma

Giới thiệu

Sự gia tăng kháng thuốc kháng sinh (AMR) tiếp tục là một cuộc khủng hoảng toàn cầu [1, 2]. Nói chung, các mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh đã gây ra hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng và hơn 35.000 ca tử vong hàng năm ở Hoa Kỳ từ năm 2012 đến năm 2017, theo Báo cáo về mối đe dọa kháng thuốc kháng sinh năm 2019 của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) [2]. Việc lựa chọn kháng sinh hiệu quả để điều trị các bệnh nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc là một thách thức [3]. Mặc dù đã có sự gia tăng trong sự sẵn có của các loại kháng sinh mới để chống lại các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc trong những năm gần đây [3], sự kháng thuốc đối với một số tác nhân này đã được ghi nhận [4]. Ba nhóm vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh đặt ra những thách thức điều trị cụ thể: (1) Enterobacterales sản xuất βlactamase phổ rộng (ESBL-E), (2) Enterobacterales kháng carbapenem (CRE), và (3) Pseudomonas aeruginosa đề kháng khó điều trị (DTR-P. aeruginosa) [5]. Những mầm bệnh này đã được CDC chỉ định là những mối đe dọa khẩn cấp hoặc nghiêm trọng [2]. Chúng được gặp ở các bệnh viện Hoa Kỳ ở mọi quy mô và gây ra một loạt các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến bệnh tật và tử vong đáng kể. Các lựa chọn điều trị chống lại nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa vẫn còn hạn chế mặc dù đã phê duyệt nhiều kháng sinh mới. Thường có sự không chắc chắn về (các) vai trò chính xác của các tác nhân mới trong thực hành lâm sàng [6-8].

Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã xác định việc phát triển và phổ biến các hướng dẫn thực hành lâm sàng và các sản phẩm hướng dẫn khác cho các bác sĩ lâm sàng là một sáng kiến hàng đầu trong Kế hoạch Chiến lược năm 2019 của mình [9]. IDSA thừa nhận rằng khả năng giải quyết các chủ đề phát triển nhanh chóng như AMR bị hạn chế bởi thời gian kéo dài cần thiết để tạo ra các hướng dẫn thực hành lâm sàng mới hoặc cập nhật. Là một giải pháp thay thế và bổ sung cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng toàn diện, IDSA đã tán thành việc phát triển các tài liệu hướng dẫn tập trung hẹp hơn để điều trị các quá trình lây nhiễm cụ thể. Các tài liệu hướng dẫn sẽ giải quyết các câu hỏi lâm sàng cụ thể đối với các bệnh nhiễm trùng khó quản lý mà không được đề cập trong các hướng dẫn hiện hành. Các tài liệu sẽ được chuẩn bị bởi một nhóm nhỏ các chuyên gia dựa trên một đánh giá toàn diện (nhưng không nhất thiết phải có hệ thống) về tài liệu. Ngoài ra, các tài liệu hướng dẫn như vậy sẽ không bao gồm việc phân loại chính thức bằng chứng, không giống như các hướng dẫn của IDSA, sử dụng khung GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Theo thời gian, tài liệu hướng dẫn có thể được chuyển sang định dạng GRADE. Nội dung sẽ được phổ biến trên nhiều nền tảng và được cập nhật khi có dữ liệu mới. Điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã được chọn làm chủ đề ban đầu cho một tài liệu hướng dẫn.

Mục tiêu tổng quát của tài liệu hướng dẫn này là hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng – bao gồm cả những người có và không có chuyên môn về bệnh truyền nhiễm – trong việc lựa chọn liệu pháp kháng sinh cho các trường hợp nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa. Các lần lặp lại trong tương lai của tài liệu này sẽ đề cập đến các mầm bệnh kháng thuốc khác. Mặc dù mô tả ngắn gọn về các thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý, cơ chế kháng thuốc và phương pháp thử nghiệm tính nhạy cảm được bao gồm các hướng dẫn này không nhằm cung cấp một đánh giá toàn diện về các chủ đề này.

Tài liệu được đóng khung như các câu trả lời cho một loạt các câu hỏi lâm sàng. Do có sự khác biệt đáng kể trong dịch tễ học phân tử về tình trạng kháng thuốc và sự sẵn có của các thuốc chống nhiễm trùng cụ thể trên toàn cầu, tài liệu này tập trung vào các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh ở Hoa Kỳ.

Phương pháp

Tài liệu hướng dẫn IDSA này được phát triển bởi một nhóm sáu chuyên gia tích cực thực hành các bệnh truyền nhiễm có chuyên môn nghiên cứu và lâm sàng trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc. Thông qua một loạt các cuộc họp trên web, hội đồng đã phát triển một số câu hỏi điều trị thường gặp và câu trả lời tương ứng cho từng nhóm mầm bệnh. Họ đã đạt được sự đồng thuận về các khuyến nghị cho mỗi câu hỏi dựa trên đánh giá sâu rộng các tài liệu đã xuất bản, cùng với kinh nghiệm lâm sàng. Các câu trả lời bao gồm một cuộc thảo luận ngắn gọn về cơ sở lý luận hỗ trợ các khuyến nghị. Đối với mỗi nhóm mầm bệnh, một bảng được cung cấp với các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế, sau khi đã biết dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh. Khuyến nghị điều trị áp dụng cho cả người lớn và trẻ em. Liều lượng kháng sinh được đề xuất cho bệnh nhân người lớn bị nhiễm trùng kháng kháng sinh, giả sử chức năng gan và thận bình thường, được trình bày trong Bảng 1.

Các khuyến cáo điều trị chung

Các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế trong tài liệu hướng dẫn này giả định rằng sinh vật gây bệnh đã được xác định và hoạt tính in vitro của kháng sinh đã được chứng minh. Ban hội thẩm không xem xét chi phí của các thuốc. Giả sử hai loại kháng sinh có hiệu quả và an toàn như nhau, thì chi phí và tính sẵn có của danh mục thuốc tại chỗ là những cân nhắc quan trọng khi lựa chọn một tác nhân cụ thể. Hội đồng khuyến cáo rằng các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm nên tham gia vào việc quản lý bệnh nhân bị nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh, nếu khả thi.

Liệu pháp kinh nghiệm. Các khuyến nghị điều trị theo kinh nghiệm không được cung cấp trong tài liệu hướng dẫn này, vì một vật chủ nhất định có nguy cơ lây nhiễm bởi một trong các nhóm mầm bệnh thường có nguy cơ bị lây nhiễm bởi các mầm bệnh kháng kháng sinh khác. Các quyết định điều trị theo kinh nghiệm nên được hướng dẫn bởi các mô hình nhạy cảm tại chỗ đối với các mầm bệnh có khả năng xảy ra nhất. Khi xác định điều trị theo kinh nghiệm cho một bệnh nhân nhất định, bác sĩ lâm sàng nên xem xét (1) các sinh vật trước đó và dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh liên quan trong sáu tháng qua và (2) tiếp xúc với kháng sinh trong 30 ngày qua (ví dụ: nếu một đợt điều trị của piperacillin-tazobactam là gần đây đã hoàn thành, hãy xem xét việc bao phủ theo kinh nghiệm với tác nhân Gram âm từ một lớp khác cung cấp phổ hoạt động có thể so sánh được [ví dụ: meropenem]). Các quyết định theo kinh nghiệm nên được tinh chỉnh dựa trên mức độ nghiêm trọng bệnh tật của bệnh nhân và nguồn lây nhiễm có khả năng xảy ra (ví dụ, viêm phổi liên quan đến thở máy thường cảnh báo phạm vi bao phủ theo kinh nghiệm rộng hơn so với nang bội nhiễm giả định).

Thời gian trị liệu. Khuyến cáo về thời gian điều trị không được cung cấp, nhưng các bác sĩ lâm sàng được khuyên rằng các liệu trình điều trị kéo dài là không cần thiết đối với các trường hợp nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh, so với các trường hợp nhiễm trùng do cùng một loài vi khuẩn có kiểu hình nhạy cảm hơn gây ra. Sau khi có kết quả về tính nhạy cảm với kháng sinh, có thể thấy rõ rằng liệu pháp kháng sinh không hoạt động đã được bắt đầu theo kinh nghiệm. Điều này có thể ảnh hưởng đến thời gian điều trị. Ví dụ, viêm bàng quang thường là một bệnh nhiễm trùng nhẹ. Nếu một loại kháng sinh không có hoạt tính chống lại sinh vật gây bệnh đã được sử dụng theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang nhưng vẫn có cải thiện về mặt lâm sàng, thì thường không cần phải cấy nước tiểu lại, thay đổi phác đồ kháng sinh hoặc kéo dài liệu trình điều trị theo kế hoạch [10]. Tuy nhiên, đối với tất cả các bệnh nhiễm trùng khác được nêu ở đây, nếu dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh cho thấy một tác nhân có khả năng không hoạt động được bắt đầu theo kinh nghiệm, thì nên thay đổi chế độ điều trị tích cực cho toàn bộ liệu trình điều trị (kể từ khi bắt đầu điều trị tích cực). Ngoài ra, các yếu tố vật chủ quan trọng liên quan đến tình trạng miễn dịch, khả năng kiểm soát nguồn bệnh và đáp ứng chung với liệu pháp cần được xem xét khi xác định thời gian điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh, cũng như điều trị bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào do vi khuẩn.

 Enterobacterales sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

Tỷ lệ nhiễm ESBL-E ở Hoa Kỳ tăng 53% từ năm 2012 đến năm 2017, một phần lớn là do gia tăng các bệnh nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng [11]. ESBLs là các enzym bất hoạt hầu hết các penicilin, cephalosporin và aztreonam. EBSL-E nói chung vẫn nhạy cảm với carbapenems. ESBLs không làm bất hoạt các tác nhân không phải β-lactam (ví dụ: ciprofloxacin, trimethoprimsulfamethoxazole, gentamicin). Tuy nhiên, các sinh vật mang gen ESBL thường chứa các gen bổ sung hoặc đột biến trong gen làm trung gian đề kháng với nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ sinh vật Gram âm nào cũng có khả năng chứa các gen ESBL; tuy nhiên, chúng phổ biến nhất ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, và Proteus mirabilis [12, 13]. Các enzym CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là các ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [13]. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo đã được xác định, bao gồm các biến thể của β-lactamases phổ hẹp TEM và SHV với sự thay thế axit amin [14-16]. Hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm EBSL thường quy [17, 18]. Thay vào đó, sự không nhạy cảm với ceftriaxone (nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu của ceftriaxone [MICs] > 2 mcg/ mL), thường được sử dụng làm đại lượng cho việc sản xuất ESBL [18]. Đối với tài liệu hướng dẫn này, ESBL-E sẽ đề cập đến việc sản xuất ESBL được phỏng đoán hoặc xác nhận là E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis. Bảng 2 đưa ra các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế cho các trường hợp nhiễm ESBL-E. Các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm ESBL-E giả sử hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Câu hỏi 1: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E?