Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu các Polymyxin

• Tác giả:TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC LÂM SÀNG HOA KỲ (ACCP), …
• Chuyên ngành:HỒI SỨC CẤP CỨU
• Nhà xuất bản:THS. BS HỒ HOÀNG KIM (DỊCH)
• Năm xuất bản:2019

Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế về chống nhiễm khuẩn dược lý ( ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM), và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP)Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế về chống nhiễm khuẩn dược lý ( ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM), và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP)

Brian T. Tsuji, Jason M. Pogue,  Alexandre P. Zavascki, Mical Paul, George L. Daikos, Alan Forrest,  Daniele R. Giacobbe, Claudio Viscoli, Helen Giamarellou, Ilias Karaiskos, Donald Kaye, Johan W. Mouton, Vincent H. Tam, Visanu Thamlikitkul,

Thuốc kháng sinh polymyxin colistin (polymyxin E) và polymyxin B đã có mặt trên thị trường vào những năm 1950 và do đó không trải qua các quy trình phát triển thuốc đương đại. Việc sử dụng chúng trong lâm sàng gần đây đã trở lại, đóng vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram âm không thể điều trị được. Kể từ khi chúng được đưa trở lại phòng khám, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể do tồn tại một số quy ước khác nhau được sử dụng để mô tả liều lượng polymyxin, sự khác biệt trong công thức của chúng, thông tin sản phẩm lỗi thời và sự không chắc chắn về thử nghiệm tính nhạy cảm dẫn đến thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và định lượng tối ưu colistin và polymyxin B. Chúng tôi báo cáo hướng dẫn đồng thuận điều trị về lựa chọn tác nhân và liều lượng kháng sinh polymyxin để sử dụng tối ưu ở bệnh nhân người lớn, như được chứng thực bởi Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA ), Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc tế (ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP). Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) xác nhận tài liệu này như một tuyên bố đồng thuận. Các kết luận chung trong tài liệu được xác nhận bởi Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh (EUCAST). Chúng tôi đã thành lập một hội đồng chuyên gia quốc tế đa dạng để đưa ra các khuyến nghị điều trị liên quan đến các đặc tính dược động học và dược lực học của thuốc và các mục tiêu dược động học, lựa chọn tác nhân polymyxin, dùng thuốc, điều chỉnh liều lượng và theo dõi colistin và polymyxin B, sử dụng liệu pháp phối hợp dựa trên polymyxin, liệu pháp trong khoang , liệu pháp hít, độc tính và phòng ngừa suy thận. Các hướng dẫn điều trị đưa ra các khuyến nghị đồng thuận đầu tiên cho liệu pháp colistin và polymyxin B nhằm hướng dẫn sử dụng lâm sàng tối ưu. 

TỪ KHÓA: polymyxin B, colistin, hướng dẫn dùng thuốc.

Hướng dẫn thực hành này cung cấp các khuyến nghị đồng thuận liên quan đến việc sử dụng lâm sàng các kháng sinh polymyxin, colistin (polymyxin E) và polymyxin B, để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn ở người lớn. Các kháng sinh polymyxin có sẵn trên lâm sàng vào những năm 1950 và do đó không phải trải qua các quy trình phát triển thuốc hiện đại.¹ Polymyxin có một cơ chế hoạt động độc đáo liên quan đến sự phá vỡ tính toàn vẹn của màng ngoài của vi khuẩn gram âm, ngoài việc cung cấp hoạt động diệt khuẩn nhanh chóng có thể tăng cường hoạt động của các nhóm kháng sinh khác.¹ Việc sử dụng chúng trên lâm sàng gần đây đã trở lại và các polymyxin đã đóng một vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram âm không thể điều trị được, đáng chú ý nhất là các chủng Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Enterobacteriaceae, kháng đa thuốc (MDR – multidrug-resistant) và kháng thuốc rộng (XDR – multidrug-resistant).²

Kể từ khi chúng được đưa vào lâm sàng vào những năm 1980 cho đến ngày nay, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể về việc sử dụng polymyxin do sự khác biệt trong công thức. Colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động, colistimethate (còn được gọi là colistin methanesulfonate [CMS]), trong khi polymyxin B được sử dụng ở dạng hoạt động. Ngoài ra, các quy ước khác nhau được sử dụng để mô tả liều lượng polymyxin, đặc biệt là colistin; thông tin sản phẩm đã lỗi thời; và những điều chưa chắc chắn vẫn còn liên quan đến thử nghiệm tính nhạy cảm.^{3, 4} Vì vậy, vẫn còn thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và liều lượng colistin và polymyxin B.^{5, 6} một cách tối ưu. Thật không may, polymyxin là những tác nhân gây độc thận cao và tổn thương thận cấp tính (AKI) thường xảy ra với liều thông thường ^{7, 8} Với cửa sổ điều trị hẹp (chỉ số điều trị thấp) của polymyxin, hướng dẫn này cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng một khuôn khổ thực tế để sử dụng trong điều trị nhiễm trùng do các mầm bệnh gram âm MDR và XDR.

CÁC PHƯƠNG PHÁP

Thành phần của Hội đồng đồng thuận

Hội đồng Đồng thuận gồm các chuyên gia quốc tế. Họ đại diện với tư cách thành viên trong các tổ chức (Trường Cao đẳng Dược Lâm sàng Hoa Kỳ [ACCP], Hiệp hội Vi sinh Lâm sàng và Bệnh Truyền nhiễm Châu Âu [ESCMID], Hiệp hội Các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ [IDSA], Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc tế [ISAP] , Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực [SCCM], và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm [SIDP]).

Đồng thuận dựa trên chứng cứ

Các thành viên của Hội đồng Đồng thuận đã được giao các chủ đề chính đóng góp vào kiến thức hiện tại và cách sử dụng tối ưu các polymyxin. Một tài liệu dự thảo đề cập đến những lĩnh vực này bao gồm các khuyến nghị cụ thể đã được tất cả các thành viên hội đồng xem xét và thông qua. Ban hội thẩm đã tiến hành các cuộc họp trực tiếp và tham khảo ý kiến từ xa để hoàn thành công việc hướng dẫn. Mục đích của các cuộc họp và hội thảo từ xa là để xác định và thảo luận về các câu hỏi lâm sàng cần giải quyết, chỉ định các chủ đề để xem xét và viết bản thảo ban đầu, và phát triển các khuyến nghị. Toàn bộ hội đồng đã xem xét tất cả các phần. Sau khi các thành viên của ACCP, ESCMID, IDSA, SCCM, ISAP và SIDP xem xét, hội đồng đã xem xét các nhận xét và khuyến nghị đã gửi. Sau khi thảo luận cẩn thận và xem xét các đề xuất này, tài liệu đã được sửa đổi và lưu hành giữa ban hội thẩm và các tổ chức hỗ trợ để thông qua lần cuối.

Tìm kiếm và phân tích y văn

Các khuyến nghị trong hướng dẫn này được phát triển sau khi đánh giá các nghiên cứu được xuất bản trước ngày 31 tháng 12 năm 2018, bằng tiếng Anh. Các nghiên cứu đã được xác định thông qua Thư viện Quốc hội Hoa Kỳ, LISTA (Thư viện, Thông tin Khoa học & Công nghệ Tóm tắt [EBSCO]), và tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed không có giới hạn ngày tháng sử dụng Tiêu đề Chủ đề Y tế. Ví dụ về các từ khóa được sử dụng để tiến hành tìm kiếm tài liệu là polymyxin, colistin, polymyxin B, độc tính trên thận, dược động học, dược lực học, diện tích dưới đường cong, độc động học, sức đề kháng, carbapenem, A. baumannii, P. aeruginosa và Klebsiella pneumoniae.

Quá trình tổng quan

Để đánh giá bằng chứng, hội đồng đã tuân theo một quy trình phù hợp với các hướng dẫn hiện đại khác. Quá trình đánh giá dựa trên Hệ thống Đánh giá, Phát triển và Đánh giá,  Đề xuất (GRADE), một hệ thống mới được tạo ra để đánh giá chất lượng của bằng chứng và sức mạnh của các khuyến nghị về chăm sóc sức khỏe.⁹ Một số chủ đề được xác định là không thể xếp hạng như những bằng chứng liên quan đến bằng chứng phi lâm sàng (chẳng hạn như các khuyến nghị về điểm cắt nồng độ ức chế tối thiểu trong ống nghiệm [MIC]) và do đó không được đánh giá theo tiêu chí GRADE. Một số khuyến nghị được dán nhãn là khuyến nghị thực hành tốt nhất, đặc biệt trong các tình huống mà các khuyến nghị thiếu đủ bằng chứng thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT). Các thành viên hội đồng được chia thành các nhóm bao gồm một tác giả chính chính và các đồng tác giả cho mỗi phần. Mỗi tác giả được yêu cầu xem xét tài liệu, đánh giá bằng chứng, phát triển và xác định sức mạnh của các khuyến nghị, và cung cấp một bản tóm tắt bằng chứng hỗ trợ cho mỗi khuyến nghị. Ban hội thẩm đã xem xét tất cả các khuyến nghị, độ mạnh của các khuyến nghị và chất lượng của bằng chứng. Sự khác biệt đã được thảo luận và giải quyết. Chúng tôi thừa nhận đây là một hạn chế tiềm ẩn. Tương tự như các hướng dẫn khác, một số bằng chứng được sử dụng để thiết lập các khuyến nghị đã được xuất bản bởi các tác giả viết mỗi phần.

CÁC CÂU HỎI LÂM SANG VÀ CÁC KHUYẾN CÁO

Tính nhạy cảm và PK/PD

Nên test Tính nhạy cảm như thế nào, và Các điểm phá vỡ nồng độ ức chế tối thiểu đối với các Polymyxin để Hướng dẫn điều trị là gì?

Khuyến nghị. 

R1: Ủy ban chung Châu Âu về Thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh (EUCAST) và Viện tiêu chuẩn phòng thí nghiệm và lâm sàng (CLSI) điểm phá vỡ polymyxin đã khuyến nghị rằng nên sử dụng phương pháp pha loãng vi sinh môi trường tiêu chuẩn ISO-74 2077610 làm phương pháp tham chiếu để thử nghiệm MIC của colistin và được thực hiện với canh Mueller Hinton được điều chỉnh cation, với muối sulfat của colistin trong khay polystyren trơn không có phụ gia như polysorbate-80.^{11, 12}. Muối sulfat của polymyxin phải được sử dụng (không được sử dụng dẫn xuất methanesulfonat của colistin – nó là một tiền chất của thuốc phân hủy chậm trong dung dịch).^11,12 Pha loãng thạch, khuếch tán đĩa và khuếch tán gradient hiện không được CLSI-EUCAST khuyến nghị vì các phương pháp này mang lại tỷ lệ lỗi cao không thể chấp nhận được so với phương pháp pha loãng trong môi trường.^11–13 Chúng tôi khuyến nghị rằng Nhóm hỗn hợp CLSI/  EUCAST đã sử dụng các điểm phá vỡ lâm sàng được sử dụng cho colistin (Bảng 1).

Tóm tắt bằng chứng. CLSI14 và EUCAST15 đã thành lập Nhóm công tác chung liên quan đến việc kiểm tra tính nhạy cảm và các điểm phá vỡ đối với colistin.^11,12 Polymyxin B không nằm trong nhóm này. Nhóm công tác chung CLSI/ EUCAST đã khuyến nghị các điểm phá vỡ lâm sàng hài hòa đối với Acinetobacter sp và P. aeruginosa. Các khuyến nghị này đã được phê duyệt bởi Tiểu ban Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh CLSI vào năm 2016.^11,12 Các điểm phá vỡ đối với Enterobacteriaceae cũng đã được xem xét. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu và một điểm phá vỡ lâm sàng không được thiết lập. Thay vào đó, giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECV) được xác định, dựa trên dữ liệu phân phối MIC cho Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, K. pneumoniae, và Raoultella ornithinolytica. Điều quan trọng cần lưu ý là CLSI khuyến cáo rằng ECV chỉ nên được áp dụng cho những loài này vì sự phân bố MIC kiểu hoang dã có thể khác nhau đối với các chi và loài Enterobacteriaceae khác. Do đó, điểm phá vỡ lâm sàng đối với colistin do CLSI cung cấp cho P. aeruginosa và Acinetobacter sp là ngưỡng nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và ngưỡng kháng thuốc là 4 mg/ L hoặc cao hơn.¹² Điểm phá vỡ EUCAST đối với colistin đối với P. aeruginosa, Acinetobacter sp và Enterobacteriaceae là một điểm nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và một điểm kháng thuốc lớn hơn 2 mg/ L (Bảng 1).¹⁵ 

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng; EUCAST = Ủy ban Châu Âu thử nghiệm về tính nhạy cảm với kháng sinh; MIC = nồng độ ức chế tối thiểu.

^aĐối với các chủng Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Raoultella ornithinolytica, CLSI xác định không đủ dữ liệu lâm sàng và dược động học/ dược lực học (PK/ PD) để đặt điểm ngắt dựa trên PK/ PD và trích dẫn các giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECV) 2 mg/ L dựa trên dữ liệu phân phối MIC.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Nghiên cứu nên hướng tới việc xác định các phương pháp kiểm tra đáng tin cậy đối với colistin thuận tiện hơn các kỹ thuật pha loãng vi lượng. Cần chẩn đoán nhanh chóng khả năng kháng polymyxin 16-18 và xác định các điểm phá vỡ MIC của Enterobacteriaceae. Vì các điểm phá vỡ của polymyxin B chưa được thiết lập, nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để đánh giá và xác định các điểm trên lâm sàng một cách độc lập cho tất cả các loài.

Có một mục tiêu điều trị theo PK/ PD được khuyến nghị để tối ưu hóa hiệu quả của Colistin và Polymyxin B không ?

Các khuyến nghị. 

R2: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với colistin, diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong huyết tương 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUCss – steady state, 24 giờ) là ~ 50 mg giờ/ L tương đương với nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình mục tiêu (Css , trung bình) là ~ 2 mg/ L cho tổng lượng thuốc. Mặc dù mục tiêu này có thể là dưới mức tối ưu đối với nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhưng cần lưu ý rằng đây nên được coi là mức phơi nhiễm tối đa có thể chấp nhận được. Nồng độ cao hơn mức này được chứng minh là làm tăng cả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của AKI.