Miễn dịch học Ung thư Lâm sàng. CHƯƠNG 2. HÓA HỌC, CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA CÁC GLOBULIN MIỄN DỊCH

• Các globulin miễn dịch có trọng lượng phân tử dao động từ 150 kD đến 900 kD và được cấu tạo từ các đơn vị tứ phân (tetrameric units) bao gồm hai chuỗi nặng (heavy chains – H) và hai chuỗi nhẹ (light chains – L), mỗi chuỗi chứa một vùng miền biến đổi (variable domain – V) và một hoặc nhiều vùng miền hằng định (constant domains – C).

• Có năm lớp Ig chính ở người (IgM, IgD, IgG, IgA, và IgE), được phân biệt bởi các vùng hằng định trên chuỗi nặng (H) của chúng.

• Các lớp Ig khác biệt nhau về chức năng thực thi (effector functions). Các vị trí gắn kết kháng nguyên của Ig nằm ở các vùng V của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ bắt cặp với nhau.

• Sự gắn kết giữa kháng thể và kháng nguyên thể hiện một dải ái lực (affinities) rộng, từ KA ≈ 10⁵ M⁻¹ đến KA ≈ 10¹⁰ M⁻¹.

• Các gen quy định Ig được lắp ráp từ mảng các phân đoạn gen V, D, và J thông qua quá trình tái tổ hợp V(D)J (V(D)J recombination).

• Những giới hạn của quá trình tái tổ hợp V(D)J bắt buộc xảy ra hiện tượng loại trừ alen (allelic exclusion), một quá trình đảm bảo mỗi tế bào lympho B chỉ biểu hiện một Ig duy nhất.

• Ái lực của Ig đối với kháng nguyên tăng lên trong quá trình trưởng thành của tế bào B thông qua các chu kỳ liên tiếp của đột biến soma tăng cường (somatic hypermutation – SHM) và chọn lọc. Quá trình SHM được khởi xướng bởi enzyme deaminase do kích hoạt gây ra (activation-induced deaminase – AID).

• Một quá trình liên quan mật thiết với SHM là sự tái tổ hợp chuyển lớp (class switch recombination – CSR), cho phép một tế bào B đang biểu hiện IgM và IgD (đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định) có thể chuyển sang biểu hiện các lớp Ig khác nhưng vẫn giữ nguyên tính đặc hiệu kháng nguyên đó.

• Quá trình CSR, tương tự như SHM, cũng được khởi xướng bởi AID.

• Các khiếm khuyết trong tái tổ hợp V(D)J, SHM, hoặc CSR có liên quan đến các rối loạn suy giảm miễn dịch nguyên phát (primary immunodeficiency disorders).

• Các vùng hằng định của Ig là đối tượng của quá trình glycosyl hóa (glycosylation) và các biến đổi glycan phát sinh từ quá trình này rất đa dạng về mặt cấu trúc.

• Quá trình glycosyl hóa điều hòa thời gian bán hủy, hoạt tính gây viêm, và chức năng thực thi gây độc tế bào của Ig. Sự glycosyl hóa cũng xảy ra tại các vị trí đột biến soma trong các vùng biến đổi của Ig và có thể thúc đẩy sự sống còn của một số bệnh ung thư hạch tế bào B (B-cell lymphomas).

• Các chức năng thực thi của Ig bao gồm trung hòa kháng nguyên, opsonin hóa (opsonization), huy động bổ thể, và huy động các tế bào miễn dịch khác.

• Một điểm đặc biệt quan trọng đối với ung thư học miễn dịch (immuno-oncology) là độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), một quá trình mà trong đó các tế bào thực thi mang các thụ thể Ig nhận diện và ly giải các tế bào đích được bao phủ bởi các kháng thể đặc hiệu.