MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 6. GIÁM SÁT MIỄN DỊCH KHỐI U

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 6. GIÁM SÁT MIỄN DỊCH KHỐI U

Tumor immune surveillance
Daniel Delitto

Clinical Immuno-Oncology, CHAPTER 6, 115-128.e3

TÓM TẮT CÁC Ý CHÍNH

Khái Niệm Về Giám Sát Miễn Dịch Khối U

Miễn dịch học khối u (tumor immunology) dựa trên nguyên lý trung tâm: một đáp ứng miễn dịch nguyên vẹn của vật chủ hoàn toàn có thể kiểm soát và thậm chí loại bỏ ung thư. Do đó, một hệ quả tất yếu là sự phát triển và tiến triển của ung thư thể hiện sự thất bại (ở một mức độ nào đó) của hệ thống miễn dịch trong việc thực hiện một trong những chức năng chính của nó. Trong lịch sử, đây là một chủ đề gây tranh cãi gay gắt, với những dao động lớn trong quan điểm của cộng đồng khoa học suốt vài thập kỷ qua. Theo cách này, lịch sử của miễn dịch học khối u làm nổi bật tầm quan trọng của việc cập nhật những hiểu biết mới vào các khái niệm đã được thiết lập.

Chúng ta có thể truy nguyên khái niệm về điều hòa miễn dịch (immune regulation) trong sự phát triển ung thư từ các công trình của Elie Metchnikoff và Paul Ehrlich – những người đã nhận giải thưởng Nobel vào năm 1908. Metchnikoff đã mô tả quá trình thực bào (phagocytosis), đặt nền móng cho hệ miễn dịch bẩm sinh (innate immunity). Ehrlich đã tiên phong đưa ra ý tưởng về miễn dịch dịch thể (humoral immunity), và cả hai nhà khoa học đều đề xuất rằng hệ miễn dịch có khả năng kiểm soát các khối u. Ehrlich đặc biệt gợi ý về một tần suất khổng lồ tiềm tàng của các ung thư biểu mô (carcinomas) mà hệ miễn dịch bắt buộc phải ức chế. Ông giả thuyết rằng quá trình này xảy ra thông qua các cơ chế được phác thảo trong thuyết chuỗi bên (side-chain theory) nhằm mô tả các chất trung gian hòa tan (soluble mediators) và các thụ thể của chúng, tương tự như các chuỗi bên trong thuốc nhuộm đóng vai trò quyết định đặc tính tạo màu.

Peter Medawar đã mở rộng những đóng góp của miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediated immunity) vào những năm 1950. Bối cảnh của bước tiến này là hiện tượng thải ghép đồng loài (allograft rejection) trong cấy ghép tạng. Thực tế, vật chủ thường không đào thải các khối u cấy ghép trên các chủng chuột lai cận huyết (inbred strains of mice), điều này tạo ra lập luận chống lại đáp ứng chống khối u qua trung gian miễn dịch. Tuy nhiên, các nhà khoa học đã xác nhận sự tồn tại của một số kháng nguyên liên quan đến khối u (tumor-associated antigens) vì những con chuột này có thể được gây miễn dịch để chống lại chính các khối u cấy ghép, mang lại cơ sở vững chắc ủng hộ ý tưởng đằng sau sự giám sát miễn dịch ung thư. Macfarlane Burnet và Lewis Thomas sau đó đã chính thức đề xuất khái niệm giám sát miễn dịch ung thư vào năm 1970, cho rằng việc hệ miễn dịch kiểm soát sự tích lũy suốt đời của các thay đổi di truyền trong tế bào xô-ma (somatic cells) là một “yêu cầu tất yếu của tiến hóa” (evolutionary necessity).

Giả thuyết giám sát miễn dịch ung thư đã trải qua những bước lùi lớn trong suốt hai thập kỷ tiếp theo do một giả định sai lầm cho rằng bất kỳ sự ức chế miễn dịch (immune suppression) nào cũng sẽ dẫn đến tỷ lệ mắc ung thư cao hơn. Việc gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch (immunocompromised state) trong thực nghiệm vào thời điểm này còn rất thô sơ và thường liên quan đến thao tác cắt bỏ tuyến ức (thymectomy) hoặc sử dụng huyết thanh kháng tế bào lympho (antilymphocyte serum). Quả thực, các mô hình này cho thấy sự gia tăng của u lympho (lymphomas) và các khối u liên quan đến virus, nhưng giới khoa học thời đó lại cho rằng nguyên nhân nằm ở tính nhạy cảm với nhiễm trùng (infectious susceptibility) thay vì sự khiếm khuyết của hệ thống giám sát miễn dịch chống lại khối u. Chuột không lông không tuyến ức (athymic nude mouse) đã bùng nổ trên diễn đàn khoa học trong thời kỳ này, mang một đột biến mất đoạn tự phát (spontaneous deletion) ở gen Foxn1 dẫn đến sự vắng mặt của tuyến ức và mất đi các tế bào T trưởng thành (mature T cells). Flanagan mô tả những con chuột này lần đầu tiên vào năm 1966 sau khi phát hiện chúng trong một đàn chuột bạch tạng ở Glasgow. Chuột không lông đã trở thành một chủng thường được sử dụng vì khả năng tiếp nhận mảnh ghép đồng loài (allografts) và thậm chí cả mảnh ghép dị loài (xenografts) mà không xảy ra hiện tượng thải ghép.

Một mô hình phổ biến để gây khối u tự phát vào thời điểm đó là sarcom do 3-methylcholanthrene (MCA) cảm ứng (MCA-induced sarcomas). Người ta lập luận rằng nếu giả thuyết giám sát miễn dịch ung thư là đúng, thì chuột không lông sẽ phát triển nhiều khối u hơn và khởi phát sớm hơn sau khi tiếp xúc với MCA. Tuy nhiên, điều này đã không xảy ra trong các thí nghiệm mang tính bước ngoặt của Stutman và cộng sự, khiến nhiều nhà nghiên cứu kết luận rằng hệ thống miễn dịch không ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư. Rygaard và Povlsen thậm chí đã tiến hành mổ xác 10.800 con chuột không lông trong độ tuổi từ 3 đến 7 tháng và không phát hiện ra sự khác biệt nào về sự hình thành khối u so với những con chuột bị suy giảm miễn dịch, qua đó một lần nữa kết luận rằng hệ miễn dịch không đóng vai trò gì trong quá trình phát triển ung thư.

Nói thêm, chuột không lông có tuyến vú kém phát triển và không thể cho con bú, đòi hỏi phải lai giống với những con cái dị hợp tử (heterozygous females), điều này cho thấy quy mô khổng lồ trong công trình của các tác giả này. Tiến thêm một bước nữa, Prehn đã khám phá ra các con đường viêm nhiễm dẫn đến các khối u xâm lấn hơn, cuối cùng đề xuất thuyết kích thích miễn dịch (immunostimulation theory) để giải thích tình trạng viêm thúc đẩy khối u (tumor-promoting inflammation). Nhìn chung, những phát hiện này đã khiến nhiều người tin rằng hệ thống miễn dịch không thể nhắm mục tiêu vào các khối u phát triển tự phát và thậm chí có thể tiếp thêm nhiên liệu cho sự tiến triển của khối u.

Mô Hình Chuột Thúc Đẩy Sự Phục Hồi Của Giám Sát Miễn Dịch Ung Thư