MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 9. VACCINE VÀ MIỄN DỊCH CHỦ ĐỘNG CHỐNG UNG THƯ

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 9. VACCINE VÀ MIỄN DỊCH CHỦ ĐỘNG CHỐNG UNG THƯ

Vaccines and active immunization against cancer
Luis A. Rojas; Vinod P. Balachandran

Clinical Immuno-Oncology, CHAPTER 9, 177-194.e3

Giới Thiệu

Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) hiện đang là một trong những phương pháp điều trị ung thư triển vọng nhất. Các bằng chứng cho thấy hệ miễn dịch có khả năng nhận diện tế bào ung thư ở người; ta có thể tận dụng khả năng này trong điều trị nhằm kiểm soát và thậm chí loại bỏ triệt để ung thư di căn. Điều này làm nổi bật sức mạnh và tiềm năng to lớn của liệu pháp miễn dịch. Các kháng thể ức chế protein thuộc con đường chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint pathway proteins) như Protein 1 chết tế bào theo chương trình (Programmed Cell Death Protein 1 – PD-1), Kháng nguyên 4 liên kết Tế bào lympho T gây độc tế bào (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 – CTLA-4), Gene 3 hoạt hóa Tế bào lympho (Lymphocyte Activation Gene 3 – LAG3) hiện đã chứng minh được hiệu quả chống khối u. Các liệu pháp này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị ung thư hắc tố (melanoma), ung thư biểu mô tế bào thận (renal cell carcinoma – RCC), ung thư đại trực tràng (colorectal cancer – CRC), ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung carcinoma – NSCLC), và u lympho Hodgkin (Hodgkin lymphoma – HL), cùng một số bệnh lý ác tính khác. Bên cạnh đó, các tế bào T được thiết kế mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptors – CARs) đã được FDA phê duyệt cho các bệnh lý ác tính huyết học, bao gồm bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (acute lymphoblastic leukemia – ALL), u lympho tế bào B, u lympho nang (follicular lymphoma – FL), u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma), và đa u tủy xương (multiple myeloma). Tuy nhiên, vì những liệu pháp này chắc chắn chỉ là một phần nhỏ trong vô số các cơ chế mà hệ miễn dịch kiểm soát ung thư và có khả năng trở thành vũ khí điều trị chủ lực trong tương lai, lĩnh vực ung thư học miễn dịch (immuno-oncology) dường như chỉ mới ở giai đoạn khởi đầu với một tương lai rực rỡ.

Mặc dù các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs) và tế bào T CAR đã đạt được nhiều thành công, các chiến lược liệu pháp miễn dịch này dường như chỉ hiệu quả đối với một số loại khối u nhất định. Hiệu quả ấn tượng của tế bào T CAR hiện chỉ giới hạn ở các bệnh lý ung thư huyết học (ung thư thể lỏng) và chưa cho thấy tác dụng trên các khối u đặc. Tương tự, mặc dù ICIs đã cho thấy phổ tác dụng rộng hơn trên nhiều khối u đặc và một số khối u thể lỏng, hiệu quả của chúng hầu như chỉ giới hạn ở nhóm khối u nóng (hot tumors) – những khối u có tính sinh kháng nguyên nội tại cao (ví dụ: do gánh nặng đột biến cao hoặc do quá trình chuyển dạng của virus). Các khối u này tự kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống ung thư cơ bản, sau đó được ICIs giải phóng khỏi trạng thái ức chế. Trên thực tế, khoảng 80% các trường hợp ung thư được xem là khối u “lạnh” do tính sinh kháng nguyên nội tại thấp. Những khối u này kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống ung thư cơ bản yếu hơn, dẫn đến việc chúng không nhạy cảm với liệu pháp ICIs.

Hình 9.1 Độ dốc miễn dịch ung thư (The cancer immune incline). Các khối u lạnh (cold tumors) (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến ống tụy – pancreatic ductal adenocarcinoma – PDAC) dường như ngừng phát triển miễn dịch ở giai đoạn sớm hơn trên “độ dốc miễn dịch ung thư” so với các khối u nhạy cảm với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor – ICI) như ung thư hắc tố (melanoma) hoặc các khối u khiếm khuyết sửa chữa ghép cặp sai (mismatch repair-deficient – MMRd). Do đó, các khối u lạnh có thế năng kích hoạt miễn dịch thấp hơn, và chỉ riêng việc phong tỏa sự ức chế bằng ICIs là không đủ để tạo ra đáp ứng lâm sàng. APC, Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen-presenting cell); TCR, Thụ thể tế bào T (T-cell receptor). Bản quyền 2021 Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering. Tất cả các quyền được bảo lưu.

Vì vậy, các khối u lạnh, vốn chiếm phần lớn các trường hợp ung thư hiện nay, thường không tạo ra đáp ứng miễn dịch chống khối u nội sinh đủ mạnh để nhạy cảm với ICIs. Do đó, các khối u lạnh dường như bị đình trệ ở giai đoạn sớm trên biểu đồ độ dốc miễn dịch (Hình 9.1). Để điều trị các khối u này, chúng ta cần những liệu pháp có khả năng chủ động kích hoạt hệ miễn dịch thay vì chỉ đơn thuần là giải phóng sự ức chế miễn dịch. Vaccine ung thư chính là một chiến lược đầy hứa hẹn để kích hoạt hệ miễn dịch theo hướng đi này.

Vaccine Ung Thư

Tiêm chủng được xem là bước đột phá quan trọng nhất trong lịch sử y học. Các loại vaccine đã được chứng minh có hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa các bệnh truyền nhiễm do virus hoặc vi khuẩn gây ra. Chúng đã cứu sống hàng trăm triệu người bằng cách bảo vệ con người, thậm chí xóa sổ hoàn toàn một số căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm như bệnh đậu mùa, bại liệt, và bạch hầu. Sự thành công của tiêm chủng bắt nguồn từ khả năng tận dụng chu trình có sẵn của trí nhớ miễn dịch đối với các kháng nguyên ngoại lai trong điều trị lâm sàng. Cụ thể, khi hệ miễn dịch của con người tiếp xúc với một kháng nguyên ngoại lai, nó không chỉ nhanh chóng kích hoạt các tế bào miễn dịch để tăng sinh và dọn sạch mối đe dọa, mà còn giúp một nhóm tế bào tồn tại lâu dài (dù không còn kháng nguyên) nhằm tiếp tục tăng sinh mạnh mẽ trong những lần phơi nhiễm tiếp theo. Do đó, việc chủ động phơi nhiễm dự phòng với kháng nguyên (tức là tiêm chủng) sẽ kích hoạt chu trình này để bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của tác nhân ngoại lai trong tương lai. Cơ chế này luôn vận hành một cách đơn giản, tinh tế, và mang lại hiệu quả cao.

Mặc dù bằng chứng cho thấy hệ miễn dịch không chỉ bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân truyền nhiễm ngoại lai mà còn chống lại các tế bào vật chủ bị chuyển dạng sinh ung thư, việc tiêm chủng chống lại chính tế bào ung thư của cơ thể lại gặp nhiều thách thức hơn đáng kể so với mầm bệnh. Có nhiều yếu tố dẫn đến thách thức này, nhưng rào cản cốt lõi nhất đối với vaccine ung thư là việc lựa chọn kháng nguyên khối u tối ưu. Không giống như mầm bệnh, tế bào khối u về bản chất là tế bào của cơ thể; do đó, phần lớn protein trong khối u là protein “tự thân” (self) nên bị hệ thống dung nạp trung tâm (central tolerance) hạn chế, dẫn đến việc các tế bào T có khả năng nhận diện những protein này bị loại bỏ tại tuyến ức (thymically deleted) trong quá trình phát triển. Vì vậy, một kháng nguyên khối u tối ưu cho vaccine phải đáp ứng hai tiêu chí: đặc hiệu với khối u và có đủ tính “ngoại lai” (nonself) để thoát khỏi sự dung nạp trung tâm. Điều này cho phép các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên không bị loại bỏ ở tuyến ức, đi vào hệ thống tế bào lympho ngoại vi, và tăng sinh khi kháng nguyên được phân phối vào cơ thể. Hơn nữa, vì ung thư là tập hợp các tế bào chuyển dạng không đồng nhất về mặt di truyền (giống với sự phân nhánh của virus hơn), các clone tế bào sinh ung thư khác nhau có thể mang những kháng nguyên khác nhau. Những đặc điểm này đặt ra hai yêu cầu quan trọng để phát triển vaccine ung thư tối ưu: tính đặc hiệu (xác định các kháng nguyên đặc hiệu của bệnh ung thư hoàn toàn vắng mặt trong hệ protein của vật chủ trong quá trình phát triển tế bào T) và tính không đồng nhất (xác định các kháng nguyên ung thư có độ biểu hiện phong phú và mang tính kháng nguyên cao trên các clone và subclone tế bào ung thư). Điều này đòi hỏi phải so sánh hệ gene và hệ protein của khối u với tế bào khỏe mạnh trên từng cá thể người bệnh để xác định mục tiêu tối ưu – một thách thức rất lớn về mặt kỹ thuật trong suốt nhiều thập kỷ.

Tuy nhiên, những đột phá trong công nghệ giải trình tự gene thế hệ mới (next-generation sequencing) đã mang lại những tiến bộ vượt bậc; hiện nay, việc so sánh toàn bộ hệ gene của khối u và tế bào bình thường là hoàn toàn khả thi. Các phân tích này đã tiết lộ rằng hầu hết các bệnh ung thư đều tích lũy đột biến trong quá trình phát triển, và một phần của những đột biến này tạo ra các trình tự protein mới hoàn toàn vắng mặt trong hệ protein của người. Những “kháng nguyên tân sinh” (neoantigens) này không xuất hiện ở các mô bình thường, nhờ đó thoát khỏi sự dung nạp trung tâm ở tuyến ức và trở thành mục tiêu tấn công của tế bào T. Những tiến bộ về giải trình tự gene thế hệ mới cũng cho thấy các tế bào T có khả năng nhận diện kháng nguyên tân sinh trong bệnh ung thư (để xem xét chuyên sâu, xem Schumacher và cộng sự), góp phần tạo nên sự thành công của các liệu pháp miễn dịch lâm sàng. Khối u mang các kháng nguyên tân sinh có tính sinh miễn dịch cao hoặc “chất lượng cao” tương quan thuận với thời gian sống còn của người bệnh và khả năng đáp ứng tốt hơn với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ở nhiều loại ung thư. Tế bào T đặc hiệu kháng nguyên tân sinh tạo ra những đáp ứng lâm sàng này, tương tự như hiệu quả đạt được khi truyền các tế bào T xâm nhập khối u tự thân (autologous tumor-infiltrating T cells). Do đó, kháng nguyên tân sinh nổi lên như những sản phẩm phụ có tính sinh miễn dịch đặc hiệu, đóng vai trò nền tảng trong sinh lý bệnh ung thư, và trở thành những mục tiêu cực kỳ hấp dẫn đối với vaccine ung thư. Dù vậy, việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch hiệu quả và bền vững thông qua tiêm chủng chống lại khối u vẫn phức tạp hơn nhiều so với việc tiêm chủng ngừa virus hoặc các tác nhân truyền nhiễm khác do một số yếu tố sẽ được phân tích ở phần tiếp theo.