Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 49: TIẾN BỘ MỚI VỀ VAI TRÒ SINH LÝ BỆNH VÀ CÁC RỐI LOẠN CỦA HỆ THỐNG RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE VÀ NITRIC OXIDE TRONG THỜI KỲ CHU SINH

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 49: TIẾN BỘ MỚI VỀ VAI TRÒ SINH LÝ BỆNH VÀ CÁC RỐI LOẠN CỦA HỆ THỐNG RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE VÀ NITRIC OXIDE TRONG THỜI KỲ CHU SINH

Qinqin Gao, Qiutong Zheng, Na Li, Lingjun Li, Yingying Zhang, Ze Zhang, Xiang Li, Xiuwen Zhou, Bailin Liu, Jiaqi Tang, Mengshu Zhang, Xiyuan Lu, Zhice Xu và Miao Sun

Viện Thai nhi học (Institute for Fetology), Bệnh viện Trực thuộc Thứ nhất của Trường Đại học Tô Châu, Tô Châu, Trung Quốc; Phòng thí nghiệm Y học Chu sinh, Bệnh viện Chăm sóc Sức khỏe Bà mẹ và Trẻ em Vô Tích, Giang Tô, Trung Quốc; Bệnh viện Phụ sản, Viện Sinh sản và Phát triển, Trường Đại học Phục Đán, Thượng Hải, Trung Quốc.

49.1 Hệ Thống Renin-Angiotensin-Aldosterone

Ở người, hệ thống RAAS trải qua những thay đổi lớn để đáp ứng với thai kỳ và đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa huyết áp, cân bằng muối và sức khỏe khỏe về sau của cả mẹ và thai nhi. Trong một thai kỳ bình thường, bên cạnh hệ thống RAAS tuần hoàn kinh điển, các thành phần của hệ thống RAAS còn được tổng hợp tại nhau thai và các cơ quan của thai nhi, bao gồm thận, tim, hệ thống mạch máu và não bộ. Hệ thống RAAS cục bộ tại các cơ quan này của thai nhi có thể hoạt động độc lập hoặc phối hợp với hệ thống RAAS tuần hoàn và tham gia vào việc điều hòa các khía cạnh khác nhau của quá trình phát triển thai nhi khi thai kỳ tiến triển. Trong thai kỳ ở người, hệ thống RAAS của mẹ và thai nhi cùng hệ thống RAAS cục bộ ở các mô khác nhau tương tác với nhau để đảm bảo một kết cục thai kỳ mỹ mãn. Trong 4 thập kỷ qua, đã có những tiến bộ vượt bậc trong việc thấu hiểu các chức năng sinh lý và những thay đổi bệnh lý của hệ thống RAAS trong thời kỳ mang thai và sự phát triển của thai nhi.

49.1.1 Rối loạn chức năng của RAAS ở Nhau thai, Thai nhi và Trẻ sơ sinh

Ở người trưởng thành, hệ thống RAAS đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sinh lý hệ tim mạch và cân bằng nội môi dịch cơ thể, cũng như trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh lý tim mạch, chuyển hóa và thận khác nhau. Trong một thai kỳ bình thường, hệ thống RAAS tuần hoàn và cục bộ ở nhau thai, não bộ thai nhi, hệ tim mạch và hệ thận đóng vai trò quan trọng đối với sự phát triển của thai nhi và trẻ sơ sinh. Mặt khác, sự bất thường của hệ thống RAAS ở thai nhi và trẻ sơ sinh có thể liên quan đến lập trình phát triển (Developmental programming) của nhiều bệnh lý mạn tính trong cuộc sống sau này. Nồng độ aldosterone tăng cao trong cơ thể đã được báo cáo là một yếu tố nguy cơ đối với các bệnh tim mạch và có liên quan đến các biến cố tim mạch bất lợi như nhồi máu cơ tim (Myocardial infarction) và đột quỵ (Stroke). Ví dụ, nồng độ angiotensin II (Angiotensin II – Ang II) trong huyết tương cao hơn ở những trẻ sơ sinh nhẹ cân dường như có liên quan đến sự tiến triển của các bệnh phổi mạn tính. Khi học thuyết cho rằng các bệnh lý ở người trưởng thành có nguồn gốc từ thời kỳ thai nhi (Fetal origins of adult disease – FOAD) được phát triển và chấp nhận, các kiểu hình RAAS bất thường ở thai nhi và trẻ sơ sinh đã thu hút được sự chú ý đáng kể.

49.1.1.1 Bất thường RAAS ở Nhau thai

Trong một thai kỳ bình thường, hệ thống RAAS đóng một vai trò vô cùng quan trọng đối với cân bằng nước – điện giải và sức khỏe của cả mẹ và thai nhi sau đó. Điều này không chỉ bao gồm hệ thống RAAS kinh điển ở mẹ và thai nhi mà còn bao gồm cả hệ thống RAAS cục bộ ở nhau thai, vốn là hệ thống RAAS ngoài thận chính trong thời kỳ mang thai. Tại đơn vị nhau thai, sự biểu hiện của các thành phần RAAS cục bộ thay đổi tùy theo từng loài, có lẽ là do sự khác biệt rõ rệt về cấu trúc nhau thai giữa các loài. Ngay từ năm 1967, Hodari và cộng sự đã mô tả một hệ thống RAAS ở nhau thai và xác định được một chất có đặc tính giống renin trong mô nhau thai người. Kể từ đó, hầu như tất cả các thành phần của hệ thống RAAS đã được xác định trong nhau thai, và một hệ thống RAAS nội tại đã được chứng minh rõ ràng trong nhau thai người dựa trên sự hiện diện của các đơn vị chức năng chính của nó. Trong quá trình mang thai bình thường, hệ thống RAAS ở nhau thai được kích hoạt, kéo theo sự gia tăng nồng độ của angiotensinogen (Angiotensinogen – AGT), renin, các enzyme chuyển angiotensin (Angiotensin-converting enzymes – ACE), từ đó có thể dẫn đến sự gia tăng cục bộ của Ang II. Ang II là tác nhân hiệu ứng chính của hệ thống RAAS. Ang II và các thụ thể của nó hiện diện trên toàn bộ đơn vị nhau thai người, chứng tỏ sự tồn tại của một hệ thống RAAS cục bộ mang tính chức năng. Vì Ang II vốn nổi tiếng là một peptide gây co mạch mạnh, do đó hệ thống RAAS ở nhau thai đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các chức năng mạch máu nhau thai và tuần hoàn máu. Ang II cũng có thể điều biến quá trình sản xuất các chất vận mạch và hormone khác từ giường nhau thai (Placental bed) như prostacyclin và estradiol, chứng minh rằng hệ thống RAAS nhau thai đóng vai trò thiết yếu trong việc kiểm soát tuần hoàn mẹ-thai và các chức năng xuất tiết của nhau thai. Do vậy, những rối loạn của hệ thống RAAS nhau thai có thể dẫn đến rối loạn chức năng nhau thai.

Hệ thống RAAS ở nhau thai có thể chịu tác động bởi một số tình trạng hoặc tổn thương môi trường trong thời kỳ mang thai. Việc phơi nhiễm với caffeine mạn tính trong thời kỳ thai nghén có thể làm tăng sự biểu hiện của thụ thể angiotensin II týp 2 (Angiotensin II receptor type 2 – AT2R) tại nhau thai. Phơi nhiễm với chất ô nhiễm PM2.5 ở nồng độ tương đối thấp có thể làm thay đổi một số đặc tính của nhau thai, ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các đơn vị RAAS nhau thai và làm suy giảm tương tác mẹ-thai, tất cả những điều này đến lượt chúng có thể làm tổn hại đến nguồn dinh dưỡng và sự phát triển của thai nhi. Sự hạn chế protein ở người mẹ làm giảm sự biểu hiện của enzyme chuyển angiotensin 2 (Angiotensin-converting enzyme 2 – ACE2) trong nhau thai vào giai đoạn cuối thai kỳ. Hệ thống RAAS nhau thai cũng nhạy cảm với tình trạng căng thẳng do thiếu oxy ở người mẹ và suy nhau thai (Placental insufficiency). Ngoài ra, nhiều biến chứng thai kỳ đi kèm với một hệ thống RAAS cục bộ nhau thai bất thường. Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ (đặc biệt là tiền sản giật) là một ví dụ, với hệ thống RAAS nhau thai bất thường được xem là nguyên nhân chính gây ra tiền sản giật. Tóm lại, khá nhiều tổn thương hay căng thẳng trước sinh có thể dẫn đến những thay đổi trong hệ thống RAAS nhau thai; hệ quả là những thay đổi này cuối cùng có thể dẫn đến rối loạn chức năng nhau thai và các biến chứng thai kỳ.

49.1.1.1.1 Rối loạn xuất tiết Nhau thai

Là một cơ quan có các chức năng nội tiết, nhau thai đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa các biến đổi sinh lý trong thai kỳ và là một cầu nối đặc biệt cho sự giao tiếp giữa mẹ và thai nhi. Hoạt động này cũng liên quan đến khả năng tổng hợp và giải phóng một loạt các chất truyền tín hiệu, bao gồm hormone, các yếu tố tăng trưởng và cytokine trong quá trình tiến triển của thai kỳ. Hệ thống RAAS cục bộ ở nhau thai đóng vai trò sinh lý trong việc điều hòa các hoạt động nội tiết và cận tiết (Paracrine) của nhau thai. Ví dụ, Ang II kích thích sản xuất prostaglandin ở nhau thai và làm giảm sự giải phóng thromboxane trong mô hình múi nhau thai người được tưới máu phân lập. Ang II cũng có thể kích thích sản xuất prostacyclin và prostaglandin E2 ở nhau thai của cừu cái mang thai. Trong các tế bào nhau thai người, Ang II có thể điều biến sự giải phóng các yếu tố giải phóng corticotropin (Corticotropin-releasing factors) có phản ứng miễn dịch từ các tế bào nhau thai nuôi cấy. Ang II kích thích sự giải phóng lactogen trong các tế bào lá nuôi (Trophoblastic cells) của người, và sự gia tăng dòng canxi (Ca2+) đi vào tế bào là một trong những cơ chế trung gian cho quá trình giải phóng lactogen ở nhau thai do Ang II điều biến. Ang II cũng có thể gây ra sự xuất tiết beta 1-glycoprotein đặc hiệu của thai kỳ và estradiol từ nhau thai người thông qua các thụ thể AT1 (Angiotensin II receptor type 1 – AT1R). Do đó, sự đóng góp của hệ thống RAAS cục bộ nhau thai trong việc điều hòa các quá trình tiết nội tiết của nhau thai trong thời kỳ mang thai là rất đáng kể, và những thay đổi trong hệ thống RAAS có thể dẫn đến rối loạn chức năng xuất tiết của nhau thai.

Mặt khác, sự xuất tiết bất thường của một số hormone nhau thai cũng có thể tác động ngược lại hệ thống RAAS cục bộ. Ví dụ, progesterone có thể điều hòa giảm (Downregulate) sự biểu hiện AT1R trong các tế bào lá nuôi phân lập từ nhau thai người đủ tháng. Protein AT2R ở nhau thai bị điều hòa giảm trong thai kỳ, rất có thể là thông qua trung gian các steroid sinh dục. Những thực tế này đã dẫn đến một giả thuyết thú vị rằng hệ thống RAAS nhau thai kiểm soát các hoạt động xuất tiết và chức năng nội tiết chính của nhau thai, và những rối loạn trong các hoạt động và chức năng này có thể dẫn đến rối loạn chức năng nhau thai và các bệnh lý liên quan.

Tiền sản giật là một bệnh lý như vậy. Đây là hội chứng y khoa phổ biến nhất của thai kỳ ở người, đặc trưng bởi tăng huyết áp, protein niệu (Proteinuria) và các bất thường về chức năng nhau thai liên quan đến thiếu máu cục bộ nhau thai (Placental ischemia). Các nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện để đánh giá hệ thống RAAS nhau thai trong các thai kỳ bình thường và tiền sản giật, với phát hiện rằng một số thành phần RAAS trong nhau thai tiền sản giật bị biến đổi, bao gồm Ang II, AGT và AT1R, cũng như hoạt tính của ACE, mặc dù không phải tất cả các nghiên cứu đều đồng nhất. Nhìn chung, nồng độ Ang II, ACE và AT1R trong nhau thai tiền sản giật được phát hiện là tăng lên đáng kể so với bình thường, trong khi nồng độ angiotensin I (Angiotensin I – Ang I) và angiotensin 1-7 (Angiotensin 1-7 – Ang 1-7) không thay đổi. Thêm vào đó, sự biểu hiện của thụ thể hormone giải phóng corticotropin (Corticotropin-releasing hormone – CRH) týp-1 alpha trong các nhau thai tiền sản giật bị suy giảm. Đồng thời, sự điều hòa con đường nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate tại nhau thai bởi CRH và các peptide liên quan đến CRH bị suy yếu trong tiền sản giật. Bằng chứng như vậy gợi ý rằng chức năng nội tiết nhau thai bất thường, bao gồm cả trong hệ thống RAAS cục bộ, đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của tiền sản giật.

49.1.1.1.2 Rối loạn chức năng mạch máu Nhau thai