Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 8. SINH LÝ HỌC VỎ VÀ TỦY THƯỢNG THẬN TRONG THAI KỲ, CHUYỂN DẠ VÀ THỜI KỲ HẬU SẢN

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 8. SINH LÝ HỌC VỎ VÀ TỦY THƯỢNG THẬN TRONG THAI KỲ, CHUYỂN DẠ VÀ THỜI KỲ HẬU SẢN

Matthieu St-Jean¹, Isabelle Bourdeau và André Lacroix²

Khoa Nội tiết, Trung tâm Bệnh viện Đại học Sherbrooke (CHUS), Sherbrooke, QC, Canada; Khoa Nội tiết, Khoa Y và Trung tâm Nghiên cứu, Trung tâm Bệnh viện Đại học Montréal (CHUM), Montréal, QC, Canada.

Adrenal Cortex and Medulla Physiology during Pregnancy, Labor, and Puerperium
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology, Chapter 8, 105-125

Tuyến thượng thận được cấu tạo từ hai phần có nguồn gốc phôi thai học khác nhau: vỏ thượng thận (adrenal cortex) ở bên ngoài và tủy thượng thận (adrenal medulla) ở bên trong. Vỏ thượng thận bao gồm ba lớp tế bào, thông qua nhiều bước xúc tác bằng enzyme để tổng hợp các hormone steroid khác nhau từ cholesterol. Mỗi lớp biểu hiện các enzyme tạo steroid đặc hiệu giúp phân định chức năng của chúng. Lớp cung (zona glomerulosa – ZG) ở ngoài cùng đặc biệt chứa enzyme CYP11B2, hay aldosterone synthase, chịu trách nhiệm tổng hợp aldosterone. Lớp cung không có enzyme 17-α-hydroxylase, vốn cần thiết cho quá trình tổng hợp cortisol và androgen. Quá trình tổng hợp aldosterone được điều hòa bởi ba yếu tố kích thích bài tiết chính: angiotensin II, kali và ở một mức độ thấp hơn là hormone kích thích vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone – ACTH). Lớp bó (zona fasciculata – ZF) là phần nổi bật nhất của vỏ thượng thận, chủ yếu sản xuất cortisol, nhưng cũng sản xuất cả androgen (chủ yếu là dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) và androstenedione). Lớp lưới (zona reticularis – ZR) ở bên trong chủ yếu sản xuất androgen (tức là DHEAS và androstenedione) do hoạt tính enzyme 17,20 lyase cao hơn, nhưng nó cũng sản xuất cortisol. Quá trình tổng hợp cortisol và androgen được điều hòa bởi ACTH, hormone này được sản xuất bởi các tế bào hướng vỏ thượng thận của thùy trước tuyến yên dưới sự kiểm soát theo nhịp mạch của hormone giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH) từ vùng dưới đồi và của vasopressin. Tủy thượng thận sản xuất và giải phóng các catecholamine (chủ yếu là norepinephrine và epinephrine).

Trong thai kỳ, tuyến thượng thận của người mẹ trải qua những thay đổi rất nhỏ về trọng lượng và kích thước, nhưng lớp bó sẽ to ra. Chương này sẽ đánh giá các thay đổi sinh lý học diễn ra tại tuyến thượng thận trong thai kỳ. Chúng tôi sẽ tập trung chủ yếu vào những thay đổi trong sinh lý học glucocorticoid và khoáng corticoid (mineralocorticoid). Chúng tôi cũng trình bày một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về những biến đổi xảy ra đối với androgen và catecholamine của tuyến thượng thận trong quá trình mang thai.

8.1 Sinh Lý Học Glucocorticoid Trong Thai Kỳ, Chuyển Dạ Và Thời Kỳ Hậu Sản

8.1.1 CRH và CRH-bp Trong Huyết Tương: Nguồn Gốc và Vai Trò Trong Thai Kỳ

CRH là một peptide gồm 41 axit amin được tổng hợp và giải phóng bởi các tế bào thần kinh của nhân cạnh não thất thuộc vùng dưới đồi. Chức năng chính của nó là điều hòa quá trình tổng hợp POMC ở tế bào hướng vỏ thượng thận của thùy trước tuyến yên và giải phóng ACTH cùng β-endorphin vào dòng máu. Nồng độ CRH trong huyết tương mẹ tăng theo cấp số nhân từ tuần thứ tám của thai kỳ trở đi, đạt mức cao gấp 1000 lần so với phụ nữ không mang thai. Phần lớn CRH trong huyết tương không có nguồn gốc từ vùng dưới đồi vì nó bị các enzyme ở tuyến yên phân hủy nhanh chóng trước khi vào tuần hoàn hệ thống. Sau 35 tuần thai, nồng độ CRH trong huyết tương tăng mạnh với đỉnh trung bình dao động từ 1462 đến 4346 pg/mL trong khoảng tuần thứ 38 đến 40 của thai kỳ. Vào năm 1988, CRH đã được phân lập từ nhau thai người. CRH của nhau thai được chứng minh là giống hệt với CRH của vùng dưới đồi về cấu trúc, tính đáp ứng miễn dịch và hoạt tính sinh học. RNA thông tin (messenger ribonucleic acid – mRNA) của CRH đã được tìm thấy trong các dịch chiết nhau thai người từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 40 của thai kỳ. Có một sự gia tăng gấp 20 lần mRNA của CRH được tìm thấy trong dịch chiết nhau thai vào thời điểm 5 tuần trước khi sinh, điều này song song với sự gia tăng rõ rệt của CRH trong huyết tương. Quá trình tổng hợp CRH đã được chứng minh in vitro thông qua các nghiên cứu tưới máu trên các mảnh mô nhau thai người. Do đó, nhau thai chính là nguồn cung cấp CRH lưu hành chủ yếu trong thai kỳ.

So với sự gia tăng ồ ạt của CRH, nồng độ ACTH và cortisol chỉ tăng ở mức độ vừa phải trong quá trình mang thai, mặc dù đã có bằng chứng cho thấy CRH từ nhau thai là một chất kích thích bài tiết ACTH của tuyến yên và nhau thai. Có hai cách giải thích cho sự khác biệt này đã được đề xuất. Đầu tiên là protein gắn kết CRH ở người (CRH-binding protein – CRH-bp), một glycoprotein gồm 322 axit amin, làm suy giảm hoạt tính sinh học của CRH bằng cách liên kết với các CRH tự do. CRH-bp liên kết với CRH của người (hCRH), nhưng không liên kết với CRH của cừu (oCRH). Nồng độ CRH-bp tương tự như ở phụ nữ không mang thai trong hai đợt ba tháng đầu và giữa thai kỳ, nhưng chúng giảm 50% trong khoảng tuần thứ 38 đến 40 của thai kỳ. Do CRH-bp không tăng trong giai đoạn đầu thai kỳ nên quá trình sinh tổng hợp của nó không bị điều hòa tăng bởi estrogen. In vitro, CRH-bp ức chế hoạt tính giải phóng ACTH của nhau thai nhưng không ức chế hoạt động của các tế bào hướng vỏ thượng thận tuyến yên ở chuột, điều này củng cố cho vai trò ức chế của nó đối với hoạt tính sinh học của CRH từ nhau thai, nhưng nó vẫn cho phép diễn ra đáp ứng căng thẳng (stress response) của người mẹ trong giai đoạn cuối thai kỳ. Thứ hai, có thể có một sự giải mẫn cảm (desensitization) một phần của các tế bào hướng vỏ thượng thận của mẹ sau khi bị kích thích mạn tính bởi CRH từ nhau thai, như đã được chứng minh in vivo trên chuột và in vitro trên các tế bào tuyến yên của cừu.

Cơ chế điều hòa sản xuất CRH từ nhau thai hiện vẫn chưa được hiểu biết toàn diện. Trái ngược với tác dụng của chúng trên các tế bào hướng vỏ thượng thận, glucocorticoid lại kích thích biểu hiện gen CRH và sản xuất CRH trong nhau thai. Sự gia tăng CRH này có thể kích thích tuyến yên của mẹ và thai nhi giải phóng ACTH, dẫn đến việc tăng tiết cortisol, và đến lượt nó lại có thể kích thích nhau thai giải phóng CRH, tạo thành một cơ chế điều hòa ngược dương tính (feed-forward mechanism). Ngoài ra, CRH có khả năng trực tiếp kích thích tuyến thượng thận thai nhi sản xuất cortisol. Do đó, vào giai đoạn cuối thai kỳ, việc tuyến thượng thận thai nhi sản xuất lượng cortisol vượt quá khả năng phân giải của enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (11βHSD 2) tại nhau thai, cũng có thể góp phần vào cơ chế điều hòa ngược dương tính đó. Gần đây người ta đã chứng minh rằng cortisol trong nhau thai thúc đẩy sự kích hoạt con đường NF-κB, từ đó dẫn đến sự cảm ứng biểu hiện gen CRH thông qua cơ chế biểu sinh (epigenetic). Các estrogen, progesterone và oxit nitric có tác dụng ức chế sự giải phóng CRH bởi nhau thai. Trong nuôi cấy tế bào nhau thai người, norepinephrine, acetylcholine, angiotensin II, interleukin-1, oxytocin và arginine vasopressin (AVP) có khả năng kích thích sản xuất CRH; đóng góp của các yếu tố này đối với việc sản xuất CRH từ nhau thai in vivo vẫn chưa được biết rõ. Việc sản xuất CRH từ nhau thai gia tăng để đáp ứng với tình trạng căng thẳng của thai nhi, chẳng hạn như trong bối cảnh chậm phát triển trong tử cung (intrauterine restricted growth) và tiền sản giật (preeclampsia), cho thấy norepinephrine có thể góp phần vào sự gia tăng sản xuất đó in vivo nhưng điều này cần được chứng minh thêm.

Trong thai kỳ, ngoài việc đóng vai trò quan trọng trong điều hòa trục dưới đồi-tuyến yên (hypothalamic-pituitary axis – HPA), CRH còn có thể đảm nhiệm những chức năng khác. CRH từ nhau thai, thông qua tác động lên các thụ thể CRH trên tuyến thượng thận thai nhi, sẽ điều hòa tăng sự biểu hiện của thụ thể ACTH tại các tế bào tuyến thượng thận thai nhi và tăng mức độ đáp ứng của chúng với ACTH. Do đó, ACTH thai nhi và CRH nhau thai phối hợp tác động đồng vận để tăng cường tổng hợp cortisol và DHEA/DHEAS ở tuyến thượng thận thai nhi. Trong nhau thai, DHEA/DHEAS của thai nhi được chuyển đổi thành estrogen và như vậy CRH đã gián tiếp kích thích quá trình sinh tổng hợp estrogen. Tuy nhiên, trong các tế bào nhau thai người được nuôi cấy, cũng đã có bằng chứng cho thấy CRH có thể trực tiếp kích thích tổng hợp estrogen, nhưng cơ chế vẫn chưa được biết rõ. Estrogen làm tăng sự biểu hiện của các protein liên kết co thắt (contraction-associated proteins) trên cơ tử cung và sau đó CRH tham gia gián tiếp vào sự chuyển đổi của cơ tử cung đoạn trên từ trạng thái thư giãn ban đầu sang trạng thái nhạy cảm với các tín hiệu co thắt từ oxytocin và prostaglandin vào thời điểm đủ tháng. Ngoài ra, CRH và cortisol của thai nhi kích thích sản xuất prostaglandin E2, tạo điều kiện cho quá trình chín muồi cổ tử cung và các cơn gò cơ tử cung. CRH hoạt động như một chiếc đồng hồ quyết định thời gian mang thai, và nồng độ này thường cao hơn ở những phụ nữ chuyển dạ tự nhiên so với những người cần phải khởi phát chuyển dạ. Ở những phụ nữ có nguy cơ sinh non sắp xảy ra, nồng độ CRH cao hơn báo hiệu quá trình chuyển dạ sẽ bắt đầu trong vòng một ngày. CRH được báo cáo là cao hơn ở những phụ nữ có tiền sử sinh non tái phát và có thể đóng vai trò như một chất chỉ điểm trong tương lai để xác định những phụ nữ có nguy cơ sinh non tái phát cao. CRH được sản xuất bởi phôi và nội mạc tử cung sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình màng rụng hóa (decidualization) và làm tổ bằng cách điều biến quá trình chống đào thải và điều hòa sự xâm lấn nội mạc tử cung. CRH cũng điều hòa sự biểu hiện của các protein vận chuyển glucose (glucose transporters – GLUT), giúp tạo thuận lợi cho việc vận chuyển glucose qua nhau thai. Trong số 14 protein thuộc họ GLUT, GLUT1 và GLUT3 là cần thiết cho quá trình vận chuyển glucose từ tuần hoàn của mẹ qua nhau thai đến thai nhi. Sự biểu hiện của GLUT1 tại nhau thai được tăng cường nhờ vào CRH sản xuất tại chỗ thông qua thụ thể CRH-R1, trong khi sự liên kết với CRH-R2 sẽ điều hòa giảm sự biểu hiện của GLUT1 ở nhau thai. Nồng độ CRH cao hơn ở các giai đoạn sau của thai kỳ có thể chủ yếu liên kết với CRH-R1 nhằm làm tăng biểu hiện GLUT1 và tăng cường vận chuyển glucose đến thai nhi đang phát triển, nhưng điều này vẫn cần được chứng minh.

8.1.2 Các Thụ Thể CRH