Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)

Bs.Ths. Lê Đình Sáng

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

• Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) là tình trạng tích tụ mỡ trong gan >5% trọng lượng gan
• Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Có bằng chứng về nhiễm mỡ gan trên hình ảnh hoặc mô học
  • Không có tiền sử lạm dụng rượu (nam <30g/ngày, nữ <20g/ngày)
  • Không có các nguyên nhân khác gây tổn thương gan
  • Thường kết hợp với hội chứng chuyển hóa

1.2. Dịch tễ học

1.2.1. Tỷ lệ mắc

1. Theo khu vực:
   • Toàn cầu: 25-30% dân số chung
   • Bắc Mỹ: 25-45%
   • Châu Âu: 20-30%
   • Châu Á: 15-40%
   • Việt Nam: 20-35%
2. Theo nhóm đối tượng:
   • Người béo phì: 50-90%
   • Đái tháo đường týp 2: 60-75%
   • Rối loạn lipid máu: 50-60%
   • Hội chứng chuyển hóa: 70-90%
3. Tiến triển:
   • NAFL → NASH: 10-20%/năm
   • NASH → Xơ gan: 10-15%/5 năm
   • Xơ gan → Ung thư gan: 2-4%/năm

1.2.2. Phân bố bệnh

1. Theo giới:
   • Nam/Nữ = 1.5-2/1
   • Nam: khởi phát sớm hơn
   • Nữ: tăng sau mãn kinh
2. Theo tuổi:
   • Trẻ em: 3-10%
   • Người trưởng thành: 20-30%
   • Người cao tuổi: 30-40%
   • Tuổi trung bình chẩn đoán: 40-50
3. Theo chủng tộc:
   • Người Hispanic: tỷ lệ cao nhất
   • Người châu Á: khởi phát sớm hơn
   • Người da đen: tỷ lệ thấp hơn

1.2.3. Yếu tố nguy cơ

1. Yếu tố không thể thay đổi:
   • Tuổi cao
   • Giới nam
   • Di truyền (gen PNPLA3, TM6SF2)
   • Tiền sử gia đình
   • Chủng tộc
2. Yếu tố chuyển hóa:
   • Béo phì (đặc biệt béo trung tâm)
   • Đái tháo đường týp 2
   • Rối loạn lipid máu
   • Hội chứng chuyển hóa
   • Kháng insulin
3. Yếu tố lối sống:
   • Ăn nhiều chất béo bão hòa
   • Ăn nhiều đường tinh luyện
   • Ít hoạt động thể lực
   • Ngủ không đủ giấc
   • Stress mạn tính
4. Yếu tố khác:
   • Hội chứng buồng trứng đa nang
   • Suy giáp
   • Thiếu vitamin D
   • Rối loạn vi khuẩn đường ruột
   • Một số thuốc (corticoid, tamoxifen…)

1.3. Sinh lý bệnh

Các cơ chế sau được cho là góp phần vào sinh lý bệnh của NAFLD:

A. Rối loạn chuyển hóa lipid

1. Tăng tổng hợp lipid:
   • SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein-1c): Protein điều hòa tổng hợp cholesterol và lipid
     • Vai trò: Hoạt hóa các gen tổng hợp lipid
     • Tác động: Tăng tích lũy mỡ trong gan
     • Kích hoạt bởi: Insulin, glucose cao
     • Hậu quả: Tăng tổng hợp acid béo mới
   • FAS (Fatty acid synthase): Enzyme tổng hợp acid béo
     • Vai trò: Tổng hợp acid béo từ acetyl-CoA
     • Tác động: Tăng sản xuất acid béo bão hòa
     • Điều hòa bởi: SREBP-1c, ChREBP
     • Hậu quả: Tăng tích tụ triglyceride
   • ACC (Acetyl-CoA carboxylase): Enzyme tạo malonyl-CoA
     • Vai trò: Xúc tác bước đầu tổng hợp acid béo
     • Tác động: Tăng cơ chất cho FAS
     • Ức chế: CPT1A, giảm oxy hóa acid béo
     • Hậu quả: Tích lũy mỡ trong tế bào gan
2. Giảm oxy hóa lipid:
   • PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha)
     • Vai trò: Điều hòa oxy hóa acid béo
     • Tác động: Kích hoạt gen vận chuyển và oxy hóa lipid
     • Giảm hoạt động trong NAFLD
     • Hậu quả: Giảm đốt cháy acid béo
   • CPT1A (Carnitine palmitoyltransferase 1A)
     • Vai trò: Vận chuyển acid béo vào ty thể
     • Tác động: Kiểm soát tốc độ oxy hóa acid béo
     • Bị ức chế bởi: Malonyl-CoA
     • Hậu quả: Giảm tiêu thụ acid béo
3. Rối loạn xuất lipid:
   • VLDL (Very low-density lipoprotein)
     • Vai trò: Vận chuyển lipid ra khỏi gan
     • Cấu trúc: Chứa ApoB100 và lipid
     • Rối loạn: Giảm tổng hợp/tiết
     • Hậu quả: Tích tụ mỡ trong gan

B. Con đường viêm và tổn thương

1. Stress oxy hóa:
   • ROS (Reactive oxygen species)
     • Nguồn gốc: Rối loạn ty thể, peroxisome
     • Tác động: Phá hủy màng tế bào, DNA
     • Kích hoạt: Con đường stress và viêm
     • Hậu quả: Chết tế bào, viêm mạn
   • JNK (c-Jun N-terminal kinases)
     • Vai trò: Trung gian tín hiệu stress
     • Kích hoạt: Cytokine viêm, stress
     • Tác động: Kháng insulin, viêm
     • Hậu quả: Tổn thương tế bào gan
2. Stress lưới nội chất:
   • UPR (Unfolded protein response)
     • Vai trò: Đáp ứng với protein bất thường
     • Kích hoạt: IRE1α, PERK, ATF6
     • Tác động: Giảm tổng hợp protein
     • Kéo dài: Gây chết tế bào
   • CHOP (C/EBP homologous protein)
     • Vai trò: Điều hòa chết tế bào
     • Kích hoạt: Stress lưới nội chất kéo dài
     • Tác động: Kích hoạt con đường apoptosis
     • Hậu quả: Chết tế bào gan theo chương trình

C. Con đường xơ hóa

1. Hoạt hóa tế bào sao gan:
   • TGF-β (Transforming growth factor beta)
     • Vai trò: Cytokine xơ hóa chính
     • Nguồn: Tế bào Kupffer, tế bào sao
     • Tác động: Tăng tổng hợp collagen
     • Hậu quả: Xơ hóa tiến triển
   • PDGF (Platelet-derived growth factor)
     • Vai trò: Yếu tố tăng sinh tế bào sao
     • Tác động: Tăng sinh và di chuyển tế bào
     • Kích hoạt: Con đường xơ hóa
     • Hậu quả: Tăng số lượng tế bào xơ
2. Chất nền ngoại bào:
   • MMPs (Matrix metalloproteinases)
     • Vai trò: Phân hủy chất nền ngoại bào
     • Điều hòa: Cân bằng tạo/phân hủy xơ
     • Rối loạn: Mất cân bằng trong NASH
     • Hậu quả: Tích tụ xơ bệnh lý
   • TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases)
     • Vai trò: Ức chế MMPs
     • Tăng cao: Trong viêm và xơ hóa
     • Tác động: Giảm phân hủy xơ
     • Hậu quả: Tích tụ collagen

D. Vai trò vi khuẩn ruột

1. Tăng tính thấm ruột:
   • Zonulin
     • Vai trò: Điều hòa tight junction
     • Tăng cao: Trong NAFLD
     • Tác động: Tăng thấm ruột
     • Hậu quả: Nội độc tố vào gan
   • LPS (Lipopolysaccharide)
     • Nguồn gốc: Thành tế bào vi khuẩn
     • Tác động: Kích hoạt TLR4 trên tế bào Kupffer
     • Hậu quả: Viêm gan mạn tính
     • Vai trò: Thúc đẩy tiến triển NASH
2. Chuyển hóa vi khuẩn:
   • SCFA (Short-chain fatty acids)
     • Nguồn: Lên men carbohydrate
     • Vai trò: Bảo vệ niêm mạc ruột
     • Tác động: Điều hòa miễn dịch
     • Giảm trong NAFLD

E. Di truyền và Di truyền học biểu sinh

1. Khái niệm Di truyền học biểu sinh (Epigenetic)

• Định nghĩa: Là ngành khoa học nghiên cứu những thay đổi di truyền có thể di truyền được nhưng không làm thay đổi trình tự DNA
• Đặc điểm:
  • Thay đổi biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA
  • Có thể thay đổi theo các yếu tố môi trường và lối sống
  • Có khả năng hồi phục
  • Di truyền được qua các thế hệ tế bào

2. Các cơ chế Di truyền học biểu sinh chính

a. Methyl hóa DNA (Gắn nhóm methyl vào DNA)

• Khái niệm:
  • Quá trình gắn nhóm methyl vào DNA, thường xảy ra tại các vị trí CpG
  • Thực hiện bởi các enzyme methyl hóa DNA (DNMTs)
• Vai trò trong NAFLD:
  • Ức chế hoạt động của các gen chống viêm
  • Tăng cường biểu hiện gen gây viêm
  • Điều hòa chuyển hóa lipid
  • Tác động đến đề kháng insulin

b. Biến đổi Histone (Protein cấu trúc của nhiễm sắc thể)

• Khái niệm:
  • Thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể thông qua biến đổi protein histone
  • Ba dạng biến đổi chính: gắn nhóm acetyl, methyl và phosphoryl
• Tác động trong NAFLD:
  • Gắn nhóm acetyl: Hoạt hóa quá trình phiên mã gen
  • Gắn nhóm methyl: Có thể kích thích hoặc ức chế gen
  • Điều hòa khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã

c. RNA không mã hóa ngắn (MicroRNAs – miRNAs)

• Khái niệm:
  • Phân tử RNA ngắn không tham gia tổng hợp protein
  • Điều chỉnh biểu hiện gen sau quá trình phiên mã
• Vai trò trong NAFLD:
  • miR-122: Kiểm soát chuyển hóa lipid
  • miR-34a: Điều hòa quá trình chết tế bào có chương trình
  • miR-155: Kiểm soát quá trình viêm
  • miR-33: Điều hòa tổng hợp cholesterol

1.4. Phân loại

1.4.1. Phân loại theo tổn thương mô học

1. NAFL (Non-alcoholic Fatty Liver):
   • Nhiễm mỡ >5% tế bào gan
   • Không có viêm hoặc viêm tối thiểu
   • Không có hoại tử tế bào
   • Không có xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ
   • Tiên lượng tương đối tốt
2. NASH (Non-alcoholic Steatohepatitis):
   • Nhiễm mỡ >5% tế bào gan
   • Viêm tiểu thùy
   • Hoại tử tế bào gan
   • Có thể có xơ hóa
   • Nguy cơ tiến triển cao

1.4.2. Phân loại theo mức độ nhiễm mỡ

1. Dựa trên mô học:
   • Độ I: 5-33% tế bào gan nhiễm mỡ
   • Độ II: 34-66% tế bào gan nhiễm mỡ
   • Độ III: >66% tế bào gan nhiễm mỡ
2. Dựa trên siêu âm:
   • Độ 1: Tăng âm nhẹ, còn thấy rõ thành mạch cửa
   • Độ 2: Tăng âm vừa, mờ thành mạch cửa
   • Độ 3: Tăng âm nhiều, không thấy thành mạch cửa và cơ hoành
3. Dựa trên CAP (Controlled Attenuation Parameter):
   • S0: <238 dB/m (<5% nhiễm mỡ)
   • S1: 238-259 dB/m (5-33% nhiễm mỡ)
   • S2: 260-291 dB/m (34-66% nhiễm mỡ)
   • S3: >292 dB/m (>66% nhiễm mỡ)

1.4.3. Phân loại theo mức độ xơ hóa

1. Theo METAVIR:
   • F0: Không xơ hóa
   • F1: Xơ hóa quanh xoang nhẹ
   • F2: Xơ hóa quanh xoang vừa, có cầu xơ
   • F3: Xơ hóa cầu nhiều
   • F4: Xơ gan
2. Theo độ đàn hồi gan (kPa):
   • F0: <5.5
   • F1: 5.5-7.0
   • F2: 7.1-9.5
   • F3: 9.6-12.0
   • F4: >12.0

2. Chẩn đoán

Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán, điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

2.1. Lâm sàng

2.1.1. Triệu chứng cơ năng

1. Giai đoạn sớm:
   • Thường không triệu chứng
   • Mệt mỏi không đặc hiệu
   • Khó tiêu
   • Đau tức hạ sườn phải
2. Giai đoạn muộn:
   • Các triệu chứng xơ gan
   • Suy giảm chức năng gan
   • Biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

2.1.2. Triệu chứng thực thể

1. Thể trạng:
   • Thường béo phì
   • BMI >23 kg/m² (châu Á)
   • Béo trung tâm
2. Gan:
   • Gan to
   • Bờ tròn
   • Mật độ chắc
   • Không đau
3. Dấu hiệu xơ gan (giai đoạn muộn):
   • Lách to
   • Cổ trướng
   • Tuần hoàn bàng hệ
   • Phù

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm

1. Đánh giá chức năng gan:
   • AST, ALT thường tăng nhẹ
   • GGT có thể tăng
   • Bilirubin thường bình thường
   • Albumin giảm khi có xơ gan
2. Đánh giá chuyển hóa:
   • Đường huyết đói
   • HbA1c
   • Insulin máu đói
   • HOMA-IR
   • Lipid máu toàn phần
3. Loại trừ nguyên nhân khác:
   • Viêm gan virus
   • Tự miễn
   • Chuyển hóa sắt, đồng
   • Bệnh gan do rượu

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

1. Siêu âm gan:
   • Tăng âm nhu mô gan
   • Gan to
   • Cấu trúc thô
   • Độ nhạy 60-90%
2. CT scan/MRI:
   • Độ nhạy và đặc hiệu cao hơn
   • Đánh giá định lượng mỡ gan
   • Chi phí cao
3. Fibroscan:
   • Đánh giá xơ hóa gan
   • CAP đánh giá mỡ gan
   • Không xâm lấn
4. MR Elastography:
   • Độ nhạy cao nhất
   • Đánh giá toàn bộ nhu mô gan
   • Chi phí rất cao

2.2.3. Sinh thiết gan

1. Chỉ định:
   • Chẩn đoán không chắc chắn
   • Nghi ngờ NASH
   • Đánh giá xơ hóa
   • Trước điều trị đặc hiệu
2. Đặc điểm mô học:
   • Nhiễm mỡ >5%
   • Viêm tiểu thùy
   • Bóng Mallory
   • Xơ hóa

2.4. Chẩn đoán phân biệt

2.4.1. Bệnh gan do rượu (ALD)

1. Tiền sử:
   • Nam: >30g/ngày
   • Nữ: >20g/ngày
   • Thời gian >5 năm
2. Đặc điểm:
   • AST/ALT >2
   • GGT tăng cao
   • MCV tăng
   • Bất thường chức năng đông máu

2.4.2. Viêm gan virus

1. Viêm gan B:
   • HBsAg (+)
   • HBV-DNA
   • Có thể kết hợp NAFLD
2. Viêm gan C:
   • Anti-HCV (+)
   • HCV-RNA
   • Genotype 3 gây nhiễm mỡ gan

2.4.3. Bệnh gan tự miễn

1. Viêm gan tự miễn:
   • Tăng IgG
   • ANA, ASMA (+)
   • SLA/LP, Anti-LKM1
2. Xơ gan mật nguyên phát:
   • AMA (+)
   • Tăng ALP, GGT
   • IgM tăng

2.4.4. Bệnh gan chuyển hóa

1. Bệnh Wilson:
   • Ceruloplasmin giảm
   • Đồng niệu 24h tăng
   • Vòng Kayser-Fleischer
   • Gen ATP7B
2. Hemochromatosis:
   • Ferritin tăng
   • Độ bão hòa transferrin >45%
   • Gen HFE

2.4.5. Các nguyên nhân khác

1. Thuốc:
   • Corticoid
   • Tamoxifen
   • Amiodarone
   • Methotrexate
2. Suy dinh dưỡng:
   • Suy dinh dưỡng nặng
   • Nuôi dưỡng tĩnh mạch
   • Kwashiorkor
3. Bệnh hiếm gặp:
   • Lipodystrophy
   • Bệnh tích trữ glycogen
   • Weber-Christian

2.5. Đánh giá mức độ nặng

2.5.1. Thang điểm đánh giá không xâm lấn

A. NAFLD Fibrosis Score (NFS)

1. Công thức:
   • NFS = -1.675 + 0.037 × tuổi + 0.094 × BMI + 1.13 × IFG/ĐTĐ + 0.99 × AST/ALT – 0.013 × tiểu cầu – 0.66 × albumin
2. Phân tầng:
   

   Điểm	Mức độ xơ hóa	Độ nhạy	Độ đặc hiệu
   <-1.455	F0-F2	90%	60%
   -1.455 đến 0.676	Không xác định	–	–
   >0.676	F3-F4	67%	97%

B. FIB-4 Index

1. Công thức:
   • FIB-4 = (Tuổi × AST)/(Tiểu cầu × √ALT)
2. Phân tầng:
   

   Điểm	Mức độ xơ hóa	Giá trị dự đoán
   <1.3	Không xơ hóa nặng	NPV 90%
   1.3-2.67	Không xác định	–
   >2.67	Xơ hóa nặng	PPV 80%

C. APRI Score

1. Công thức:
   • APRI = [(AST/ULN AST) × 100]/Tiểu cầu
2. Phân tầng:
   

   Điểm	Mức độ xơ hóa	Độ chính xác
   <0.5	Không xơ hóa	80%
   0.5-1.5	Không xác định	–
   >1.5	Xơ hóa nặng	85%

2.5.2. Đánh giá mức độ xơ hóa

A. Phân độ xơ hóa mô học (METAVIR)

B. Đánh giá bằng Fibroscan

1. M Probe:
   

   Giai đoạn	kPa	AUROC
   ≥F2	>7.0	0.84
   ≥F3	>9.6	0.89
   F4	>12.0	0.95

2. XL Probe (BMI >30):
   

   Giai đoạn	kPa	AUROC
   ≥F2	>6.4	0.82
   ≥F3	>9.0	0.86
   F4	>11.5	0.92

2.5.3. Đánh giá nguy cơ tiến triển

A. Yếu tố nguy cơ tiến triển

1. Đặc điểm bệnh nhân:
   • Tuổi >50
   • Đái tháo đường
   • BMI >30
   • AST/ALT >1
2. Đặc điểm bệnh:
   • NASH trên mô học
   • Xơ hóa ≥F2
   • Hoạt độ viêm cao
   • Kháng insulin nặng
3. Yếu tố di truyền:
   • PNPLA3 I148M
   • TM6SF2 E167K
   • MBOAT7

B. Tốc độ tiến triển

1. NAFL → NASH:
   • 10-20%/năm
   • Nhanh hơn khi có ĐTĐ
2. NASH → Xơ gan:
   • 7-11%/năm
   • Nhanh hơn khi có xơ hóa
3. Xơ gan → HCC:
   • 2-4%/năm
   • Cao hơn khi có ĐTĐ

2.6. Chiến lược theo dõi

2.6.1. Tần suất theo dõi

1. NAFL đơn thuần:
   • Men gan: 6-12 tháng
   • Siêu âm: 12-24 tháng
   • Fibroscan: 24 tháng
2. NASH không xơ hóa:
   • Men gan: 3-6 tháng
   • Siêu âm: 6-12 tháng
   • Fibroscan: 12 tháng
3. NASH có xơ hóa:
   • Men gan: 3 tháng
   • Siêu âm: 6 tháng
   • Fibroscan: 6-12 tháng
4. Xơ gan:
   • Men gan: 2-3 tháng
   • Siêu âm: 6 tháng
   • Nội soi: 12-36 tháng
   • AFP: 6 tháng

2.6.2. Nội dung theo dõi

1. Đánh giá bệnh gan:
   • Chức năng gan
   • Mức độ xơ hóa
   • Biến chứng tăng áp cửa
   • Sàng lọc HCC
2. Đánh giá chuyển hóa:
   • Đường huyết
   • Lipid máu
   • Huyết áp
   • BMI, vòng bụng
3. Đánh giá biến chứng:
   • Tim mạch
   • Thận
   • Xương
   • Ung thư

2.6.3. Chỉ số theo dõi đáp ứng điều trị

1. Cải thiện sinh hóa:
   • Giảm men gan
   • Cải thiện insulin máu
   • Giảm lipid máu
2. Cải thiện hình ảnh:
   • Giảm mức độ nhiễm mỡ
   • Giảm độ đàn hồi gan
   • Cải thiện CAP
3. Cải thiện mô học:
   • Giảm nhiễm mỡ
   • Giảm viêm hoại tử
   • Không tiến triển xơ hóa

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Phối hợp đa mô thức
2. Cá thể hóa theo giai đoạn bệnh
3. Kiểm soát các yếu tố nguy cơ
4. Phòng ngừa tiến triển và biến chứng
5. Theo dõi lâu dài và điều chỉnh kịp thời

3.2. Thay đổi lối sống

3.2.1. Chế độ ăn

1. Giảm cân:
   • Mục tiêu giảm 7-10% cân nặng
   • Tốc độ 0.5-1kg/tuần
   • Duy trì cân nặng lý tưởng
2. Chế độ ăn khuyến cáo:
   

   Thành phần	Khuyến cáo	Lưu ý
   Năng lượng	Giảm 500-750 kcal/ngày	Không < 1200 kcal/ngày
   Carbohydrate	45-65% tổng năng lượng	Ưu tiên carb phức hợp
   Protein	20-30% tổng năng lượng	1.2-1.5g/kg/ngày
   Lipid	25-35% tổng năng lượng	Hạn chế mỡ bão hòa

3. Thực phẩm khuyến cáo:
   • Nhiều rau xanh
   • Trái cây ít đường
   • Ngũ cốc nguyên hạt
   • Protein nạc
   • Dầu oliu, omega-3
4. Thực phẩm hạn chế:
   • Đường tinh luyện
   • Thực phẩm chế biến sẵn
   • Nước ngọt có ga
   • Rượu bia
   • Mỡ động vật

3.2.2. Hoạt động thể lực

1. Nguyên tắc:
   • Tăng dần cường độ
   • Duy trì đều đặn
   • Kết hợp các loại hình
   • Phù hợp thể trạng
2. Khuyến cáo:
   

   Loại	Thời gian	Tần suất	Cường độ
   Tập hiếu khí	30-60 phút/lần	5-7 lần/tuần	Trung bình
   Tập sức bền	30 phút/lần	2-3 lần/tuần	Vừa phải
   Đi bộ nhanh	45-60 phút/lần	Hàng ngày	Nhẹ-trung bình

3. Chống chỉ định:
   • Đau ngực khi gắng sức
   • Rối loạn nhịp tim
   • Cao huyết áp chưa kiểm soát
   • Biến chứng xơ gan nặng

3.3. Điều trị nội khoa

3.3.1. Thuốc cải thiện kháng insulin

A. Metformin

1. Cơ chế tác dụng:
   • Hoạt hóa AMPK (AMP-activated protein kinase)
   • Giảm tân tạo glucose tại gan
   • Tăng nhạy cảm insulin ở cơ và gan
   • Giảm hấp thu glucose tại ruột
   • Điều hòa vi khuẩn đường ruột
2. Hiệu quả trên NAFLD:
   • Giảm men gan
   • Cải thiện độ nhạy insulin
   • Giảm lipid máu
   • Giảm cân nhẹ
3. Chỉ định:
   • NAFLD kèm đái tháo đường týp 2
   • NAFLD có hội chứng chuyển hóa
   • Liều: 500-2000mg/ngày

B. Pioglitazone

1. Cơ chế tác dụng:
   • Kích hoạt PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
   • Tăng adiponectin
   • Giảm TNF-α và IL-6
   • Cải thiện phân bố mỡ
   • Tăng oxy hóa acid béo
2. Hiệu quả lâm sàng:
   • Cải thiện viêm gan trên mô học
   • Giảm xơ hóa gan
   • Cải thiện kháng insulin
   • Giảm men gan
3. Chỉ định và lưu ý:
   • NASH có/không kèm đái tháo đường
   • Liều: 15-45mg/ngày
   • Thận trọng: phù, tăng cân, loãng xương

3.3.2. Thuốc điều hòa chuyển hóa lipid

A. GLP-1 Receptor Agonists (GLP-1 RAs)

1. Cơ chế tác dụng:
   • Tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose
   • Giảm glucagon
   • Giảm ngon miệng qua tác động trung ương
   • Làm chậm nhu động dạ dày
   • Tác động trực tiếp lên gan:
     • Giảm tân tạo lipid
     • Tăng beta-oxidation
     • Giảm viêm
2. Đại diện và hiệu quả:
   • Semaglutide:
     • Giảm mỡ gan
     • Cải thiện viêm và xơ hóa
     • Giảm cân hiệu quả
     • Liều: 0.25-2.4mg/tuần SC
   • Liraglutide:
     • Cải thiện sinh thiết gan
     • Giảm men gan
     • Giảm cân
     • Liều: 0.6-1.8mg/ngày SC

B. SGLT2 Inhibitors

1. Cơ chế tác dụng:
   • Ức chế tái hấp thu glucose tại thận
   • Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu
   • Giảm insulin và tăng glucagon
   • Tăng sử dụng lipid làm năng lượng
   • Cải thiện chức năng ty thể
2. Hiệu quả trên NAFLD:
   • Giảm mỡ gan
   • Giảm men gan
   • Cải thiện xơ hóa
   • Giảm cân và huyết áp
3. Đại diện và liều dùng:
   • Empagliflozin: 10-25mg/ngày
   • Dapagliflozin: 5-10mg/ngày

3.3.3. Thuốc chống oxy hóa và chống viêm

A. Vitamin E

1. Cơ chế tác dụng:
   • Chống oxy hóa mạnh
   • Bảo vệ màng tế bào
   • Giảm peroxy hóa lipid
   • Ức chế NF-κB
   • Giảm cytokine viêm
2. Hiệu quả lâm sàng:
   • Cải thiện viêm hoại tử
   • Giảm phình tế bào
   • Giảm xơ hóa nhẹ
   • Cải thiện men gan
3. Chỉ định:
   • NASH không đái tháo đường
   • Liều: 800 IU/ngày
   • Thận trọng ở nam giới lớn tuổi

B. Acid Obeticholic (OCA)

1. Cơ chế tác dụng:
   • Kích hoạt thụ thể FXR
   • Giảm tân tạo acid mật
   • Điều hòa chuyển hóa glucose và lipid
   • Chống viêm và xơ hóa
2. Hiệu quả:
   • Cải thiện NASH trên sinh thiết
   • Giảm xơ hóa
   • Giảm men gan
   • Cải thiện kháng insulin
3. Liều dùng và lưu ý:
   • Liều: 10-25mg/ngày
   • Tác dụng phụ: ngứa, tăng LDL-C
   • Chống chỉ định: xơ gan mất bù

3.3.4. Thuốc đang nghiên cứu

A. Thuốc chủ vận thụ thể kép GLP-1/GIP

1. Cơ chế tác dụng:
   • Kích thích đồng thời GLP-1R và GIPR
   • Tác động hiệp đồng trên chuyển hóa
   • Giảm cân mạnh hơn GLP-1RA đơn thuần
2. Đại diện:
   • Tirzepatide
   • Hiệu quả đang được nghiên cứu trên NASH

B. Thuốc ức chế THR-β

1. Cơ chế tác dụng:
   • Chọn lọc trên gan
   • Tăng chuyển hóa cholesterol
   • Giảm lipid máu và mỡ gan
2. Đại diện:
   • Resmetirom
   • Đang trong thử nghiệm giai đoạn III

3.3.5. Chiến lược phối hợp thuốc

A. Nguyên tắc phối hợp

1. Dựa trên cơ chế bổ sung
2. Tránh tương tác bất lợi
3. Cân nhắc chi phí-hiệu quả
4. Theo dõi tác dụng phụ

B. Các phối hợp thường dùng

1. Metformin + GLP-1RA
2. SGLT2i + GLP-1RA
3. Vitamin E + Pioglitazone
4. OCA + GLP-1RA

3.4. Điều trị ngoại khoa

3.4.1. Phẫu thuật chuyển hóa

1. Chỉ định:
   • BMI ≥35 kg/m² có NASH
   • BMI ≥30 kg/m² + ĐTĐ
   • Thất bại điều trị nội khoa
2. Phương pháp:
   • Sleeve gastrectomy
   • Roux-en-Y bypass
   • Mini gastric bypass
3. Theo dõi:
   • Biến chứng sớm
   • Thiếu vi chất
   • Tái phát NASH

3.4.2. Ghép gan

1. Chỉ định:
   • Xơ gan mất bù
   • HCC trong Milan
   • MELD >15
2. Chống chỉ định:
   • BMI >40 kg/m²
   • Bệnh tim mạch nặng
   • Nhiễm trùng tiến triển
3. Kết quả:
   • Tỷ lệ sống 5 năm: 75-85%
   • Tái phát NASH: 20-40%
   • Biến chứng chuyển hóa cao

3.5. Xử trí biến chứng

3.5.1. Biến chứng gan

1. Xuất huyết tiêu hóa:
   • Nội soi cấp cứu
   • Thuốc vận mạch
   • Thắt tĩnh mạch thực quản
2. Cổ trướng:
   • Hạn chế muối
   • Lợi tiểu
   • Chọc tháo dịch
3. Bệnh não gan:
   • Lactulose
   • Rifaximin
   • Kiểm soát yếu tố thúc đẩy

3.5.2. Biến chứng tim mạch

1. Dự phòng:
   • Kiểm soát huyết áp
   • Statin khi có chỉ định
   • Chống đông khi cần
2. Điều trị:
   • Tối ưu thuốc tim mạch
   • Can thiệp khi cần
   • Phòng ngừa thứ phát

3.5.3. Ung thư gan

1. Sàng lọc:
   • Siêu âm 6 tháng
   • AFP định kỳ
   • CT/MRI khi nghi ngờ
2. Điều trị:
   • Phẫu thuật cắt gan
   • RFA/TACE
   • Ghép gan
   • Thuốc toàn thân

4. Phòng bệnh

4.1. Phòng bệnh sơ cấp

1. Kiểm soát cân nặng
2. Chế độ ăn lành mạnh
3. Hoạt động thể lực đều đặn
4. Tránh lạm dụng rượu bia
5. Kiểm soát tốt đái tháo đường

4.2. Phòng bệnh thứ cấp

1. Sàng lọc định kỳ nhóm nguy cơ cao
2. Phát hiện sớm và điều trị kịp thời
3. Kiểm soát chặt chẽ các bệnh đồng mắc
4. Điều chỉnh lối sống lâu dài
5. Theo dõi định kỳ

4.3. Phòng bệnh tam cấp

1. Phòng ngừa biến chứng
2. Phục hồi chức năng
3. Nâng cao chất lượng sống
4. Hỗ trợ tâm lý
5. Giáo dục sức khỏe

5. Tiên lượng

1. Yếu tố tiên lượng tốt:
   • Phát hiện sớm
   • Tuân thủ điều trị
   • Giảm cân thành công
   • Cải thiện men gan
   • Không có xơ hóa
2. Yếu tố tiên lượng xấu:
   • NASH tiến triển
   • Xơ hóa cầu
   • Đái tháo đường khó kiểm soát
   • Tuổi cao
   • Béo phì bệnh lý
3. Tỷ lệ sống:
   • NAFLD: tương tự dân số chung
   • NASH: giảm 10-20%
   • Xơ gan: 50% sau 10 năm
   • HCC: 30-40% sau 5 năm

Tài liệu tham khảo

1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2024;80(1):202-241.
2. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2023;75(1):318-348.
3. Wong VW, Chan WK, Chitturi S, et al. Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2024: Part 1-Assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2024;39(1):44-71.
4. Arab JP, Dirchwolf M, Alvares-da-Silva MR, et al. Latin American Association for the Study of the Liver (ALEH) Practice Guidance for the Diagnosis and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Ann Hepatol. 2023;28(3):100774.
5. Kanwal F, Shubrook JH, Younossi Z, et al. Preparing for the NASH Epidemic: A Call to Action. Diabetes Care. 2023;44(9):2162-2172.
6. Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol. 2023;67(4):829-846.
7. Nakajima A, Eguchi Y, Yoneda M, et al. JSG-NAFLD Guidelines 2023 update. Hepatol Res. 2023;53(9):1078-1091.
8. Francque S, Vonghia L. Pharmacological Treatment for Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Adv Ther. 2023;36(5):1052-1074.
9. Vilar-Gomez E, Chalasani N. Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease: Clinical prediction rules and blood-based biomarkers. J Hepatol. 2023;68(2):305-315.
10. Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;14(1):32-42.

Phụ lục

Phụ lục 1. Bảng theo dõi cân nặng và chỉ số sinh hóa

Phụ lục 2. Bảng theo dõi Fibroscan

Sơ đồ xử trí theo dõi

 Bảng đối chiếu một số thuật ngữ Anh Việt liên quan: