Phác đồ chẩn đoán và điều trị đái tháo đường liên quan đến bệnh xơ nang

Phác đồ chẩn đoán và điều trị đái tháo đường liên quan đến bệnh xơ nang (Cystic Fibrosis Related Diabetes) Ths.Bs. Lê Đình Sáng 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Thông tin cơ bản Khái niệm chung: Đái tháo đường liên quan đến xơ nang tuyến (CFRD – cystic fibrosis–related diabetes) là một dạng đái tháo đường đặc biệt ảnh hưởng đến bệnh nhân xơ nang tuyến, với tỷ lệ mắc ngày càng tăng do tuổi thọ trung bình kéo dài. Xơ nang tuyến (CF) là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, do đột biến gen gây bệnh ở CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – protein điều hòa dẫn truyền màng xơ nang tuyến). Đặc điểm bệnh lý: Biểu hiện chính là bệnh phổi đe dọa tính mạng Có nhiều biểu hiện ngoài phổi ở các hệ cơ quan: Hệ nội tiết Hệ sinh sản Xoang mũi Hệ tiêu hóa Tiến bộ trong điều trị: Tuổi thọ trung bình dự đoán tăng từ khoảng 30 tuổi (đầu thập niên 1990) lên khoảng 52 tuổi (năm 2022) Đặc biệt, việc sử dụng liệu pháp điều biến CFTR hiệu quả cao (HEMT – highly effective CFTR modulator therapy) giúp: Cải thiện chức năng phổi Giảm tỷ lệ đợt cấp bệnh phổi Điều trị HEMT: Phác đồ phối hợp elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor cho: Bệnh nhân có ít nhất một đột biến F508del ở CFTR Đột biến CFTR đã được chứng minh đáp ứng in vitro Hoặc ivacaftor đơn độc cho một số đột biến CFTR đặc hiệu Ảnh hưởng của HEMT: Đang làm thay đổi tình trạng chuyển hóa của bệnh nhân xơ nang tuyến Cần theo dõi và điều chỉnh cách tiếp cận điều trị dựa trên những thay đổi này 1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ mắc: Trẻ em: 2% Thanh thiếu niên: 19% Người trưởng thành: 40-50% Tổng số bệnh nhân tại Hoa Kỳ năm 2020: khoảng 40.000 người Gánh nặng bệnh tật: Ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng hô hấp Suy giảm tình trạng dinh dưỡng Tăng tỷ lệ tử vong do bệnh phổi Ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống 1.3. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ Căn nguyên: CFRD là một dạng đặc biệt của đái tháo đường với đặc điểm chồng lấp giữa type 1 và type 2 Nguyên nhân chính là thiếu insulin tương đối, với tiết insulin vẫn duy trì một phần khiến hiếm gặp nhiễm toan ceton Độ nhạy insulin bình thường hoặc cao ở trạng thái cơ bản, nhưng giảm dần theo tuổi Đặc điểm so với ĐTĐ type 1 và 2: Tỷ lệ mắc trong CF: Type 1 (0.2%), Type 2 (11%), CFRD (35%) Khởi phát: Type 1 (cấp tính), Type 2 và CFRD (âm thầm) Tuổi khởi phát CFRD: 18-24 tuổi Cân nặng: Thường gầy/thiếu cân (khác với béo phì trong type 2) Đáp ứng điều trị: Chỉ dùng insulin (khác với type 2 có thể dùng thuốc uống) Yếu tố nguy cơ: a. Yếu tố không thể thay đổi: Suy tụy ngoại tiết Giới tính nữ Đột biến gen CFTR nặng (đặc biệt F508del) Tiền sử gia đình mắc ĐTĐ type 2 Gen nhạy cảm với ĐTĐ type 2 Chủng tộc không phải Bắc Âu (ít đáp ứng với HEMT) b. Yếu tố có thể thay đổi: Sử dụng glucocorticoid kéo dài Bệnh gan liên quan đến CF Suy dinh dưỡng, chỉ số chiều cao thấp Nhiễm trùng phổi tái phát Viêm mạn tính Vai trò của điều trị HEMT: Cải thiện chức năng CFTR Thay đổi tình trạng chuyển hóa Kết quả nghiên cứu về tác động lên tiết insulin và đề kháng insulin còn chưa thống nhất Có thể làm tăng tỷ lệ thừa cân/béo phì (40.9% năm 2022 so với 15.8% năm 2002) 1.4. Sinh lý bệnh 1.4.1. Lược đồ tóm tắt cơ chế sinh lý bệnh 1.4.2. Giải thích cơ chế sinh lý bệnh chi tiết A. Cơ chế liên quan đến tụy tạng Đột biến gen CFTR gây rối loạn vận chuyển chloride qua màng tế bào Quá trình viêm mạn tính dẫn đến xơ hóa và phá hủy nhu mô tụy Hậu quả là giảm khối lượng và suy giảm chức năng tế bào beta Đặc điểm quan trọng: Khả năng tiết insulin giảm nhưng không mất hoàn toàn B. Cơ chế liên quan đến viêm toàn thân Nhiễm trùng phổi tái phát kích hoạt đáp ứng viêm hệ thống Tình trạng đề kháng insulin biến động theo mức độ viêm Các đợt cấp của bệnh phổi làm tăng stress chuyển hóa C. Rối loạn hệ thống incretin Giảm tiết GLP-1 (Peptide giống glucagon-1) sau khi ăn Đáp ứng của tế bào beta với incretin bị suy giảm Hậu quả trực tiếp là rối loạn kiểm soát đường huyết sau ăn D. Ảnh hưởng của điều trị HEMT (Điều hòa enzyme màng tế bào) Cải thiện chức năng protein CFTR Tác động tích cực lên tình trạng chuyển hóa Hiện vẫn đang nghiên cứu tác động cụ thể lên: • Khả năng tiết insulin • Mức độ đề kháng insulin E. Đặc điểm phân biệt với đái tháo đường típ 1 và 2 Không có cơ chế tự miễn như trong đái tháo đường típ 1 Đề kháng insulin không phải là yếu tố chủ đạo như trong đái tháo đường típ 2 Ít gặp biến chứng mạch máu lớn hơn so với đái tháo đường thông thường Hiếm khi kèm theo hội chứng chuyển hóa 2. CHẨN ĐOÁN 2.1. Tiếp cận chẩn đoán 2.1.1. Nguyên tắc chung Đa số được chẩn đoán qua sàng lọc định kỳ OGTT là tiêu chuẩn vàng Đường huyết lúc đói và HbA1c thường đánh giá thấp tỷ lệ tăng đường huyết CFRD ít gặp ở bệnh nhân còn chức năng tụy ngoại tiết 2.1.2. Tình huống chẩn đoán Sàng lọc định kỳ: OGTT hàng năm cho bệnh nhân >10 tuổi Đánh giá khi có đợt cấp/điều trị corticoid Theo dõi khi nuôi ăn qua ống thông Triệu chứng gợi ý: Sụt cân không giải thích được Suy giảm chức năng hô hấp Chậm tăng trưởng ở trẻ em Đa niệu, khát nhiều (không đặc hiệu) 2.1.3. Đặc điểm lâm sàng Khởi phát thường âm thầm Triệu chứng cổ điển không rõ ràng Cần theo dõi sát trong đợt cấp Đánh giá thận trọng khi dùng corticoid 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán 2.2.1. Chẩn đoán xác định Xét nghiệm Ngưỡng chẩn đoán Ghi chú Đường huyết ngẫu nhiên ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) + triệu chứng cổ điển Đường huyết lúc đói ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) Đo 2 lần khác ngày OGTT sau 2h ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) 75g glucose hoặc 1.75g/kg HbA1c ≥48 mmol/mol (6.5%) Ít nhạy với CFRD 2.2.2. Phân loại theo OGTT Phân loại Đường huyết lúc đói Sau 2h Ghi chú Bình thường <7.0 mmol/L (<126 mg/dL) <7.8 mmol/L (<140 mg/dL) Glucose <11.1 mmol/L Rối loạn dung nạp <7.0 mmol/L 7.8-11.0 mmol/L – CFRD không tăng ĐH đói <7.0 mmol/L ≥11.1 mmol/L Tiên lượng tốt hơn CFRD có tăng ĐH đói ≥7.0 mmol/L ≥11.1 mmol/L Nguy cơ biến chứng cao Chú thích đơn vị đo lường: Đường huyết: 1 mmol/L = 18 mg/dL HbA1c: IFCC (mmol/mol) = [NGSP(%) – 2.15] × 10.929 BMI: kg/m² Thể tích thở ra gắng sức (FEV1): lít/giây hoặc % so với dự đoán 2.3. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán 2.4. Đánh giá cận lâm sàng 2.4.1. Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT) Quy trình: Nhịn đói 8-12 giờ 75g glucose hoặc 1.75g/kg Đo tại 0h, 1h, 2h Ưu điểm: Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán Phát hiện sớm rối loạn Đánh giá được giai đoạn bệnh Nhược điểm: Tốn thời gian thực hiện Có thể bỏ sót tăng đường huyết sau ăn Khó thực hiện khi bệnh nhân nặng 2.4.2. Theo dõi đường huyết liên tục (CGM) Chỉ định: Bệnh nhân điều trị insulin Đánh giá dao động đường huyết Theo dõi đáp ứng điều trị Sàng lọc ở nhóm nguy cơ cao Thông số theo dõi: Thời gian trong mục tiêu (TIR): >70% Giới hạn: 3.9-10.0 mmol/L (70-180 mg/dL) Hệ số biến thiên (CV): <36% Thời gian dưới mục tiêu: <4% Đánh giá theo thời điểm: Đường huyết lúc đói Đường huyết sau ăn Đường huyết ban đêm Xu hướng thay đổi 2.4.3. HbA1c Đặc điểm ở CFRD: Thường thấp hơn thực tế 2/3 bệnh nhân CFRD có HbA1c <6% Nguyên nhân không đáng tin cậy: Thời gian sống hồng cầu ngắn Tình trạng viêm mạn tính Thiếu máu thường gặp 2.4.4. Xét nghiệm bổ sung Khi nghi ngờ type 1: Kháng thể kháng insulin Kháng thể GAD65 Kháng thể IA-2 Kháng thể ZnT8 Chỉ định: DKA khởi phát Tiền sử gia đình tự miễn Đáp ứng kém với insulin 2.5. Chẩn đoán phân biệt Đặc điểm Đái tháo đường liên quan đến xơ nang CFRD ĐTĐ type 1 ĐTĐ type 2 Tỷ lệ trong xơ nang tuyến (CF) 35% 0.2% 11% Khởi phát Âm thầm Cấp tính Âm thầm Tuổi 18-24 tuổi Trẻ em Người lớn Cân nặng Bình thường/gầy Bình thường Béo phì Bệnh sinh Thiếu insulin tương đối Thiếu hoàn toàn Kháng insulin Tự kháng thể Không Có Không Đề kháng insulin Thay đổi Bình thường Tăng rõ Nhiễm toan ceton Hiếm Thường gặp Hiếm Điều trị Insulin Insulin Đa dạng Biến chứng Vi mạch Vi + đại mạch Vi + đại mạch Tử vong Bệnh phổi Tim mạch Tim mạch 2.6. Các yếu tố tiên lượng 2.6.1. Tiên lượng tốt Phát hiện và điều trị sớm Không tăng đường huyết lúc đói Tuân thủ điều trị tốt Kiểm soát đợt cấp tốt BMI ổn định Chức năng phổi ổn định 2.6.2. Tiên lượng xấu Tăng đường huyết lúc đói Chẩn đoán muộn Nhiều đợt cấp Suy giảm phổi nhanh Suy dinh dưỡng Biến chứng vi mạch sớm 2.6.3. Diễn tiến tự nhiên Tiến triển từ không → có tăng đường huyết đói Nhu cầu insulin tăng khi đợt cấp Nguy cơ biến chứng tăng dần Ảnh hưởng chất lượng sống 2.6.4. Chỉ số theo dõi BMI Chức năng phổi (FEV1) HbA1c mỗi 3-6 tháng Biến chứng vi mạch hàng năm Đánh giá chất lượng sống 3. ĐIỀU TRỊ 3.1. Nguyên tắc điều trị Đảo ngược tình trạng dị hóa Duy trì cân nặng Phòng ngừa biến chứng cấp tính của tăng đường huyết Phòng ngừa biến chứng vi mạch 3.2. Điều trị cụ thể 3.2.1. Insulin Vai trò của insulin: Là điều trị được khuyến cáo đầu tay theo hướng dẫn Có tác dụng đồng hóa ngoài kiểm soát đường huyết Cải thiện BMI và chức năng phổi theo dữ liệu nghiên cứu và đăng ký Đặc biệt có lợi cho bệnh nhân có BMI thấp Phác đồ điều trị theo phân loại: a. CFRD có tăng đường huyết lúc đói: Phác đồ nền-bữa ăn (basal-bolus) Insulin nền: glargine, degludec hoặc detemir (một lần/ngày) Insulin nhanh trước ăn: lispro, aspart hoặc glulisine Khuyến cáo sử dụng bơm insulin với hệ thống khép kín bán tự động b. CFRD không tăng đường huyết lúc đói: Có thể chỉ dùng insulin nhanh với bữa ăn Đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân thiếu cân Theo dõi sát để phát hiện nhu cầu insulin nền Liều lượng và điều chỉnh: Liều khởi đầu thấp do bệnh nhân nhạy insulin: Tổng liều: 0.5-0.8 đơn vị/kg/ngày Insulin nền: 0.125 đơn vị/kg/ngày (thấp hơn ĐTĐ type 1) Insulin nhanh: 0.5-1 đơn vị/15g carbohydrate Điều chỉnh liều: Dựa trên theo dõi đường huyết liên tục Tăng liều trong đợt cấp nhiễm trùng phổi Cân nhắc sử dụng bút tiêm cho phép chia liều 0.5 đơn vị Chú ý phòng ngừa hạ đường huyết 3.2.2. Thuốc không phải insulin Không được khuyến cáo là điều trị thường quy Có thể cân nhắc cho một số bệnh nhân đặc biệt: Sulfonylurea/meglitinide: Cân nhắc cho bệnh nhân không tăng đường huyết lúc đói DPP4 inhibitors: Cải thiện insulin sau ăn GLP-1 receptor agonists: Đang trong giai đoạn nghiên cứu 3.2.3. Dinh dưỡng Không hạn chế carbohydrate và calories như ĐTĐ type 1/2 Mục tiêu BMI: Trẻ em >2 tuổi: ≥ bách phân vị thứ 50 Nữ trưởng thành: ≥22 Nam trưởng thành: ≥23 3.3. Theo dõi và đánh giá 3.3.1. Theo dõi đường huyết Tự theo dõi đường huyết 4-6 lần/ngày Monitoring glucose liên tục là tiêu chuẩn chăm sóc HbA1c mỗi 3-6 tháng 3.3.2. Theo dõi biến chứng Đánh giá võng mạc hàng năm Kiểm tra microalbuminuria hàng năm Theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch 4. PHÒNG BỆNH 4.1. Sàng lọc định kỳ OGTT hàng năm cho bệnh nhân >10 tuổi Theo dõi sát các dấu hiệu cảnh báo 4.2. Giáo dục bệnh nhân Kiến thức về bệnh và cách theo dõi Kỹ năng tự quản lý đường huyết Phòng ngừa và xử trí hạ đường huyết 5. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG 5.1. Biến chứng Biến chứng cấp tính: Tăng đường huyết cấp Hạ đường huyết Nhiễm toan ceton (hiếm gặp) Biến chứng mạn tính: Biến chứng vi mạch (chủ yếu ở nhóm tăng đường huyết lúc đói) Suy giảm…