Ths.Bs. Lê Đình Sáng

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) trên bệnh nhân xơ gan là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose xảy ra ở những người mắc xơ gan, bao gồm:

• ĐTĐ type 2 sẵn có trên nền xơ gan
• ĐTĐ do gan (Hepatogenous Diabetes): rối loạn chuyển hóa glucose phát sinh do tổn thương gan mạn tính

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 30-70% bệnh nhân xơ gan có ĐTĐ hoặc rối loạn dung nạp glucose
• Phân bố:
  • Giới: Nam giới có tỷ lệ mắc cao hơn (60% so với 40% ở nữ)
  • Tuổi: Tăng theo độ tuổi, đặc biệt sau 50 tuổi
• Yếu tố nguy cơ chính:
  • Mức độ nặng của xơ gan (Child-Pugh C > B > A)

Tiêu chí phân loại xơ gan theo thang đánh giá Child-Pugh A B C

• • Nguyên nhân xơ gan (Viêm gan virus C > Rượu > NAFLD > Viêm gan virus B)
  • Béo phì (BMI > 25 kg/m2)
  • Tiền sử gia đình có ĐTĐ
  • Hội chứng chuyển hóa

1.3. Sinh lý bệnh

Cơ chế sinh lý bệnh của đái tháo đường trên bệnh nhân xơ gan khá phức tạp, có thể tóm lược như sau:

• Kháng insulin:
  • Giảm tín hiệu insulin ở các mô ngoại vi
  • Tăng sản xuất glucose từ gan
• Giảm tiết insulin:
  • Tổn thương tế bào β tuyến tụy do độc tính của alcohol, sắt, virus viêm gan C
  • Chết tế bào theo chương trình (Apoptosis) của tế bào β do stress oxy hóa và viêm mạn tính
• Giảm chuyển hóa insulin ở gan:
  • Giảm độ thanh thải insulin do shunt cửa chủ và giảm chức năng gan
• Tăng nồng độ các cytokine gây viêm:
  • TNF-α, IL-6 làm tăng kháng insulin
• Rối loạn trục gan-ruột và hệ vi sinh đường ruột:
  • Tăng tính thấm ruột, nội độc tố vào máu
  • Thay đổi thành phần vi khuẩn đường ruột ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose
• Thay đổi nồng độ các hormone:
  • Tăng glucagon, cortisol
  • Giảm adiponectin

1.4. Phân loại

1. ĐTĐ type 2 trên nền xơ gan:
   • ĐTĐ xuất hiện trước hoặc đồng thời với xơ gan
   • Thường liên quan đến béo phì, hội chứng chuyển hóa
2. ĐTĐ do gan (Hepatogenous Diabetes):
   • Phát sinh sau khi xơ gan đã được chẩn đoán
   • Thường không có tiền sử gia đình ĐTĐ
   • Có thể hồi phục sau ghép gan

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Đa số không có triệu chứng đặc hiệu
  • Có thể gặp: khát nước, tiểu nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân
  • Triệu chứng có thể bị che lấp bởi biểu hiện của xơ gan
• Dấu hiệu:
  • Các dấu hiệu của xơ gan: bụng chướng, lòng bàn tay đỏ, sao mạch, tuần hoàn bàng hệ
  • Dấu hiệu của biến chứng ĐTĐ (nếu có): bệnh lý võng mạc, bệnh thận ĐTĐ

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm đường huyết

a) Đường huyết lúc đói (FPG):

• Định nghĩa: ≥ 8 giờ không ăn
• Tiêu chuẩn: ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) trong 2 lần xét nghiệm
• Ưu điểm: Đơn giản, rẻ tiền
• Nhược điểm: Có thể âm tính giả ở bệnh nhân xơ gan do giảm dự trữ glycogen

b) Đường huyết ngẫu nhiên:

• Tiêu chuẩn: ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) kèm triệu chứng ĐTĐ điển hình
• Ưu điểm: Nhanh, không cần chuẩn bị
• Nhược điểm: Độ nhạy thấp

c) HbA1c:

• Tiêu chuẩn: ≥ 6.5%
• Ưu điểm: Phản ánh kiểm soát đường huyết trong 2-3 tháng
• Nhược điểm ở bệnh nhân xơ gan:
  • Giảm giá trị do thiếu máu, tăng bilirubin, tăng urê huyết
  • Tăng giá trị do tăng carbamylated hemoglobin trong suy thận

2.2.2. Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT)

• Quy trình:
  • Nhịn đói 8-12 giờ
  • Uống 75g glucose hòa tan trong 300ml nước
  • Đo đường huyết tại thời điểm 0 và 2 giờ sau uống
• Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Đường huyết sau 2 giờ ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
• Ưu điểm:
  • Độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất ở bệnh nhân xơ gan
  • Phát hiện sớm rối loạn dung nạp glucose
• Nhược điểm:
  • Tốn thời gian, khó thực hiện ở bệnh nhân ngoại trú

2.2.3. Đánh giá chức năng gan

a) Xét nghiệm sinh hóa:

• ALT, AST: đánh giá tổn thương tế bào gan
• Bilirubin: đánh giá chức năng bài tiết của gan
• Albumin: đánh giá chức năng tổng hợp của gan
• INR (International Normalized Ratio): đánh giá đông máu

b) Child-Pugh score:

• Thang điểm đánh giá mức độ nặng của xơ gan
• Tiêu chí: Bilirubin, Albumin, INR, Cổ trướng, Bệnh não gan
• Phân loại:
  • Child-Pugh A: 5-6 điểm
  • Child-Pugh B: 7-9 điểm
  • Child-Pugh C: 10-15 điểm

c) MELD score (Model for End-Stage Liver Disease):

• Công thức tính: 3.78×ln[bilirubin (mg/dL)] + 11.2×ln[INR] + 9.57×ln[creatinine (mg/dL)] + 6.43
• Dùng để đánh giá tiên lượng và ưu tiên ghép gan

d) Các xét nghiệm khác:

• Siêu âm gan: đánh giá cấu trúc gan, tình trạng cổ trướng
• FibroScan: đánh giá mức độ xơ hóa gan
• Nội soi thực quản: đánh giá giãn tĩnh mạch thực quản

2.3. Chẩn đoán xác định

• Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA (American Diabetes Association):
  1. FPG ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L), hoặc
  2. Đường huyết sau 2 giờ trong OGTT ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L), hoặc
  3. HbA1c ≥ 6.5%, hoặc
  4. Đường huyết ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) kèm triệu chứng ĐTĐ điển hình
• Cần loại trừ các nguyên nhân gây tăng đường huyết tạm thời:
  • Nhiễm trùng cấp tính
  • Sử dụng thuốc corticosteroid
  • Stress do nhập viện

2.4. Chẩn đoán phân biệt

1. ĐTĐ type 1:
   • Thường khởi phát đột ngột, ở người trẻ tuổi
   • Có thể có ketoacidosis (nhiễm toan ceton)
   • Xét nghiệm kháng thể GAD, IA-2, IAA dương tính
2. Tăng đường huyết do stress:
   • Thường xảy ra trong bệnh cảnh cấp tính (nhiễm trùng, phẫu thuật)
   • Đường huyết trở về bình thường sau khi tình trạng cấp tính được giải quyết
3. Rối loạn dung nạp glucose:
   • Đường huyết sau 2 giờ trong OGTT: 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)
   • Cần theo dõi và can thiệp sớm để ngăn ngừa tiến triển thành ĐTĐ

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Kiểm soát đường huyết để ngăn ngừa biến chứng cấp và mạn tính của ĐTĐ
2. Cân nhắc nguy cơ hạ đường huyết và tác dụng phụ của thuốc trên gan
3. Điều trị toàn diện xơ gan và các biến chứng liên quan
4. Cá thể hóa mục tiêu điều trị dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân
5. Theo dõi và điều chỉnh phác đồ điều trị thường xuyên

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Thay đổi lối sống

a) Chế độ ăn:

• Hạn chế natri: < 2g/ngày để kiểm soát cổ trướng
• Protein: 0.8-1.2g/kg/ngày (tùy mức độ xơ gan và nguy cơ bệnh não gan)
• Carbohydrate:
  • Ưu tiên carbohydrate phức hợp, chỉ số đường huyết thấp
  • 50-60% tổng năng lượng
• Chất béo: 25-35% tổng năng lượng, ưu tiên chất béo không bão hòa
• Hạn chế rượu bia tuyệt đối

b) Tập luyện:

• Vận động nhẹ nhàng: đi bộ, bơi lội, yoga
• Thời gian: 30 phút/ngày, 5 ngày/tuần
• Tránh gắng sức quá mức, đặc biệt ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản

c) Kiểm soát cân nặng:

• Mục tiêu: BMI 18.5-24.9 kg/m2
• Giảm cân từ từ: 0.5-1 kg/tuần ở bệnh nhân thừa cân, béo phì

3.2.2. Điều trị nội khoa

a) Metformin:

• Cơ chế tác dụng: Giảm sản xuất glucose ở gan, tăng nhạy cảm insulin
• Chỉ định: Xơ gan Child-Pugh A
• Liều dùng:
  • Bắt đầu: 500mg/ngày, uống cùng bữa ăn
  • Tăng dần: 500mg mỗi tuần
  • Liều tối đa: 1000mg x 2 lần/ngày
• Chống chỉ định: Child-Pugh B, C; eGF

b) Sulfonylureas:

• Cơ chế tác dụng: Kích thích tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy
• Chỉ định: Hạn chế sử dụng do nguy cơ hạ đường huyết cao
• Có thể cân nhắc Gliclazide ở bệnh nhân Child-Pugh A
• Liều dùng Gliclazide:
  • Bắt đầu: 30-60mg/ngày
  • Tăng dần: 30mg mỗi 2 tuần nếu cần
  • Liều tối đa: 120mg/ngày
• Chống chỉ định: Child-Pugh B, C; suy thận nặng
• Theo dõi: Nguy cơ hạ đường huyết, chức năng gan và thận

c) Thuốc ức chế DPP-4:

• Cơ chế tác dụng: Ức chế enzyme phân hủy GLP-1, tăng tiết insulin phụ thuộc glucose
• An toàn và hiệu quả ở bệnh nhân xơ gan
• Các thuốc và liều dùng:
  • Linagliptin: 5mg/ngày, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân xơ gan và suy thận
  • Sitagliptin: 100mg/ngày (điều chỉnh liều theo mức lọc cầu thận)
  • Vildagliptin: 50mg x 2 lần/ngày (thận trọng ở bệnh nhân có men gan tăng)
• Ưu điểm: Ít tác dụng phụ, không gây hạ đường huyết
• Theo dõi: Chức năng gan định kỳ

d) Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 receptor agonists):