Phác đồ chẩn đoán và điều trị xơ gan còn bù

Ths.Bs. Lê Đình Sáng

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Xơ gan còn bù (Compensated Cirrhosis) là giai đoạn của bệnh gan mạn tính, đặc trưng bởi sự thay thế nhu mô gan bình thường bằng mô xơ và hình thành các nốt tân tạo, nhưng các chức năng gan cơ bản vẫn được duy trì và chưa có các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

1.2. Dịch tễ học

1. Tỷ lệ mắc:
   • Toàn cầu: 2-4% dân số người lớn
   • Châu Á: 3-5% dân số
   • Việt Nam: 2-3% dân số người lớn
   • Nam giới có tỷ lệ mắc cao hơn nữ giới (tỷ lệ 2:1)
2. Phân bố:
   • Tuổi: Thường gặp từ 40-60 tuổi
   • Giới: Nam > Nữ
   • Địa lý: Phổ biến hơn ở các nước đang phát triển
   • Xu hướng gia tăng theo thời gian do béo phì và đái tháo đường type 2
3. Yếu tố nguy cơ:
   • Yếu tố bệnh lý:
     • Viêm gan virus B, C mạn tính
     • Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)
     • Bệnh gan do rượu
     • Bệnh tự miễn gan
   • Yếu tố môi trường:
     • Rượu bia
     • Độc chất
     • Thuốc gây độc gan
   • Yếu tố lối sống:
     • Béo phì
     • Chế độ ăn giàu chất béo
     • Lối sống ít vận động
   • Yếu tố di truyền:
     • Bệnh Wilson
     • Hemochromatosis
     • Alpha-1 antitrypsin deficiency

1.3. Sinh lý bệnh

1.3.1. Cơ chế bệnh sinh cơ bản

1. Tổn thương gan ban đầu và đáp ứng viêm:
   a. Tổn thương tế bào gan (Hepatocyte injury):
   • Hoại tử tế bào gan: Necrosis và/hoặc apoptosis
   • Stress oxy hóa (Oxidative stress): Tăng ROS (Reactive Oxygen Species)
   • Rối loạn ty thể (Mitochondrial dysfunction)
   • Stress lưới nội chất (Endoplasmic reticulum stress)

   b. Đáp ứng viêm (Inflammatory response):

   • Hoạt hóa tế bào Kupffer (Resident macrophages)
   • Giải phóng cytokines tiền viêm: TNF-α, IL-1β, IL-6
   • Thu hút tế bào viêm: Neutrophils, monocytes, lymphocytes
   • Hoạt hóa hệ thống bổ thể (Complement activation)
2. Cơ chế xơ hóa tiến triển: a. Hoạt hóa tế bào sao gan (Hepatic Stellate Cell activation):
   • Chuyển đổi từ tế bào dự trữ vitamin A thành myofibroblasts
   • Con đường tín hiệu TGF-β/SMAD
   • Hoạt hóa thông qua PDGF, EGF, CTGF
   • Thay đổi biểu hiện các integrin và thụ thể

   b. Tái cấu trúc matrix ngoại bào (ECM remodeling):

   • Tăng tổng hợp collagen type I, III, IV
   • Tăng tiết TIMP-1, TIMP-2 (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases)
   • Giảm hoạt động MMPs (Matrix Metalloproteinases)
   • Tích tụ proteoglycan và glycoprotein

   c. Rối loạn các con đường tín hiệu:

   • Hoạt hóa Hedgehog pathway
   • Con đường Wnt/β-catenin
   • Con đường Notch signaling
   • YAP/TAZ mechanotransduction
3. Tái cấu trúc mạch máu và tăng áp cửa: a. Thay đổi vi tuần hoàn gan:
   • Co mạch do endothelin-1 tăng
   • Giảm NO (Nitric Oxide) nội sinh
   • Rối loạn đáp ứng mạch máu với các chất vận mạch
   • Tăng kháng lực nội gan (Increased intrahepatic resistance)

   b. Rối loạn huyết động học:

   • Tăng cung lượng tim
   • Giãn mạch ngoại vi
   • Hình thành tuần hoàn bàng hệ
   • RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System) hoạt hóa
4. Hình thành nốt tân tạo: a. Cơ chế phân tử:
   • Tăng biểu hiện yếu tố tăng trưởng gan (HGF)
   • Hoạt hóa con đường EGF/EGFR
   • Rối loạn chu kỳ tế bào
   • Thay đổi biểu hiện gen

   b. Tái cấu trúc mô học:

   • Thay đổi kiến trúc tiểu thùy gan
   • Rối loạn phân bố mạch máu
   • Mất cực tính tế bào gan
   • Thay đổi tương tác tế bào-ECM

1.3.2. Lược đồ cơ chế sinh lý bệnh

1.3.3. Vai trò các yếu tố bệnh sinh và hậu quả chuyển hóa

1. Yếu tố nguyên phát và cơ chế tổn thương: a. Stress oxy hóa và viêm:
   • Sản xuất ROS quá mức: O2∙−, H₂O₂, ∙OH
   • Peroxid hóa lipid màng tế bào
   • Giảm khả năng chống oxy hóa: SOD, catalase, glutathione
   • Kích hoạt NFκB và các con đường tiền viêm

   b. Rối loạn chết tế bào:

   • Apoptosis qua con đường Fas/FasL
   • Necroptosis qua RIPK1/RIPK3
   • Pyroptosis qua hoạt hóa inflammasome
   • Stress ty thể và autophagy
2. Yếu tố thứ phát và đáp ứng miễn dịch:
   a. Miễn dịch bẩm sinh:
   • Hoạt hóa PAMPs và DAMPs
   • Đáp ứng TLR (Toll-like receptors)
   • Vai trò của tế bào NK và NKT
   • Rối loạn cân bằng M1/M2 macrophages

   b. Miễn dịch thu được:

   • Đáp ứng Th1/Th2/Th17
   • Vai trò của Treg cells
   • Sản xuất tự kháng thể
   • B cell và plasma cell infiltration
3. Rối loạn chuyển hóa và nội tiết:
   a. Rối loạn chuyển hóa glucose:
   • Kháng insulin qua con đường IRS/PI3K/AKT
   • Tăng gluconeogenesis gan
   • Rối loạn dự trữ và giải phóng glycogen
   • Thay đổi biểu hiện GLUT transporters

   b. Rối loạn chuyển hóa lipid:

   • Tăng tổng hợp lipid qua SREBP-1c
   • Giảm β-oxidation
   • Rối loạn xuất adipokines
   • Thay đổi thành phần phospholipid màng

   c. Rối loạn protein và amino acid:

   • Giảm tổng hợp albumin
   • Rối loạn chu trình urea
   • Thay đổi amino acid branched-chain
   • Tăng aromatic amino acids
4. Rối loạn vi môi trường gan:
   a. Thay đổi ECM:
   • Tỷ lệ collagen I/III tăng
   • Thay đổi glycosaminoglycans
   • Rối loạn metalloproteinases
   • Biến đổi basement membrane

   b. Rối loạn các yếu tố tăng trưởng:

   • Tăng PDGF, TGF-β, CTGF
   • Thay đổi IGF-1 và IGFBPs
   • Rối loạn con đường HGF/c-Met
   • Biến đổi FGF signaling

1.4. Phân loại

1. Theo nguyên nhân:
   • Xơ gan do virus
   • Xơ gan do rượu
   • Xơ gan do NASH
   • Xơ gan do tự miễn
   • Xơ gan do bệnh chuyển hóa
2. Theo giai đoạn:
   • Child-Pugh A (5-6 điểm): Xơ gan còn bù
   • Child-Pugh B (7-9 điểm): Xơ gan mất bù sớm
   • Child-Pugh C (10-15 điểm): Xơ gan mất bù nặng

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

1. Triệu chứng cơ năng (Subjective symptoms):
   • Mệt mỏi (Fatigue) (80%)
   • Chán ăn (Anorexia) (30%)
   • Đau tức hạ sườn phải (Right upper quadrant discomfort) (25%)
   • Giảm cân (Weight loss) (20%)
   • Rối loạn giấc ngủ (Sleep disturbance) (30%)
   • Buồn nôn nhẹ (Mild nausea) (15%)
   • Khó tiêu (Dyspepsia) (25%)
2. Triệu chứng thực thể (Physical signs):
   a. Khám toàn thân:
   • Dấu hiệu sao mạch (Spider angioma) (15-20%)
   • Lòng bàn tay đỏ (Palmar erythema) (15-20%)
   • Ban đỏ cổ chướng (Vascular spiders) (10%)
   • Teo cơ nhẹ (Mild muscle wasting) (15%)
   • Phù nhẹ mắt cá chân (Mild ankle edema) (10%)

   b. Khám bụng:

   • Gan to cứng (Firm hepatomegaly) (60%)
   • Bờ gan không đều (Irregular liver margin) (50%)
   • Lách to (Splenomegaly) (30-40%)
   • Tuần hoàn bàng hệ thành bụng sớm (Early abdominal collaterals) (10%)
   • Dịch ổ bụng tối thiểu (Minimal ascites) (5-10%)
3. Diễn biến lâm sàng (Clinical course):
   a. Giai đoạn sớm (Early stage):
   • Không triệu chứng hoặc triệu chứng không đặc hiệu
   • Phát hiện tình cờ qua xét nghiệm
   • Chức năng gan còn bảo tồn

   b. Giai đoạn tiến triển (Progressive stage):

   • Xuất hiện các triệu chứng rõ hơn
   • Thay đổi xét nghiệm gan rõ rệt
   • Nguy cơ chuyển mất bù cao hơn

   c. Đánh giá nguy cơ mất bù (Decompensation risk):

   • Điểm Child-Pugh
   • Điểm MELD (Model for End-stage Liver Disease)
   • Các yếu tố nguy cơ đặc biệt

2.2. Cận lâm sàng (Laboratory and imaging studies)

2.2.1. Xét nghiệm máu (Blood tests)

1. Đánh giá chức năng gan (Liver function tests):
   a. Men gan:
   • AST, ALT: Tăng nhẹ (< 2-3 lần giới hạn trên)
   • Tỷ lệ AST/ALT > 1 gợi ý xơ hóa tiến triển
   • GGT: Tăng 2-3 lần giới hạn trên
   • ALP: Tăng nhẹ đến trung bình

   b. Chức năng tổng hợp:

   • Albumin máu: Bình thường hoặc giảm nhẹ (3.0-3.5 g/dL)
   • PT/INR: Bình thường hoặc kéo dài nhẹ (INR < 1.7)
   • Bilirubin: Bình thường hoặc tăng nhẹ (< 2 mg/dL)

   c. Điện giải đồ:

   • Natri máu: Theo dõi hạ natri máu sớm
   • Kali máu: Thường bình thường
   • Clorua và bicarbonat: Đánh giá toan kiềm
2. Công thức máu (Complete blood count):
   • Tiểu cầu: Giảm nhẹ đến trung bình (100-150 G/L)
   • Bạch cầu: Bình thường hoặc giảm nhẹ
   • Hồng cầu: Thiếu máu nhẹ (Hb > 10 g/dL)
   • Thể tích trung bình hồng cầu (MCV): Thường tăng
3. Xét nghiệm đông máu (Coagulation profile):
   • Thời gian Prothrombin
   • INR
   • Thời gian Thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT)
   • Fibrinogen
   • D-dimer
4. Các marker xơ hóa gan (Liver fibrosis markers):
   a. Marker trực tiếp:
   • Procollagen type III
   • Collagen type IV
   • Hyaluronic acid
   • Matrix metalloproteinases

   b. Marker gián tiếp:

   • FibroTest
   • APRI (AST to Platelet Ratio Index)
   • FIB-4 (Fibrosis-4)
   • Enhanced Liver Fibrosis (ELF) test
5. Xét nghiệm nguyên nhân (Etiological workup):
   a. Virus viêm gan:
   • HBV: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA
   • HCV: Anti-HCV, HCV RNA
   • HDV (nếu HBsAg dương tính)

   b. Tự miễn: